Метаболическая терапия при хронической сердечной недостаточности


В.В. Чельцов, А.И. Мартынов, Ю.Ш. Гущина, Т.С. Илларионова, Э.А. Коровякова

1 ГУП «Медицинский центр Управления делами мэра и Правительства Москвы», г. Москва 2 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», кафедра госпитальной терапии № 1 лечебного факультета, г. Москва 3 ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», кафедра общей и клинической фармакологии медицинского института, г. Москва
Рассмотрены современные представления о роли свободных жирных кислот (СЖК) и гликолиза в энергетическом метаболизме миокарда. На экспериментальных моделях ишемии миокарда было показано, что некоторыe лекарственные средства способны изменять метаболизм в кардиомиоцитах, переводя его с окисления СЖК на более эффективный процесс – окисление глюкозы и лактата. При ишемической болезни сердца метаболизм кардиомиоцитов может изменяться в зависимости от стадии хронической сердечной недостаточности (ХСН). Некоторые изменения носят компенсаторных характер, что способствует частичному улучшению нарушенного метаболизма, другие, наоборот, еще больше угнетают процессы образования энергии в миокарде. Среди лекарственных средств, обладающих способностью влиять на метаболические процессы в миокарде, выделяют цитопротекторы, антиоксиданты и антигипоксанты. К первым относят триметазидин и ранолазин, представителем второй группы является убихинон. Среди антигипоксантов особого внимания заслуживает Цитохром С. Результаты клинических исследований, выполненных в кардиологической практике, показали, что этот препарат оказывает хороший клинический эффект у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности при ХСН, существенным образом улучшает функцию миокарда в условиях гипоксии и позволяет оптимизировать лечение больных. Учитывая «универсальность» действия Цитохрома С и его безопасность, препарат можно использовать и при других заболеваниях, сопровождающихся гипоксией (сахарный диабет, нарушения функции печени и мозгового кровообращения).

Сегодня в лечении ишемической болезни сердца (ИБС) в основном доминирует «механический» принцип, направленный на сохранение адекватного коронарного кровообращения [1]. Этот принцип, включающий чрескожную ангио­пластику, аортокоронарное шунтирование и широко внедренный в клиническую практику в прошлом столетии, позволил существенным образом снизить летальность при ИБС. Однако совершенствование эндоваскулярной терапии и используемых в кардиохирургии методов, а также внедрение новых лекарственных средств не вполне решили проблему лечения сердечно-сосудистых заболеваний, и эта проблема сохраняет свою актуальность до настоящего времени. Как указывает M. Marzilli [1], несмотря на успешно проведенную реваскуляризацию, у 67% больных вновь возникает стенокардия, и через 3 года не наблюдается различий в конечных результатах при использовании интервенционного и фармакотерапевтического принципов лечения. Отчасти недостатки обоих методов лечения об­условлены, как было показано, сохраняющимися метаболическими нарушениями, выраженность которых хоть и снижается в результате проведенных мероприятий, но полностью они не устраняются. Т.к. работа сердца в основном зависит от вырабатываемой в кардиомиоцитах энергии, почти любая форма заболевания миокарда (не только ишемия), но также и мутация генов, участвующих в энергетическом обмене, приводит к нарушению образования энергии, что в свою очередь снижает функцию миокарда [2], особенно при хронической сердечной недостаточности (ХСН), учитывая частоту, распространенность и последствия этого клинического синдрома [3, 4].

