Первичные иммунодефициты (ПИД) – редкая врожденная патология, которая до недавнего времени была областью интересов преимущественно педиатров в связи с короткой продолжительностью жизни больных. Однако современные методы терапии и более высокая выявляемость привели к тому, что пациенты с ПИД попадают в поле зрения врачей любых специальностей в повседневной практике.

Первое упоминание о пациенте с ПИД датируется 1952 г., когда Огден Брутон впервые описал отсутствие γ-фракции у мальчика, страдавшего рецидивирующими гнойными заболеваниями ЛОР-органов и бронхолегочной системы [1]. С тех пор представления об иммунной системе и болезнях иммунитета получили необыкновенную скорость развития. Несмотря на это, период отсрочки постановки диагноза остается крайне длительным, даже в странах с высоким уровнем медицинской помощи. При этом большинство форм ПИД, дебютирующих в детском возрасте, характеризуется яркой клинической картиной и имеет неблагоприятный прогноз [2]. Поэтому в случае тяжелых форм ПИД время от появления симптомов до постановки диагноза (если он был поставлен при жизни) измеряется месяцами. В случае ПИД относительно благоприятного течения, особенно дебютирующих во взрослом возрасте, отсрочка постановки диагноза составляет годы и даже десятки лет [3].

Причина гиподиагностики ПИД кроется как в низкой осведомленности о них среди врачей, так и в многообразии клинических проявлений. Функции организма включают не только борьбу с внешними агентами, но и защиту от собственных измененных (например, опухолевых) и аутоагрессивных клеток. Поэтому в клинике ПИД присутствуют не только инфекционные, но и аутоиммунные проявления, наличие опухолей и многие другие симптомы.

Основными формами ПИД у взрослых являются ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител и наследственный ангиоотек. Пациенты с этими формами составляют более 90% больных взрослого регистра ПИД Института иммунологии, в котором в настоящее время зарегистрированы свыше 500 человек с ПИД старше 18 лет. В этой статье мы остановимся на ПИД с нарушением синтеза антител как самой распространенной формы ПИД у взрослых.

Патогенез

Патогенетической основой для развития ПИД с нарушением синтеза антител служит снижение числа и/или нарушение дифференцировки В-лимфоцитов (В-л) и их взаимодействия с Т-лимфоцитами [4]. Дифференцировка В-л проходит 2 основных этапа: антигеннезависимый (в костном мозге) и антигензависимый (в В-зонах периферических лимфоидных органов). На первом этапе клетка-предшественник приобретает на поверхности В-клеточный рецептор, на этом же этапе происходит выбраковка аутореактивных клонов. На втором этапе В-л взаимодействуют с дендритной клеткой и Т-хелперами, в результате чего формируется разнообразие пулов антител в процессе точечных мутаций в вариабельных областях генов иммуноглобулинов (Ig), которые увеличивают аффинность к антигенам [5].

Далее происходит отбор клонов с максимальной аффинностью к антигену. При взаимодействии Т-хелпера и рецептора В-л происходит переключение с синтеза IgM антител на IgE, IgG, IgA той же специ­фичности [6]. Конечная стадия дифференцировки В-клеток – образование плазматической клетки. На мембране плазматической клетки не экспрессируются иммуноглобулиновые рецепторы, молекулы HLA II класса и другие молекулы, характерные для В-л. Основной функцией плазмоцита является синтез и секреция антител. Помимо дифференцировки в плазмоциты, В-клетки формируют долгоживущий пул В-клеток памяти. Таким образом, нарушение на любом этапе дифференцировки В-л может привести к развитию ПИД с нарушением синтеза антител, поэтому основным симптомом для большинства больных становятся рецидивирующие инфекции тяжелого течения, не поддающиеся стандартным схемам терапии. А нарушения процессов селекции клонов вытсупают предпосылкой для развития сопутствующей аутоиммунной патологии и онкологических процессов.

К наиболее частым формам ПИД с нарушением синтеза антител относятся селективный дефицит IgA, дефицит подклассов IgG, X-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) и общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) [7].

Дефицит IgA

Селективный дефицит IgA и дефицит подклассов IgG сами по себе чаще имеют бессимптомное течение, однако данные формы ПИД часто сочетаются между собой, что и приводит к клинике иммунодефицита [8].

