В настоящее время повышение мышечного тонуса рассматривается как комбинированное поражение пирамидных и экстрапирамидных структур центральной нервной системы, в частности корти­коретикулярного и вестибулоспинального трактов.

При этом среди волокон, контролирующих активность системы «гамма-нейрон – мышечное веретено», в большей степени обычно страдают ингибирующие волокна, тогда как активирующие сохраняют свое влияние на мышечные веретена.

Следствиями этого являются спастичность мышц, гиперрефлексия, появление патологических рефлексов, а также первоочередная утрата наиболее тонких произвольных движений [1].

Наиболее значимым компонентом мышечного спазма является боль. Болевая импульсация активирует альфа- и гамма-мотонейроны передних рогов, что усиливает спастическое сокращение мышцы, иннервируемой данным сегментом спинного мозга. В то же время мышечный спазм, возникающий при сенсомоторном рефлексе, усиливает стимуляцию ноцицепторов мышцы. Так, по механизму отрицательной обратной связи формируется замкнутый порочный круг: спазм – боль – спазм – боль [2].

Интерес представляют и данные о центральных холинергических механизмах регуляции мышечного тонуса. Показано, что клетки Реншоу активирются ацетилхолином как через коллатерали мотонейрона, так и через ретикулоспинальную систему.

M. Schieppati и соавт. (1989) установили, что фармакологическая активация центральных холинергических систем значительно снижает возбудимость альфа-мотонейронов путем повышения активности клеток Реншоу.

В последние годы исследователи регуляции мышечного тонуса придают огромное значение роли нисходящих адренергических супраспинальных путей, начинающихся в области голубого пятна.Анатомически эти образования тесно связаны со спинальными структурами, особенно с передними рогами спинного мозга. Норадреналин, высвобождаемый с терминалей бульбоспинальных волокон, активизирует адренорецепторы, располагающиеся во вставочных нейронах, первичных афферентных терминалях и мотонейронах, воздействуя одновременно на альфа- и бета-адренорецепторы в спинном мозге (D. Jones и соавт., 1982). К ядерным образованиям ретикулярной формации ствола подходят многочисленные аксоны болевой чувствительности.

На основе информации, поступающей в ретикулярную формацию ствола головного мозга, выстраиваются соматические и висцеральные рефлексы. От ядерных образований ретикулярной формации формируются связи с таламусом, гипоталамусом, базальными ядрами и лимбической системой, которые обеспечивают реализацию нейроэндокринных и аффективных проявлений боли, что особенно важно при хронических болевых синдромах [3].

В итоге формирующийся порочный круг включает мышечный спазм, боль, локальную ишемию, дегенеративные изменения, которые взаимоподдерживают друг друга, усиливая первопричину патологических изменений.

Следует учитывать, что чем больше компонентов этого порочного круга становятся мишенями при лечении, тем выше вероятность его успеха. Поэтому современными требованиями к миорелаксирующей терапии являются мощность миорелаксирующего действия, его селективность, наличие противосудорожного и антиклонического эффектов, мощность анальгетического действия, а также безопасность и наличие широкого терапевтического диапазона доз препарата [4].

Согласно современным представлениям, большинство миорелаксантов воздействуют на трансмиттеры или нейромодуляторы ЦНС. Воздействие может включать супрессию возбуждающих медиаторов (аспартат и глутамат) и/или усиление тормозных процессов (ГАМК, глицин).

НЕЙРОМЕДИАТОРЫ И РЕЦЕПТОРЫ ТОРМОЖЕНИЯ

Основными ингибиторными нейротрансмиттерами в ЦНС являются ГАМК и глицин. Они содержатся во вставочных нейронах, и благодаря им осуществляется пресинаптическая ингибиция в спинном мозге. ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) синтезируется при декарбоксилировании глутамата. Активируемая через импульсы от подкорковых образований и коры мозжечка посредством ретикуло-, рубро- и вестибулоспинального трактов, ГАМК связывается с рецепторами постсинаптической мембраны. Молекулы ГАМК действуют на две группы молекулярных рецепторов – ионотропные рецепторы ГАМК-А и ГАМК-С и метаботропные рецепторы ГАМК-Б.

Рецепторы типа А представляют собой сложную макромолекулярную структуру, состоящую из нескольких независимых, но взаимосвязанных обла­­стей. Различают следующие основные рецепторные сайты: ГАМК, бензодиазепиновый и барбитуратовый.