«Здоровый» миокард способен изменять источники образования энергии и в зависимости от их доступности переключать метаболизм со свободных жирных кислот (СЖК) на углеводный. В нормальных условиях до 60–80% энергии в митохондриях кардиомиоцитов образуется за счет метаболизма СЖК, в остальных случаях – за счет гликолиза. Длинноцепочечные ЖК поступают в сердце как в составе триглицеридов в хиломикронах и липопротеидов очень низкой плотности, так и в связи с альбумином [5]. Это происходит вследствие пассивной диффузии ЖК или в результате образования их комплекса с альбумином [6], т.к. СЖК в саркоплазматическом ретикулуме является метаболически инертной и не может подвергаться никаким биохимическим превращениям (в т.ч. окислению) до тех пор, пока не будет активирована. Активация ЖК происходит на наружной поверхности мембраны митохондрий и катализируется ферментом ацил-КоА-синтетазой с образованием ацил-КоА. Последний транспортируется с помощью карнитинпальмитоилтрансферазы-1 (КПТ1) в митохондриальный матрикс и может превращать ацил-КоА в ацилкарнитин длинноцепочечной ЖК, который легко проходит через внутреннюю мембрану [7]. Поэтому угнетение активности КПТ-1 снижает поступление ЖК в митохондрии, в связи с чем β-окисление уменьшается. Это приводит к усилению окисления глюкозы, что улучшает сопряжение с гликолизом и снижает образование протонов.

Основное количество глюкозы поступает в сердце из крови в результате работы транспортных систем – транспортера-1 (GLUT-1) и транспортера-4 (GLUT-4). За счет активности GLUT-1 глюкоза поступает в кардиомиоциты, тогда как эффект другого транспортера глюкозы – GLUT-4 обеспечивает ее доставку из внутриклеточного пространства в саркоплазматический ретикулум в ответ на действие инсулина [8]. Следует подчеркнуть, что при метаболизме СЖК требуется на 10% больше кислорода [9] по сравнению с метаболизмом углеводов, поэтому в условиях ишемии миокарда ослабляются процессы окислительного фосфорилирования и источником образования энергии становится анаэробный гликолиз. В условиях дефицита образования энергии в кардиомицитах повышается продукция лактата и внутриклеточное содержание ионов водорода, что ведет к развитию ацидоза [10]. Это увеличивает накопление натрия и кальция, избыток которых еще больше нарушает функцию миокарда. На экспериментальных моделях ишемии миокарда было показано, что некоторыe лекарственные средства способны изменять метаболизм в кардиомиоцитах, переводя его с окисления СЖК на более эффективный процесс – окисление глюкозы и лактата [11–13].

Метаболизм кардиомиоцитов может изменяться в зависимости от стадии ХСН. Некоторые изменения носят компенсаторных характер, что способствует частичному улучшению нарушенного метаболизма, другие, наоборот, еще больше угнетают процессы образования энергии в миокарде [14]. Так, в начальной стадии СН скорость окисления ЖК или сохраняется на прежнем уровне, или возрастает, тогда как скорость окисления глюкозы снижается [15]. При прогрессировании ХСН митоходриальные метаболические процессы нарушаются в еще большей степени, что проявляется в виде снижения окисления как ЖК, так и глюкозы. Чтобы поддержать образование АТФ на достаточном уровне, метаболизм смещается в стороны гликолиза, который становится основным источников образования энергии.

В многочисленных клинических исследованиях установлено, что у 50–60% больных ХСН развивается дилатация левого желудочка (ЛЖ) со снижением фракции выброса (систолическая СН), тогда как в остальных случаях сохраняются нормальные размеры ЛЖ и фракция выброса (диастолическая СН) [16, 17]. Такое разделение некоторые исследователи рассматривают как «две стороны одной медали», что позволяет в отдельных случаях дифференцированно подходить к выбору лекарственной терапии с использованием препаратов метаболического действия. Для лечения пациентов с систолической СН имеется большое количество лекарственных средств разных фармакологических групп, эффективность которых доказана в многочисленных клинических исследованиях. Вместе с тем на современном этапе, как указывают J.R. Ussher и J.S Jaswal [18], «не существует препаратов с доказанной эффективностью при диастолической дисфункции миокарда», поэтому терапевтическая стратегия при диастолической СН заключается в назначении лекарственных средств, которые широко используются в лечении больных с систолической дисфункцией. При этом отсутствуют широкомасштабные клинические исследования, результаты которых доказывают эффективность этих препаратов в отношении заболеваемости и летальности при диастолической СН в отличие от систолической СН [18].