IgА впервые был выделен в 1952 г. Graber и Willams, в свою очередь дефицит этого класса антител был впервые описан 10 лет спустя [9]. Несмотря на то что с момента выявления IgA прошло более 60 лет, все его функции в человеческом организме до конца не ясны [10]. Предполагается, что IgA играет главную роль в осуществлении защитной функции от патогенов слизистых оболочек. Однако, учитывая бессимптомное течение болезни у многих пациентов с дефицитом IgA, очевидно, что при его отсутствии эту функцию с успехом берут на себя другие компенсаторные иммунные механизмы. Данная форма ПИД – одна из самых частых среди взрослого населения кавказской расы, встречаемость ее варьируется в широких пределах, в среднем составляя 1:600 [8]. При этом истинную распространенность селективного дефицита IgA установить невозможно в связи с отсутствием клинических проявлений у большинства больных [8], часто он становится случайной находкой.

У пациентов с этой формой ПИД плазмоциты теряют способность избирательно синтезировать IgA, при этом синтез других классов антител сохраняется в пределах нормы. За диагностический критерий селективного дефицита IgA принято снижение уровня IgA <0,07 г/л при нормальных уровнях IgM и IgG [12].

В клинической картине случаев селективного дефицита IgA, которые имеют инфекционные проявления, преобладают заболевания ЛОР-органов, бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта. Характерно учащенное, но нетяжелое течение инфекций. Однако, по мнению ряда авторов, селективный IgA может впоследствии переходить в ОВИН, являясь первой ступенью более тяжелого заболевания [12].

Для лиц с селективным дефицитом IgA характерна сопутствующая аутоиммунная аллергопатология [8], которая часто и выступает основным его клиническим проявлением. Интересно, что гаплотип 8.1, характерный для селективного IgA, также служит предрасполагающим фактором к формированию Базедовой болезни, сахарного диабета I типа, системной красной волчанки, целиакии, миастении гравис, ревматоидного артрита [13].

При постановке данного диагноза нельзя забывать и о том, что ряд лекарственных средств (сульфасалазин, D-пеницилламин, каптоприл, карбамазепин, ибупрофен) и ряд инфекций (краснуха, цитомегаловирусная инфекция, токсоплазмоз) могут вызывать обратимый дефицит IgA [9], а в возрасте до 4 лет дефицит IgA может быть транзиторным.

Большинство пациентов с селективным дефицитом IgA имеют хороший прогноз и не нуждаются в специ­фической терапии. В тех случаях, когда эта форма ПИД проявляется инфекциями верхних дыхательных путей, хороший эффект имеет коррекция сопутствующей аллергопатологии и вакцинация. Необходимо помнить, что пациентам с селективным дефицитом IgA не рекомендовано вводить препараты крови из-за высокого риском анафилаксии, обусловленного наличием антител к IgA у некоторых больных.

Дефицит подклассов IgG

Иммуноглобулины класса G включают 4 фракции (подкласса): IgG1 (60–70%), IgG2 (20–30%), IgG3 (5–8%), IgG4 (1–3%). Титры IgG1 и IgG3 достигают нормальных величин к возрасту 5–7 лет, в то время как IgG2 и IgG4 – только к 10 годам. Структурные особенности строения подклассов IgG определяют и различные их функциональные возможности. Известно, что IgG1 и IgG3 принимают активное участие в защите от токсинов (дифтерийного, столбнячного и др.) и в противовирусной защите, тогда как IgG2 преимущественно являются антиполисахаридными антителами. IgG3 также служит уникальным фактором активации системы комплемента. Кроме того, связываясь с высокоафинным рецептором на поверхности макрофагов, IgG3 играют важную роль в осуществлении фагоцитоза.

Распространенность дефицита подклассов IgG составляет 4,8–8,0% от всех форм ПИД [14]. Основное клиническое значение имеет дефицит подкласса IgG2. Дефицит IgG1 выносится за рамки данной группы ПИД, так как, составляя основную часть общего IgG, приводит к гипогаммаглобулинемии и рассматривается отдельно. Дефицит IgG3, как правило, сочетается с дефицитом других подклассов антител или дефицитом IgA, а IgG4 бывает случайной находкой и протекает бессимптомно.

В клинической картине пациентов с дефицитом подклассов IgG преобладают рецидивирующие отиты (способные привести к потере слуха), бронхолегочные инфекции и синуситы [14]. Поэтому при обследовании пациентов с хроническими инфекциями, трудно поддающимися терапии при нормальных уровнях сывороточных иммуноглобулинов, целесообразно проведение исследования подклассов IgG.