Особое значение имеют рецепторные области для свя­зывания с бензодиазепинами и барбитуратами, причем бензодиазепины усиливают ГАМК-ергическую ингибицию на пресинаптические терминали. Все основные эффекты бензодиазепинов – седативный, противотревожный, противосудорожный, мышечной релаксации и другие – осуществляются через ГАМК-А рецепторы. Однако из-за побочных эффектов у пациентов со спастичностью эти препараты мало приемлемы для снижения мышечного тонуса.

ГАМК-С рецепторы функционально сходны с ГАМК-А рецепторами, однако несколько отличный фармакологический профиль позволяет выделить их как отдельный тип.

ГАМК-Б рецепторы представляют собой гетеродимеры, состоящие из двух субъединиц GBR1 и GBR2. Наибольшие концентрации ГАМК-Б рецепторов обнаружены в межножковом веществе и мозжечке; они могут локализоваться как пре-, так и постсинаптически. Активация рецепторов приводит к повышению выхода калия из клетки, что способствует гиперполяризации. Так как ГАМК-Б рецепторы связаны с тримерным G-белком, то их активация приводит к ингибированию аденилатциклазы. Кроме того, рецепторы связаны с потенциалзависимыми кальциевыми каналами, которые вовлечены в процесс синаптического высвобождения нейротрансмиттеров. Активация ГАМК-Б рецепторов приводит к редуцированию боли, купированию лекарственной зависимости и уменьшению тревоги, в то время как их блокада может быть эффективна в лечении когнитивных нарушений и депрессии.

С фармакологических позиций баклофен представляет собой агонист ГАМК-Б рецепторов, основным эффектом которого является мышечная релаксация.

БАКЛОФЕН: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

По своей химической структуре баклофен является производным хлорфенилмасляной кислоты (парахлорфенил-ГАМК) и может рассматриваться как производное ГАМК, что и определяет свое­образие его фармакологических эффектов. Поэтому нельзя считать окончательно установленными особенности механизма действия препарата [5].

В основе вызываемой баклофеном миорелаксации лежит воздействие преимущественно на спинальном уровне, связанное с угнетением моносинаптических и полисинаптических рефлексов, а также со снижением активности гамма-мотоней-ронов. В качестве возможных точек приложения действия баклофена выделяют:

1. соединение рефлекторных коллатералей, связывающих альфа-1-волокна мышечных веретен с альфа-мотонейронами;
2. эфферентную часть гамма-петли, при угнетении которой понижается активность аппарата мышечных веретен. При этом непосредственно на нервно-мышечную передачу препарат не влияет, что выгодно отличает его от курареподобных средств деполяризующего типа действия и препаратов ботулотоксина.

При анализе нейрохимических механизмов, определяющих действие баклофена, было установлено, что препарат активирует пресинаптические ГАМК-Б рецепторы. Это приводит к уменьшению выделения возбуждающих аминокислот (глутамата и аспартата), играющих важную роль в формировании спастической реакции.

Показания к применению баклофена

Показаниями к применению баклофена являются повышение мышечного тонуса при рассеянном склерозе; заболеваниях спинного мозга инфекционного, дегенеративного и травматического генеза (например, опухоли, сирингомиелия, болезни двигательных нейронов, травмы); инсульте; детском церебральном параличе; менингите; черепно-мозговых травмах.

Общие принципы назначения и режимы дозирования баклофена

В большинстве случаев терапевтические эффекты баклофена проявляются при применении в суточ­ных дозах от 30 до 75 мг, которые, как правило, являются достаточными. Препарат назначают начиная с 5 мг 3 р/сут в течение 3 дней. Каждые последующие 3 дня дозу повышают на 5 мг в каждый из приемов, доводя ее до терапевтической. При необходимости суточную дозу можно повысить, но не более чем до 100 мг/сут. Длительность лечения колеблется от 4–6 нед при лечении тригеминальной невралгии и других болевых синдромов до нескольких месяцев и даже лет при лечении спастических состояний вследствие рассеянного склероза, постинсультных осложнений, спинальных травм. Отмена препарата должна осуществляться постепенно, на протяжении 1–2 нед.