Поскольку диастола является энергозависимым процессом, который способствует отделению миозина от филаментов актина, диссоциации ионов кальция от тропонина С, то в условиях гипоксии этот процесс замедляется, что усиливает регидность ЛЖ [17]. Помимо этого, развитие концентрической гипертрофии ЛЖ, увеличение его массы, снижение экспрессии изоформ титина (полипептид, играющий важную роль в процессе сокращения мышц), развитие фиброза в миокарде ведут к еще более значительному снижению диастолической функции [19, 20]. Поэтому применение некоторых лекарственных средств, способных в условиях гипоксии изменять метаболизм кардиомиоцитов путем угнетения окислительного фосфорилирования за счет активации пируватдегидрогеназного комплекса и усиления окисления углеводов, не открывает новые возможности лечения больных с ХСН.

Триметазидин – производное пиперазина, применяется в качестве антиангинального средства, эффективность которого доказана при лечении больных ИБС. Его метаболический эффект достигается за счет угнетения активности длинноцепочечной 3-кетоацил-коэнзим-А-тиолазы – фермента, участвующего в процессе β-окисления, что способствует замедлению окисления СЖК и повышению окисления глюкозы. Триметазидин не только улучшает клеточный метаболизм, но также оказывает цитопротектерный эффект за счет снижения внутриклеточного накопления ионов натрия и кальция и защищает клеточную мембрану от избытка ионов водорода. Ранолазин – другой дериват пиперазина, механизм действия которого также связан с замедлением окисления СЖК и усилением окисления глюкозы. Но эти эффекты, в отличие от триметазидина, реализуются за счет активации пируватдегидрогеназы [21].

Антиоксиданты снижают или блокируют перекисное окисление липидов, защищая кардиомиоциты от токсического действия окисленных продуктов. К этой группе относят убихинон.

Последняя группа лекарств с метаболическим действием – антигипоксанты, улучшающие работу клеток в условиях гипоксии, препятствуя нарушениям, возникающим при недостаточности кислорода. Среди препаратов данной группы особого внимания заслуживает Цитохром С, являющийся «ключевой субстанцией дыхательной цепи митохондрий» [22]. Препарат представляет собой белок, который в составе простатической группы содержит атом железа, которое и определяет активное участие Цитохрома С в тканевом дыхании. Железо способно переходить из двухвалентного (восстановленного) в трехвалентное (окисленное) состояние и обратно, что обеспечивает перенос электронов в цепи биологического окисления, при этом препарат не связывает кислород. Основная функция Цитохрома С заключается в переносе электронов между комплексами III (кофермент Q – цитохром C-редуктаза) и IV (цитохром С-оксидаза) дыхательной цепи митохондрий, обеспечивая в ней процесс окислительного фосфорилирования, что улучшает обменные процессы в тканях и утилизацию кислорода, а также снижает гипоксию тканей. Результаты клинических исследований, выполненных в кардиологической практике, показали, что Цитохром С оказывает хороший клинический эффект у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности при ХСН. Так, И.Г. Семенова и соавт. [23] выполнили исследование, целью которого явилась сравнительная оценка клинической, антиаритмической и противоишемической активности Цитохрома С в комплексной терапии 60 больных ХСН I–II функционального классов (NYHA). Перенесенный инфаркт миокарда и реваскуляризация (не ранее чем за 4 мес до рандомизации); острый коронарный синдром и нестабильная стенокардия (не менее чем за 2 мес до начала лечения); подтвержденная ишемия миокарда при использовании теста с физической нагрузкой (стресс-ЭХО, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография); гемодинамически значимые стенозы коронарных сосудов по данным ангиографии; наличие нарушений ритма сердца (пароксизмальная или персистирующая форма фибрилляции предсердий, желудочковая экстрасистолия 3–4 градаций по Ryan) являлись критериями включение в исследование. Критериями исключения служили застойная СН III или IV функционального класса (NYHA); гемодинамически значимое поражение митрального или аортального клапанов ревматической этиологии; скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2. Оценка эффективности лечения проводилась на основании динамики клинической симптоматики, антиаритмического эффекта, переносимости физической нагрузки, показателей качества жизни и лабораторных данных, отражающих, в частности, функцию почек, а также по изменению содержания в сыворотке крови предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). Возраст больных составил 52 года – 87 лет (в среднем 69,5 года). До начала исследования у всех больных была достигнута стабилизация состояния с помощью β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, диуретиков, антагонистов кальция и сердечных гликозидов в индивидуально подобранных дозах. Были выделены 2 группы больных, одна из которых (основная, 31 пациент) получала Цитохром С (препарат вводили внутривенно капельно в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия ежедневно в дозе 20 мг), другой группе (контрольная, 29 больных) внутривенно капельно вводили 10% раствор калия хлорида в количестве 10 мл и 25% раствор магния сульфата в количестве 5 мл в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия. Длительность лечения составляла 10 дней. Результаты показали, что в отличие от контрольной группы у больных, получавших Цитохром С, более значительно улучшалось качество жизни, что проявлялось в достоверном улучшении в разделах опросника «повседневная деятельность» и «боль»; также в основной группе более существенно возрастала толерантность к физической нагрузке, что подтверждалось результатами теста с 6-минутной ходьбой – после лечения больные этой группы проходили расстояние на 12,4 м большее, чем в контрольной группе (до лечения в основной группе пройденная дистанция составляла 295 м, после лечения – 307 м; в контрольной группе 281 и 286 м соответственно). Хотя Цитохром С не оказывал отчетливого антиаритмического эффекта, на фоне лечения данным препаратом отмечали тенденцию к незначительному уменьшению количества суправентрикулярных нарушений ритма, хотя при этом существенно возрастала частота эпизодов ишемии миокарда. Выявленный факт представляет интерес с точки зрения оценки возможных патогенетических механизмов развития ишемии и требует уточнения в дальнейшем. Аналогичная направленность антиаритмического действия обнаружена и при использовании плацебо, однако при этом отсутствовали ишемические эпизоды. У больных при лечении Цитохромом С наблюдали уменьшение продолжительности интервала QT на ЭКГ, тогда как в контрольной группе отмечали увеличение этого показателя (до лечения в основной группе QT составлял 0,42 с, после лечения 0,40 с; в контрольной группе 0,41 и 0,43 с соответственно). На фоне терапии Цитохромом С наступало укорочение интервала PQ, который до лечения составлял 0,17 с, после лечения – 0,6 с; в контрольной группе этот интервал не изменялся (0,17 с до лечения и 0,18 с после лечения). Авторы заключают, что у больных с замедлением атриовентрикулярной проводимости Цитохром С способствует ее улучшению.