Наследственные агаммаглобулинемии

Около 85% всех наследственных агаммаглобулинемий представлены болезнью Брутона (Х-сцепленной агаммаглобулинемией – XLA). Это заболевание было описано в 1952 г. Огденом Брутоном, позже было установлено, что в основе его лежит нарушение синтеза тирозинкиназы (названной по автору Брутоновской), принимающей участие в созревании В-л в костном мозге. Это приводит к практически полному отсутствию В-л в периферической крови и лимфоидных органах, в результате развиваются тяжелые нарушения антителопродукции всех изотипов иммуноглобулинов. Ген Btk находится в Х-хромосоме (Xq21.3), поэтому XLA болеют только мужчины, в то время как женщины являются носителями, но симптоматики не имеют.

Распространенность болезнь Брутона составляет 1:250 000 населения. Симптомы заболевания, как правило, возникают в период от 6 мес до 1 года, когда происходит истощение антител, полученных трансплацентарно. Первыми симптомами становятся рецидивирующие отиты, синуситы, пневмонии, вызванные в первую очередь Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenza, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria meningitides. В клинической картине нередко присутствуют кожные инфекции, диарейный синдром, инфекционные артриты и другие инфекционные процессы. В меньшей степени, чем для других форм ПИД, для XLA характерны сопутствующие аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования [15]. Тем не менее по сравнению со здоровой популяцией риск указанных осложнений значительно выше.

Вопрос о постановке диагноза XLA возникает в момент развития тяжелой жизнеугрожающей инфекции: менингита, пневмонии, эмпиемы плевры и др. При осмотре обращает на себя внимание недоразвитие периферических лимфоидных органов (миндалин и лимфоузлов). При лабораторном обследовании выявляется снижение всех классов иммуноглобулинов, значительное уменьшение числа В-л. Окончательный диагноз устанавливается после проведения генетического обследования и выявления Btk мутации. При невозможности проведения генетического обследования в пользу диагноза говорит наличие двоюродного брата или дяди по материнской линии, имеющего аналогичные симптомы и снижение числа В-л. Btk мутацию находят в 90% случаев, у оставшихся 10% – мутации в других генах, ответственных за созревание В-л.

Взрослые пациенты с XLA попадают на прием к терапевту с обструктивными и рестриктивными изменениями в легких и бронхоэктатической болезнью, развившимися вследствие тяжелых инфекций, перенесенных в детстве.

Общая вариабельная иммунная недостаточность

Понятие «вариабельная иммунная недостаточность» было сформулировано в 1973 г. для того, чтобы описать группу случаев неклассифицированной гипогаммаглобулинемии с дебютом в позднем возрасте и отделить это понятие от наследуемых форм агаммаглобулинемии. ОВИН представляет собой основную клинически значимую форму ПИД у взрослых, объединяет гетерогенных по клиническим фенотипам пациентов, основными проявлениями болезни у которых служат тяжелые торпидные к стандартным схемам терапии инфекции, а также аутоиммунная патология, лимфопролиферация и повышенная предрасположенность к злокачественным новообразованиям [16].

Особенность ОВИН – возможность дебюта в любом возрасте. Несмотря на генетическую основу, для большинства пациентов ОВИН характерен дебют во взрослом возрасте (30–40 лет), когда настороженность в отношении генетических заболеваний снижается. ОВИН в равной степени страдают как мужчины, так и женщины, при этом распространенность составляет 1:25 000–30 000 населения, уступая по частоте встречаемости только селективному дефициту IgA [7].

Учитывая разнообразие клинической картины ОВИН, а также возможность позднего дебюта, типичного именно для этой формы ПИД, распознать ОВИН в рутинной практике достаточно трудно. Именно для ОВИН характерно опоздание постановки диагноза на период от нескольких лет до нескольких десятков лет [16].

Пациенты с ОВИН десятилетиями наблюдаются у отоларингологов, пульмонологов и терапевтов с клиникой рецидивирующих синопульмональных инфекций затяжного течения, плохо поддающихся стандартной терапии. Основную угрозу для больных ОВИН, как и для больных XLA, представляют H. influenza, S. pneumonia, N. meningitides. Диарейный синдром, наблюдаемый у этой категории больных, часто связан с наличием лямблиозной инфекции [16].