Для детей рекомендуемая суточная доза состав­ляет 0,75–2 мг/кг веса, у пациентов старше 10 лет возможно ее повышение до 2,5 мг/кг массы тела ребенка. Начальная доза составляет 5 мг 2 р/сут с последующим ее повышением до терапевтической.Однако контролируемых клинических исследований по применению баклофена у детей пока не проводилось, поэтому в педиатрической практике следует назначать препарат с особой осторожностью.

Интратекальное применение баклофена

Баклофен возможно назначать не только пер­ораль­но, но и интратекально, что подтверждено и одоб­рено многими зарубежными авторами. Так, при тяжелых формах спинальной спастичности, когда повышение дозы баклофена перорально лимитируется развитием нежелательных явлений, целесо­образно подведение препарата непосредственно к спинному мозгу. Для этой цели разработано специ­альное устройство, представляющее собой помпу, которая вшивается подкожно в область брюшной стенки, и катетер, устанавливающийся хирургиче­с­ким путем в субарахноидальное пространство.

Такой путь введения позволяет уменьшить побочные эффекты препарата, связанные с его влиянием на головной мозг. В зависимости от конструкции помпы (механическая, компьютеризированная) подача препарата к спинному мозгу может осуществляться постоянно либо в запрограммированном режиме. Обычно первоначальная суточная доза составляет 25 мг, затем ее постепенно повышают до способствующей удовлетворительному снижению мышечного тонуса (около 400–500 мг/сут). Повторные пополнения помпы проводятся путем транскутанных инъекций. К возможным осложнениям относятся передозировка баклофена, инфекции, поломка помпы, закупорка или смещение катетера. Поэтому показания и противопоказания к интратекальному введению определяются особенно тщательно. Зарубежные исследователи, в частности А. Gugielmino и соавт. (2006), признают данный метод введения баклофена «золотым стандартом» при лечении тяжелых форм спастичности [5].

Баклофен в терапии спастичности при рассеянном склерозе

Спастичность часто обнаруживается у больных с рассеянным склерозом. Баклофен хорошо зарекомендовал себя в лечении этой патологии. Особенно действенно его назначение при болезненных сгибательных и разгибательных мышечных спазмах, а также при тонической спастичности и гиперрефлексии. Как правило, прием баклофена не приводит к нарастанию мышечной слабости и гипотонии.

Эффекты препарата проявляются уже на 4–5 день лечения, причем, кроме расслабления мышц и анальгетического эффекта, отмечается улучшение двигательных функций, увеличение объема движений в конечностях с нарастанием силы в них, а также частичное восстановление функции тазовых органов.

D.T. Shakespeare и соавт. (2003) в своем обзоре оценили и проанализировали существующие двойные слепые рандомизированные исследования по эффективности и переносимости антиспастических препаратов при рассеянном склерозе [6]. Авторы опирались на Cochrane MS Group trials register (June 2003), Cochrane Central Register of Controlled Trials (Issue 2, 2003), MEDLINE (January 1966 – June 2003), EMBASE (January 1988 – June 2003), другие литературные источники, а также информацию фармацевтических компаний. И хотя авторы не дают прямых рекомендаций по применению антиспастических средств, поскольку в исследованиях не применялись универсальные методы оценки спастичности, результаты их представляют определенный интерес.

Баклофен в сравнении с плацебо [7]. В обзоре отражены пять перекрестных и одно параллельное исследование. Суточные дозы баклофена в трех исследованиях составляли 60–80 мг/сут.

S.Р. Brar и соавт. (1991) использовали дозу 20 мг, а J.V. Basmajian и соавт. (1974, 1975) проводили титрацию доз до достижения эффекта (окончательные дозы не указывались). Только S.Р. Brar и соавт. использовали для оценки спастичности Ashworth scale. В исследовании показано значительное улучшение угла флексии, а также субъективное улучшение функции спастичных конечностей у пациентов, получавших только баклофен или его сочетание с растягивающими упражнениями.

Баклофен в сравнении с тизанидином [8]. В  обзор были включены 6 параллельных исследований, проведенных с 1981 по 1989 г., и одно перекрестное исследование (1988). Суточные дозы баклофена достигали 90 мг/сут, тизани­дина – 36 мг/сут. Только в трех исследованиях для оценки спастичности использовали Ashworth scale в полном объеме.

Средние суточные дозы в конце лечения составляли 17,4 мг для тизанидина (2–36 мг) и 34,9 мг для баклофена (5–80 мг). Статистически значимых отличий между препаратами показано не было. Однако, по общему мнению пациентов, врачей и физиотерапевтов, баклофен оценивался как более эффективный препарат.