При анализе биохимических данных не было выявлено изменений показателей, отражающих функцию выделительных органов (печень, почки), однако у одного больного при исходно повышенном уровне креатинина на фоне введения Цитохрома С обнаружили его дальнейшее увеличение и снижение скорости клубочковой фильтрации, что требует дальнейшего изучения. На фоне лечения Цитохромом С выявили значительное снижение концентрации в крови NT-proBNP (до лечения 773 пг/мл, после лечения – 464 пг/мл), динамика этого показателя в контрольной группе была незначительной (до лечения 234 пг/мл, после лечения 226 пг/мл).

В течение последующих 6 мес после выписки больных из стационара авторы оценили частоту сердечно-сосудистых событий после терапии Цитохромом С. Регистрируемыми событиями явились: необходимость в повторной госпитализации, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения и смерть. Летальных случаев за этот период не зарегистрировали ни в одной группе пациентов; нарушение мозгового кровообращения в контрольной группе диагностировано у 1 больного, тогда как в основной группе данного нарушения не отмечено, инфаркт миокарда диагностирован у 1 больного в основной и у 3 в контрольной группе.

Таким образом, проведенное исследование показало, что Цитохром С в комплексной терапии больных ХСН I–II функционального класса (NYHA) является эффективным средством, улучшающим клиническую симптоматику, качество жизни и толерантность к физической нагрузке. Незначительные побочные эффекты и существенно меньшее количество сердечно-сосудистых событий в отдаленные сроки лечения Цитохромом С позволяют рекомендовать препарат для лечения данной категории больных.