Несмотря на то что для большинства больных ОВИН характерны инфекционные проявления, в ряде случаев на первый план по клинической значимости выходят осложнения иммунной дисрегуляции. Они могут быть первым симптомом ОВИН или развиваться с течением времени. К проявлениям иммунной дисрегуляции относят патологическую лимфопролиферацию с поражением лимфоузлов, селезенки, легких и других органов, образование гранулем, энтеропатию (вплоть до развития синдрома мальабсорбции), аутоиммунные проявления (в первую очередь цитопении), малигнизацию.

Неинфекционные осложнения ОВИН были описаны еще в 90-х гг. прошлого века, однако патогенез их развития до сих пор до конца не выяснен. Наиболее частое неинфекционное проявление ОВИН – патологическая лимфопролиферация, которая выявляется почти у трети больных. Характерна стойкая лимфаденопатия и/или спленомегалия. Поэтому обнаружение лимфаденопатии и/или спленомегалии у пациента с тяжелыми рецидивирующими синопульмональными инфекциями служит поводом исключения ОВИН, первым этапом диагностики которой является обнаружение сниженного уровня общего белка/гамма фракции и уровня IgG.

Учитывая, что, по мнению ряда авторов, лимфоидная гиперплазия становится первой ступенью развития злокачественных опухолей лимфоидной ткани у пациентов с ОВИН, такой больной требует обязательного обследования у онколога/гематолога. При малигнизации у пациентов с ОВИН в большинстве случаев выявляются В-лимфоцитарные, ЭБВ-негативные опухоли, часто высоко дифференцированные. Как правило, речь идет об экстранодулярных лимфомах, излюбленной локализацией которых являются слизистые оболочки. Патогенез развития лимфом при ОВИН также до конца не ясен, однако терапевтические подходы к их лечению соответствуют тем, которые используются при спонтанных случаях лимфом.

Аутоиммунные осложнения наиболее часто представлены цитопениями (иммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия, нейтропения), характерными для 10–12% пациентов с ОВИН. Цитопении могут стать первым и на долгое время единственным клиническим симптомом заболевания. Органоспецифические аутоиммунные заболевания при этой форме ПИД встречаются существенно реже.

Другое проявление иммунной дисрегуляции – образование гранулем в различных органах. Как одна из гипотез их появления рассматривается неполноценная реализация клеточно-опосредованного воспаления в ответ на недиагностированную персистенцию вирусного или другого агента. Инфекция становится триггером извращенного воспалительного ответа, который продолжает поддерживаться после элиминации возбудителя. Второй гипотезой развития гранулем является аутоиммунный патогенез, что подтверждается хорошим ответом на использование иммуносупрессивной терапии. Наиболее частой гранулемы локализуются в легких, в этом случае, по данным компьютерной томографии, выявляются саркоидоподобные изменения. Несмотря на наличие серьезных отличий между ОВИН и саркоидозом (размеры и расположение гранулем, лимфаденопатия/спленомегалия при ОВИН, наличие признаков тяжелых инфекций в легких, не характерных для саркоидоза, а главное, низкие уровни IgG при ОВИН и нормальные/повышенные при саркоидозе), в абсолютном большинстве случаев пациентам выставляется диагноз «саркоидоз», и назначается иммуносупрессивная терапия. При этом проведение такой терапии без введения иммуноглобулинов может иметь серьезные последствия для пациента с ОВИН, в том числе в виде развития фатальных инфекций.

Частым симптомом ОВИН является транзиторная или стойкая диарея, которая может быть следствием как синдрома избыточного бактериального роста, так и иммунной дисрегуляции. При развитии целиакия­подобных проявлений диарея может приводить к развитию синдрома мальабсорбции и тяжелой гипопротеинемии. И хотя механизм нарушения работы кишечника в обоих случаях имеет сходные черты, энтеропатия при ОВИН не поддается лечению безглютеновой диетой. Данные биопсии при целиакии и ОВИН очень сходны, отличительной чертой ОВИН служит отсутствие плазматических клеток в собственной пластине. Часто у больных энтеропатией отмечается сопутствующая сплено- и/или гепатомегалия и лимфаденопатия. При стойкой диарее у пациентов с ОВИН выявляют выраженный дефицит железа, тяжелый дефицит жиро- и водорастворимых витаминов.