Баклофен в терапии спастичности при спинальных травмах

Спастичность является огромной проблемой для больных со спинальными травмами, снижая их повседневную двигательную активность, а также способность к трудовой деятельности. В систематическом обзоре всех проведенных исследований до июля 2004 г., размещенных в Cochrane Injuries Group Specialised Register, Cochrane Controlled Trials Register, MEDLINE, EMBASE и CINHAL, группа в составе M. Taricco, C. Pagliacci и Е. Telaro проанализировала существующую практику по эффективной терапии спастичности при спинальных травмах [9]. Исследователи оценили эффективность и безопасность баклофена, тизанидина и некоторых других препаратов в лечении спинальной спастики, а также эффективность и безопасность различных способов введения баклофена. Некоторые из исследований представлены ниже.

R. Penn и соавт. (1989) в двойном слепом контролируемом исследовании сравнили эффект интратекального введения баклофена с плацебо [10].

Исследование включало 20 пациентов с тяжелой спинальной спастичностью в возрасте от 23 до 62 лет: 10 – со спинальной травмой и 10 – с рассеянным склерозом. Предварительная фаза заключалась в интратекальном введении болюсных доз баклофена (25, 50, 75 мг) для определения ответа на терапию, оценки возможных побочных эффектов и индивидуальной переносимости препарата (выбор оптимальной индивидуальной дозы).

Вторая фаза после имплантации лекарственной помпы включала интратекальную терапию баклофеном в дозе от 62 до 749 мг/сут, мониторинг (3-й и 6-й дни) статуса по Ashworth scale и Spasm frequency scale, электронейромиографию (ЭНМГ; Н-рефлекс и М-ответ), а также неврологическое исследование и оценку «on/off»-периодов. Дальнейшее лечение (третья фаза исследования – открытая) продолжалось в среднем 19 мес. Нежелательных лекарственных реакций не было зарегистрировано. Показано значительное ослабление спастичности у пациентов, получавших баклофен интратекально, снижение по Ashworth scale (с 4,0 до 1,2) и судорожного индекса (с 3,3 до 0,4) по сравнению с плацебо, что наблюдалось и в третью фазу исследования.

Н. Hugeenoltz и соавт. (1992) в двойном слепом перекрестном исследовании также анализировали эффективность интратекальной терапии баклофеном в сравнении с плацебо [11]. В исследование было включено 6 пациентов в возрасте 16–60 лет: 2 – с рассеянным склерозом, 4 – со спинальными травмами шейного и грудного отделов позвоночника. В основной фазе для оценки использовались Visual Analog Scale, Ashworth modified scale, Spasm score, Reflex score, Muscle strength scale, регистрировалось время выполнения различных тестов (снять носки, брюки), а также проводилось нейрофизиологическое (ЭНМГ) исследование.

В течение 11 дней пациенты получали индивидуальные терапевтические дозы баклофена (до редуцирования спастики). Эффект был также расценен как клинически значимый.

D. Burke и соавт. (1971) проводили двойное слепое рандомизированное исследование у 6 пациентов со спинальными травмами, сравнивая эффект баклофена (перорально) с плацебо [12]. Исследование включало два периода по 14 дней. Баклофен назначали в дозе 15 мг в сутки с последующим повышением на 15 мг каждые 3 дня до 60 мг (5 пациентов) и 75 мг (1 пациент). После терапии снижение спастичности наблюдалось у 5 из 6 больных. У 3 пациентов реже возникали судороги, а у 2 – снизилась продол­жительность клонусов.

Сравнительная эффективность миорелаксантов у больных со спастичностью и периферическими мышечными спазмами была представлена в мета­анализе, выполненном R. Chou и соавт. в 2004 г. [13].

В обзор было включено 101 рандомизированное исследование за период до января 2003 г. Авторы пришли к заключению, что доказанной эффективностью в сравнении с плацебо у пациентов со спастичностью (преимущественно при рассеянном склерозе) обладают баклофен, тизанидин и дантролен. Кроме того, показано, что эффективность баклофена и тизанидина приблизительно эквивалентна, однако не было получено достаточно данных по сравнительной эффективности с дантроленом. Побочные эффекты баклофена и тизанидина в целом были сходны, хотя тизанидин чаще вызывал сухость во рту, а баклофен – общую слабость.

M.K. Shellenberger и соавт. (1999) в рандомизированном контролируемом исследовании проводили фармакокинетическую оценку баклофена и тизанидина при одновременном приеме [14]. Предполагается, что в связи с различными механизмами действия препаратов их миорелаксирующие эффекты могут качественно дополнять друг друга, и применение препаратов в комбинации существенно расширит перспективы терапии спастичности.

В исследование было включено 15 здоровых добро­вольцев. Дозировка составила 4 мг тизанидина и 10 мг баклофена каждые 8 ч, 7 последовательных доз.

Клинически значимыми в сравнении с применением препаратов по отдельности были приняты различия в фармококинетических показателях на уровне 30%. Было показано, что концентрации баклофена и тизанидина оказались практически идентичными при приеме по отдельности и комбинированном применении. Небольшие отличия почечного клиренса были признаны клинически незначимыми. Таким образом, комбинированное применение баклофена и тизанидина не приводит к нежелательным фармакокинетическим взаимодействиям.

Баклофен в терапии спастичности при детском церебральном параличе

Терапия высокого мышечного тонуса при детском церебральном параличе (ДЦП) представляет серьезную проблему, особенно при наличии тяжелой спастичности, поскольку назначение высоких доз препаратов лимитируется серьезными нежелательными явлениями и развитием опасных осложнений.

Хроническая интратекальная терапия лишена указанных недостатков, поскольку операция не предполагает деструкции нервных структур. Уровень мышечного тонуса может контролироваться скоростью подачи баклофена. Данная методика характеризуется высоким клиническим эффектом, область ее применения охватывает не только спастические, но и гиперкинетические формы ДЦП. Следует отметить, что хроническая интратекальная терапия баклофеном на сегодняшний день является фактически единственным способом лечения тяжелых гиперкинезов при ДЦП. Существенным недостатком метода является необходимость периодической подзарядки помпы баклофеном, в среднем 1 раз в 1,5–2 мес. Несмотря на это, метод широко применяется за рубежом, и A.L. Albright и S.S. Ferson (2006) в своем обзоре отмечают, что с конца 80-х гг. прошлого века хроническая интратекальная терапия является стандартом лечения тяжелой генерализованной спастичности и дистонии у детей [15]. В Европе этот метод успешно применяется на протяжении 17 лет, а при лечении дистонии – около 10 лет. При его применении происходит эффективное снижение мышечного тонуса, что ведет к значительному функциональному улучшению и снижению образования контрактур. При тяжелых формах дистонии хроническая интратекальная терапия в 85% случаев облегчает уход за пациентами и приводит к функциональному улучшению у 33% больных.

Т. Taira и Т. Ochiai (2006) сообщают о 15-летнем опыте применения хронической интратекальной терапии в Японии при различных болевых синдромах, комах, дистонии, спастичности разного генеза [13]. Описаны эпизоды драматического выхода из персистирующего вегетативного состояния после интратекального введения баклофена. Основываясь на многолетнем опыте применения, авторы подчеркивают важность данного вида терапии не только при спастичности, но и при других сложных неврологических расстройствах.

Баклофен в лечении алкогольной и наркотической зависимости

Ряд исследований посвящен изучению функций ГАМК-ергической системы в механизмах формирования алкогольной зависимости и феномене отмены этанола. В частности, предполагают, что для алкогольной зависимости важен опосредованный ГАМК ток ионов хлора внутрь клетки. При хроническом применении алкоголя задерживается продукция тормозного медиатора, и уменьшается обусловленное ГАМК торможение нервных клеток.

Разрегулирующее действие алкоголя проявляется и в том, что в организме накапливается избыток норадреналина и дофамина, снижается уровень ацетилхолина и других важных медиаторов.

Выход из состояния опьянения в условиях большого дефицита ГАМК с потерей в это время компенсирующего действия самого этанола ведет к развитию возбуждения многих структур, что проявляется тяжелой вегетативной дисфункцией, а в более тяжелых случаях — бессонницей, галлюцинациями, судорогами.

В недавних преклинических и клинических иссле­дованиях было показано, что баклофен может быть эффективен для снижения потребления алкоголя у лиц с алкогольной зависимостью.

В журнале «Alcoholism: Clinical & Experimental Research» (октябрь, 2004) опубликованы результаты предварительного исследования эффективности и переносимости баклофена в дозе 30 мг/сут для снижения потребления алкоголя, субклинических проявлений тревоги и депрессии, а также тяги к упо­треблению алкоголя [16]. В исследовании участвовало 12 пациентов (9 мужчин и 3 женщины) с алкогольной зависимостью. На протяжении 12 нед больные принимали баклофен в суточной дозе 30 мг на 3 приема, а также проходили 4 сеанса психотерапии, направленной на улучшение мотивации. Побочные эффекты оценивались в соответствии с пересмотренной версией Systematic Assessment of Treatment Emergent Events-General Inquiry во время каждой очередной встречи. Сведения о характере употребления алкоголя собирались в ходе интервью. Также во время каждой встречи участники заполняли опросники депрессии Бека и Шкалу оценки тяги к употреблению алкоголя Пенна (Penn Alcohol Craving Scale).

В целом исследователи отметили хорошую переносимость препарата. В соответствии с общей оценкой наблюдалось статистически значимое снижение количества раз употребления алкоголя на протяжении дня, числа дней интенсивного употребления, а также увеличилось число «трезвых дней».Полученные результаты, по мнению авторов, свидетельствуют о хорошей переносимости препарата в популяции зависимых от алкоголя пациентов.

Баклофен может быть эффективным для снижения интенсивности употребления алкоголя, тяги к нему, по крайней мере у части пациентов с алкогольной зависимостью. Учитывая достаточно небольшой масштаб исследования для детальной оценки эффектов препарата, а также характеристик группы, в которой его применение может быть успешным, необходимым представляется более крупное исследование с плацебо-контролем.

Требуют также дополнительного изучения данные о применении баклофена при наркотической зависимости. S. Shoptaw, X. Yang и соавт. (2003) в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании применяли баклофен в дозе 20 мг в течение 16 нед или плацебо у больных кокаиновой наркоманией [17]. Всего участвовало 70 пациентов, у которых оценивалась ретенция, количество приемов кокаина, выраженность тяги к наркотику, а также побочные эффекты препарата. По результатам модели GEE (Generalized estimating equation) пациенты, принимавшие баклофен, значительно реже употребляли кокаин по сравнению с группой плацебо, что было статистически значимо.

Прием кокаина объективно фиксировался по наличию его метаболитов в моче. Статистически значимого уменьшения ретенции, тяги к наркотику зафиксировано не было. Нежелательных лекар- ственных реакций не наблюдалось.

В дальнейшем K.G. Heinzerling, S. Shoptaw (2006) изучали возможности применения баклофена при метамфетаминовой зависимости [18]. Полученные данные свидетельствовали о некоторой терапевтической эффективности препарата, которая, однако, не была статистически значимой. Многие авторы отмечают необходимость дальнейших исследований по применению баклофена в лечении алкогольной и наркотической зависимости.

Из категории незарегистрированных показаний (так называемое off-label-use) баклофена следует уде­лить внимание антиноцицептивным свойствам препарата с акцентом на зарубежный опыт его применения при боли в спине и тригеминальной невралгии.

Антиноцицептивные эффекты баклофена

Одним из важнейших клинических преимуществ баклофена является наличие у него мощного обезболивающего эффекта. В работах G.M. Reis и I.D. Duarte (2006) показано, что периферический антиноцицептивный эффект баклофена на мембранном уровне реализуется путем активации чувствительных к тетраэтиламмонию калиевых каналов [19].

Механизм действия включает два принципиальных пути подавления болевой чувствительности (опиатный и катехоламинергический):

1. стимулируется выброс эндогенных опиатов (мет-энкефалина) в стриатуме;
2. ГАМК-опосредованно активируются адрено- и дофаминергическия системы, причем не только на подкорковом, но и на корковом уровне.

Установленный факт активации баклофеном естественной антиноцицептивной корковой системы подтверждает сложный многогранный и разноуровневый характер реализации его анальгетических эффектов. При этом следует обратить внимание на факт не прямого, а модулирующего (через ГАМК-ергические процессы) действия баклофена на другие нейромедиаторные системы (адрено-, дофамин-, холинергическую), являющегося наиболее физиологичным путем регуляции для экзогенно вводимого лекарственного средства.

Антиноцицептивные эффекты баклофена рассматриваются во многих работах зарубежных авторов. Так, C.S. Potes и соавт. (2006) показали, что активация баклофеном ГАМК-Б рецепторов вентробазального комплекса у крыс с экспериментальным моноартритом приводит к значительному снижению болевой ноцицепции [20].

Баклофен в лечении боли в спине

Мышечно-тонические и миофасциальные болевые синдромы являются основной причиной болей в спине невертеброгенного характера как у взрослых, так и у детей [21, 22, 23, 24]. Они могут развиваться при длительной иммобилизации, перенапряжении мышц, ушибах, переохлаждении и по ряду других причин. В любом случае спазмированные мышцы усиливают стимуляцию болевых рецепторов. При этом именно разрыв порочного круга (боль – мышечный спазм – усиление боли – усиление мышечного спазма) является основной задачей терапии данного страдания [25, 26].

F. Dapas и соавт. (1985) изучали эффективность и безопасность баклофена в лечении острой боли в нижней части спины. В двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность баклофена (30–80 мг/ сут) с плацебо. В исследование было включено 200 пациентов, результаты лечения оценивались на 14-е сутки лечения. Баклофен оказался достоверно более эффективным, причем наилучшие результаты были получены у пациентов с изначально более выраженным болевым синдромом.

Авторы пришли к заключению, что баклофен является эффективным и безопасным препаратом, хорошо переносится больными и может быть использован для лечения болевых синдромов в нижней части спины [22].

Полученные данные еще раз подтверждают тот факт, что каждый из миорелаксантов имеет свою точку приложения в терапии мышечно-тонических синдромов в области спины.

Баклофен при тригеминальной невралгии

К настоящему времени доказано успешное применение баклофена с анальгетической целью при тригеминальной невралгии, что подтверждено рандомизированными исследованиями.

В систематическом обзоре L. He и соавт. (2006) представили данные рандомизированных клинических исследований по применению препаратов, не обладающих противосудорожной активностью, при тригеминальной невралгии [27]. Источниками информации явились Cochrane Neuromuscular Disease Group Register, MEDLINE, EMBASE и LILACS (по август 2005 г.), a также Chinese Biomedical Retrieval System, базы данных Chinese Cochrane Center (The Cochrane Library, Issue 1, 2005).

В обзор к рассмотрению были приняты 9 иссле­дований, в которых участвовали 223 пациента. Оценивались следующие препараты: баклофен, L-баклофен, рацемический баклофен, тизанидин, токаинид, пропакаина гидрохлорид 0,5%, пимозид и кломипрамин.

В двух исследованиях оценивался баклофен, в одной работе он сравнивался с плацебо (G.H. Fromm и соавт., 1984), а в другой – с карба­ма­зепином (S. Parekh и соавт., 1989). В следующем исследовании сравнивались L-баклофен и рацемический баклофен. Тизанидин изучался в двух исследованиях, в одном – при сравнении с плацебо, в другом – с карбамазепином. Результаты некоторых из исследований представлены ниже.

Баклофен в сравнении с плацебо (G.H. Fromm и соавт., 1984) [28]. Исследование включало 10 пациентов с тригеминальной невралгией и проводилось в две фазы по одной неделе каждая. Четверо больных продолжали принимать карбамазепин или фенитоин. Оценивалась частота атак в сутки. Статистически значимым улучшением состояния был принят 50%-ный уровень уменьшения боли. Значительный анальгетический эффект развивался при терапии баклофеном у 70% пациентов.

Баклофен в сравнении с карбамазепином (S. Parekh и соавт., 1989) [29]. Продолжительность терапии в трех группах составила 10 дней. Первая группа получала баклофен 25–5 мг/сут и плацебо, вто­­рая – карбамазепин 600–900 мг/сут и плацебо, а пациенты третьей группы применяли оба препарата. Отмечалась позитивная тенденция в группе, получающей баклофен: анальгетический эффект у 5 из 7 пациентов. В группе, получавшей карбамазепин, он имел место у 3 из 10 пациентов. При комбинированной терапии отмечалось достоверное улучшение у 100% больных.

В настоящее время показано, что баклофен потенцирует анальгетический и анксиолитический эффекты антидепрессантов, что также может быть использовано при рациональном обезболивании пациентов с различными болевыми синдромами.

В заключение необходимо отметить, что баклофен, хотя и не является препаратом последнего поколения, еще далеко не раскрыл всех своих возможностей. Дальнейшее изучение механизмов действия и клинической эффективности баклофена, внедрение новых лекарственных форм будут способствовать расширению сферы применения данного препарата в неврологической практике [30].