В другом исследовании, близком по дизайну и характеру к предыдущему, проведена сравнительная оценка эффективности Цитохрома С и препарата Мексидол [24] в комплексной терапии 87 больных ИБС, осложненной ХСН I–II функционального класса (NYHA) и/или нарушениями ритма. Возраст больных составил 52 года – 87 лет (в среднем 73,9 года). Пациентам 1-й группы (n=31) вводили Цитохром С внутривенно капельно в дозе 20 мг/сут в 200 мл изотонического раствора натрия хлорида; больным 2-й группы (n=27) вводили Мексидол в дозе 250 мг также внутривенно капельно в 200 мл изотонического раствора натрия хлорида. Контрольную группу составили 29 больных, которым внутривенно капельно вводили 10 мл 10% раствора калия хлорида и 5 мл 25% раствора сульфата магния в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия. Во всех группах длительность лечения составляла 10 дней. Эффективность терапии оценивали по динамике клинико-лабораторных данных и результатам дополнительных исследований (толерантность к физической нагрузке – тест 6-минутной ходьбы, запись ЭКГ, 24-часовое мониторирование ЭКГ, трансторакальная эхокардиография с определением фракции выброса и объемов ЛЖ; качество жизни определяли по специальному опроснику SF36, рекомендованному Международным обществом исследования качества жизни). Анализ результатов исследования показал, что, в отличие от контрольной группы, эффективность Цитохрома С и Мексидола была более значительной, что выражалось в улучшении субъективного состояния больных, повышении толерантности к физической нагрузке, снижении частоты приступов стенокардии, положительной динамике ЭКГ. Вместе с тем в группе больных, получавших Цитохром С, отмечали более существенное повышение толерантности к физической нагрузке и значимое уменьшение частоты желудочковых экстрасистол высоких градаций. Переносимость лечения была хорошей, и на основании полученных данных авторы рекомендуют использовать антигипоксант Цитохром С и антиоксиданты в лечении данной группы пациентов.

В заключении следует подчеркнуть, что имеющиеся результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о положительном эффекте метаболической терапии при ХСН, в частности применение Цитохрома С существенным образом улучшает функцию миокарда в условиях гипоксии и позволяет оптимизировать лечение больных. Учитывая «универсальность» [25] действия Цитохрома С, его эффективность и безопасность, препарат можно использовать не только при ХСН, но и при других заболеваниях, сопровождающихся гипоксией, в частности при сахарном диабете, нарушениях функции печени и мозгового кровообращения.