Первый этап диагностики ОВИН после оценки данных анамнеза – выявление снижения уровня общего белка, гамма-фракции и определение уровня иммуноглобулинов, что доступно в рутинной практике в большинстве ЛПУ. Лабораторные критерии постановки диагноза ОВИН – снижение двух и более изотипов иммуноглобулинов и нарушение синтеза специ­фических антител в ответ на вакцинацию или перенесенную инфекцию. Для оценки способности синтеза антител оценивают нарастание их титров после вакцинации противостолбнячной, дифтерийной и пневмококковой вакцинами. Отсутствие адекватных титров специфических антител к 2 инфекционным агентам является достаточным, чтобы считать функцию антителообразования несостоятельной. Нормой считается 4-кратное увеличение титра после вакцинации или перенесенной инфекции.

Альтернативным методом является фенотипирование В-л, выявляющее снижение переключенных В-л памяти [17] (этот вид исследования доступен в профильных иммунологических лабораториях). Уровень В-л учитывается при постановке диагноза, но не может использоваться как четкий диагностический критерий, поскольку подвержен большим вариациям.

При постановке диагноза ОВИН необходимо исключить все возможные причины гипогаммаглобулинемии, включая прием лекарственных препаратов и заболевания, способные привести к снижению уровня иммуноглобулинов крови (в том числе злокачественные новообразования). Причинами вторичной гипогаммаглобулинемии могут быть ожоги, энтеропатии с потерей белка, протеинурия при нефротическом синдроме, злокачественные опухоли и др. К препаратам, следствием приема которых может быть транзиторная гипогаммаглобулинемия, относятся некоторые антигипертензивные средства (каптоприл), противомалярийные препараты (хлорохин, примахин), противосудорожные средства (карбамазепин, фентоин), НПВП (фенклофенак), сульфасалазин, соли золота, пеницилламин.

Возможности генетического тестирования при ОВИН ограничены, так как мутации удается выявить лишь у 5–10% больных. Окончательный диагноз выставляется иммунологом.

Принципы терапии

«Золотым» стандартом лечения лиц с нарушением синтеза антител уже более 30 лет являются донорские иммуноглобулины. Цель терапии иммуноглобулинами – снижение частоты и тяжести инфекций и предотвращение развития необратимых осложнений. Было доказано, что реализация этих целей становится возможной при достижении близких к нормальным претрансфузионных уровней IgG [18]. При этом необходимо помнить, что доза иммуноглобулина должна быть индивидуализирована для каждого пациента с учетом сопутствующей патологии, метаболических особенностей, наличия/отсутствия обострения инфекционного процесса и других обстоятельств.

Неинфекционные осложнения ОВИН, как правило, требуют комбинации заместительной терапии иммуноглобулинами с иммуносупрессивной терапией. Учитывая отсутствие единых стандартов лечения, именно коррекция неинфекционных осложнений в настоящее время вызывает основные сложности и базируется на данных небольших когортных исследований и индивидуальном опыте экспертов.

Терапия злокачественных новообразований проводится по тем же принципам, что и в остальной популяции, однако у пациентов с преимущественным нарушением синтеза антител необходимо тщательно следить за претрансфузионным уровнем IgG, а также регулярностью и адекватностью заместительной терапии. В ряде случаев требуется увеличение дозы иммуноглобулинов.

Подводя итог, хочется отметить, что пациенты с ПИД встречаются существенно чаще, чем предполагалось ранее. Первыми и определяющими судьбу пациента специалистами становится терапевт, отоларинголог, пульмонолог, гастроэнтеролог. При свое­временной постановке диагноза и адекватной терапии пациенты с ПИД с нарушением синтеза антител имеют продолжительность и качество жизни, близкое к общепопуляционным значениям, они способны иметь здоровое потомство. Поэтому понимание проблемы и настороженность относительно ПИД необходима на всех этапах оказания медицинской помощи. В связи с возможностью их позднего дебюта пациенты с атипичным течением инфекций, аутоиммунной патологии, лимфопролиферацией, не имеющей очевидного объяснения, а также пациенты со стойким диарейным синдромом должны быть скринированы на наличие ПИД. Элементарных, используемых рутинно исследований, таких как общий анализ крови, определение уровня общего белка и белковых фракций, исследование иммуноглобулинов, в большинстве случаев достаточно для выявления больного с наиболее частой формой ПИД – нарушением синтеза антител.