Литература


  1. Marzilli M. Metabolic profile in heart disease. Heart Metab. 2006;32:3–4.
  2. Lopaschuk G.D. 1994, цит. по Ussher J.R., Lopaschuk G.D. Clinical implications of energetic problems in cardiovascular disease. Heart Metab. 2006;32:9–17.
  3. Rosamond W., Flegal K., Furie K., Go A., Greenlund K., Haase N. et al. Heart disease and stroke statistics, 2008 update: a report from American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation. 2008;117:25–146.
  4. Roger V.L., Weston S.A., Redfield M.M., Hellermann-Homan J.P., Killian J., Yawn B.P., Jacobsen S.J. Trends in heart failure incidence and survival in a community-based population. JAMA. 2004;292:344–50.
  5. Lopaschuk G.D., Belke D.D., Gamble J., Itoi T., Schönekess B.O. Regulation of fatty acid oxidation in the mammalian heart in health and disease. Biochim. Biophys. Acta. 1994;1213:263–76.
  6. van der Vusse G.J., van Bilsen M., Glatz J.F. Cardiac fatty acid uptake and transport in health and disease. Cardiovasc. Res. 2000;45,279–93.
  7. Schultz H. Regulation of fatty acid oxidation in heart. J. Nutr. 1994;124:165–71.
  8. Young L.H., Renfu Y., Russel R., Hu X., Caplan M., Ren J., Shulman G.I., Sinusas A.J. Low-flow ischemia leads to translocation of canine heart GLUT-4 and GLUT-1 glucose transporters to the sarcolemma in vivo. Circulation. 1997;95:415–22.
  9. Neely J.R., Morgan H.E. Relationship between carbohydrate and lipid metabolism and the energy balance of heart muscle. Annu. Rev. Physiol. 1974;36:413–59.
  10. Dennis S.C., Gevers W., Opie L.H. Protons in ischemia: where do they come from; where do they go to? J. Mol. Cell Cardiol. 1991;23:1077–86.
  11. Stanley W.C., Chandler M.P. Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for therapeutic intervention. Heart Failure Rev. 2002;7:115–30.
  12. Malmberg K., Norhammar A., Webel H., Ryden L. Glycometabolic state at admission: important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction. Long-term results from the Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) study. Circulation. 1999;99:2626–32.
  13. Beanlands R.S.B., Nahmias C., Gordon E., Coates G., deKemp R., Firnau G., Fallen E. The effects of beta 1-blockade on oxidative metabolism and the metabolic cost of ventricular work in patients with left ventricular dysfunction. Circulation. 2000;12:2070–5.
  14. Folmes C.D., Clanachan A.S., Lopaschuk G.D. Fatty acid oxidation inhibitor in the management of chronic complication of atherosclerosis. Curr. Atheroscler. Rep. 2005;7:63–70.
  15. Stanley W.C., Recchia F.A., Lopaschuk G.D. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart. Physiol. Rev. 2005;85:1093–129.
  16. Bhatia R.S., Tu J.V., Lee D.S., Austin P.C., Fang J., Haouzi A., Gong Y., Liu P.P. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N. Engl. J. Med. 2006;355(3):260–9.
  17. Jaswal J.S., Ussher J.R. Differentiating diastolic dysfunction from classic heart failure. Heart Metab. 2012;57:4–7.
  18. Ussher J.R., Jaswal J.S. Inhibition of fatty acid oxidation as an approach to treat diastolic heart failure. Heart Metab. 2013;61:20–4.
  19. Gaasch W.H., Zile M.R. Left ventricular structural remodeling in health and disease: with special emphasis on volume, mass and geometry. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;58:1733–40.
  20. Wood P., Piran S., Liu P.P. Diastolic heart failure: progress, treatment challenges and prevention. Can. J. Cardiol. 2011;27:302–10.
  21. Clarke B., Wyatt K.M., McCormack J.G. Ranolazine increases active pyruvate dehydrogenase in perfused normoxic rat hearts: evidence for an indirect mechanism. J. Mol. Cell Cardiol. 1996;28:341–50.
  22. Николаева Е.А. Поражение сердца при митохондриальных заболеваниях: основные клинические формы, возможности лечения. Медицинский альманах. 2013;4(28):129–32.
  23. Семенова И.Г., Баллюзек М.Ф., Новиков Ю.А., Тугушева Ф.А. Эффективность терапии больных хронической сердечной недостаточностью и нарушениями ритма сердца препаратом Цитохром С. Фарматека. 2013;10:91–6.
  24. Баллюзек М.Ф., Семенова И.Г. Рациональный выбор терапии препаратами метаболических групп при ишемической болезни сердца. Практическая медицина. 2013;3(73):47–51.
  25. Лесиовская Е.Е. Антигипоксанты прямого действия – перспективные нейропротекторы. Terra Medica. 2012;4:49–57.


Об авторах / Для корреспонденции


Чельцов Виктор Владимирович, д.м.н., профессор, ГУП «Медицинский центр Управления делами мэра и Правительства Москвы». Адрес: 101000, г. Москва, Б. Спасоглинищевский пер., д. 12, стр. 5. Телефон: (495) 660-53-60. E-mail: vcheltsov@mail.ru

Мартынов Анатолий Иванович, акад. РАН, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова. Адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр.1. E-mail: mailbox@rnmot.ru

Гущина Юлия Шамилевна, к.м.н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва,
ул. Миклухо-Маклая, д. 8. Телефон: (495) 434-52-44. E-mail: gushchina@mail.ru

Илларионова Татьяна Семеновна, к.б.н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8. Телефон: (495) 434-52-44. E-mail: illarionova@med.rudn.ru

Коровякова Элина Аркадьевна, к.м.н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва,
ул. Миклухо-Маклая, д. 8. Телефон: (495) 434-52-44. E-mail: elinakor@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа