Терапия » Остеоартрит: факторы риска и возможности терапии

Остеоартрит: факторы риска и возможности терапии

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2019.1.147-156

Т.В. Мезенова
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва

В статье рассмотрены факторы риска развития остеоартрита и выделены наиболее значимые из них – пожилой возраст, избыточная масса тела, травма. В патогенезе заболевания участвуют, помимо суставного хряща, и субхондральная кость, синовиальная оболочка, связки, мениски, капсула и околосуставные мышцы. Остеоартрит необходимо рассматривать как многофакторную болезнь, поражающую весь сустав.
Результаты клинических исследований препарата Алфлутоп® демонстрируют его быстрый анальгетический, противовоспалительный и структурно-модифицирующий эффекты. Экспериментальные исследования Алфлутопа® in vitro позволили определить мишени воздействия препарата. Своевременное и адекватное лечение может замедлить или остановить прогрессию остеоартрита.

Ключевые слова: остеоартрит, Алфлутоп, хондропротекторы, патогенез, факторы риска

Остеоартрит (ОА) – самый распространенный артрит, которым страдает около 15% населения земного шара и наиболее частый диагноз в общей практике [1, 2].

Мировые медицинские тенденции последних 30 лет таковы: основные причины смертности смещаются в сторону неинфекционных заболеваний (в том числе скелетно-мышечных), значительно возрастает продолжительность жизни, но вместе с этим увеличивается и количество потерянных лет здоровой жизни [3].

Эпидемиологическое исследование «Глобальное бремя болезней, травм и факторов риска» 2010 г. показало, что среди 300 изученных заболеваний и состояний ОА является 11-й причиной инвалидности в мире [4]. По прогнозам, к 2020 г. ОА и вовсе выйдет на 4-е место в этом рейтинге, прежде всего за счет старения популяции и увеличения лиц с ожирением [5].

ОА – гетерогенное заболевание с многочисленными факторами риска, которое наиболее часто поражает суставы кистей, коленных и тазобедренных суставов [6]. Вклад факторов риска развития заболевания для каждого больного индивидуален. Крайне важно для предотвращения или торможения прогрессии заболевания определять значимые факторы риска у каждого конкретного пациента.

Демографическая характеристика и семейный анамнез

Большинство эпидемиологических исследований показывают, что риск развития ОА выше у женщин и увеличивается с возрастом [7].

Гипотеза о развитии ОА у женщин во время менопаузы на фоне снижения эстрогенного уровня до настоящего времени не получила подтверждения. Результаты многочисленных наблюдательных и клинических исследований с заместительной терапией эстрогенами разноречивы [8–14]. Интересны данные клинического плацебо-контролируемого исследования «Здоровье женщин» с включением 10 739 женщин после гистерэктомии. Участницы этого исследования были рандомизированы для ежедневного перорального приема эстрогенов (конъюгированные лошадиные эстрогены по 0,625 мг/сут) или плацебо. Частоту и тяжесть боли, припухание суставов оценивали по опроснику у всех участников исходно, через 1 год и в 9,9% случайной выборки (n=1 062) через 3 и 6 лет. Результаты показали, что прием эстрогенов приводит к умеренному, но устойчивому снижению частоты боли в суставах через 1 год и в течение 3 лет по сравнению с плацебо (76,3 против 79,2%, р=0,001 и 74,2 против 79,8%, р=0,03 соответственно) и уменьшению интенсивности боли. Аналогичные результаты для боли в суставах сохранялись до 6-го года терапии, но не достигли статистической значимости. Тем не менее общая частота припухания суставов была выше в группе приема эстрогенов (42,1 против 39,7%, p=0,02). Статистические анализы, направленные на приверженность терапии, усилили ассоциацию эстрогенов с уменьшенной болью в суставах, но ослабили ассоциацию эстрогенов с припуханием суставов [15].

Ряд исследований показал увеличение риска развития ОА коленных и тазобедренных суставов у лиц с низким социально-экономическим статусом [16–18], более высокую выявляемость клинического и рентгенологического ОА коленных суставов у афроамериканцев [19].

Семейный анамнез ОА и исследования близнецов указывают на то, что заболевание имеет сильный полигенный по своей природе наследственный компонент [20, 21]. Генетический вклад в развитие и прогрессию ОА оценивается в 50% и более. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что вероятность наследования ОА коленного сустава составляет 40%, тазобедренного сустава и суставов кистей – 65%, позвоночника – 70% [22].

В работах последних лет доказан повышенный риск развития ОА коленных суставов у тех людей, чьи родители перенесли протезирование коленных суставов [23, 24].

К генетическим факторам риска ОА относят и вальгусное или варусное положение коленного сустава, дисплазию вертлужной впадины, сколиоз, кифоз, гиперлордоз, плоскостопие, гипермобильность.

Ожирение и метаболический синдром

Избыточная масса тела служит важным фактором риска ОА, особенно коленного сустава [25]. Ожирение предопределяет клиническое развитие болезни и увеличивает риск развития рентгенологических изменений в коленных суставах. Мужчины и женщины с индексом массы тела (ИМТ) 30–35 кг/м2 имеют в 4,8 и 4 раза выше риск развития ОА коленного сустава, чем мужчины и женщины с ИМТ <25 кг/м2 соответственно [26]. Фремингемское исследование показало, что снижение веса на 5 кг уменьшает риск развития ОА коленного сустава на 50% [27].

Еще одно направление исследований – определение взаимосвязи ожирения и риска развития ОА коленных суставов как результата секреции жировой тканью (прежде всего адипоцитами и макрофагами) иммуномодулирующих веществ (адипокинов). Одним из первых идентифицированных адипокинов был лептин. Уровень его сильно коррелирует с ожирением, и есть предположение о роли лептина в развитии ОА. Имеются данные, что этот адипокин присутствует в синовиальной жидкости, что хондроциты имеют рецепторы к лептину и что он может быть ключевым регулятором метаболизма хондроцитов [28–33].

Также активно изучается влияние адипокинов при ожирении на развитие ОА кистей [34–36], в то время как достоверной взаимосвязи массы тела и ОА тазобедренных суставов не выявлено [37].

Диета и курение

Довольно противоречивыми остаются данные о снижении рентгенологической прогрессии ОА коленных суставов и болевого синдрома на фоне высокого потребления витамина С [38, 39]. Диета с низким содержанием витаминов D и K может увеличить риск развития ОА коленного и тазобедренного суставов, тогда как адекватное потребление витамина D способно замедлить прогрессию заболевания [40, 41]. В настоящее время нет клинически достоверных данных эффективности полиненасыщенных жирных кислот омега-3 [42], хотя рыбий жир, их содержащий, оказывает хондрозащитный и противовоспалительный эффект in vitro [43].

Интересна взаимосвязь ОА и курения. Большинство эпидемиологических исследований демонстрирует, что курильщики имеют более низкий ИМТ, чем некурящие [44]. Фремингемское исследование с продольным анализом показало, что у курильщиков реже выявляется ОА коленных суставов (190 из 679, 28%), чем у некурящих (276 из 736, 37,5%). При анализе с коррекцией на возраст, вес, пол, историю травм колена, спортивной активности, употребление алкоголя курильщики имеют более низкий риск развития ОА коленных суставов.

В 2011 г. был опубликован метаанализ связи курения и ОА суставов кистей, коленных и тазобедренных суставов, суставов позвоночника. В анализ было включено 48 наблюдательных исследований (8 когортных, 21 поперечное, 19 контрольных) и 537 730 участников. Наблюдалась обратная зависимость между курением и ОА (отношение шансов = 0,87, 95% ДИ от 0,80 до 0,94). Однако авторы сделали вывод о, возможно, ложном защитном эффекте курения, что прежде всего связано с отбором пациентов [45], а также о необходимости оценивать общий эффект курения на риск развития ОА.

Профессиональная нагрузка и спорт

Одним из наиболее распространенных факторов профессионального риска для коленного сустава является тяжелая физическая нагрузка [46]. Другие факторы включают частое воздействие нескольких биомеханических стрессоров, таких как сгибание и работа на коленях, приседания более 2 ч в день, ходьба более 3 км в день, регулярный подъем по лестнице, подъем тяжестей более 10 кг, прыжки и вибрация [26, 46–51]. Поражение тазобедренных, плечевых суставов связано с тяжелыми физическими нагрузками и чаще выявляется у сельскохозяйственных рабочих, строителей, работников пищевой промышленности, уборщиков [52, 53]. Немногочисленные клинические исследования показывают, что суставы кистей также наиболее часто поражаются у сельскохозяйственных рабочих, строителей, стоматологов [54, 55]. Профессиональные спортсмены с высоким уровнем нагрузок (бег, теннис, командные виды спорта) также имеют повышенную вероятность развития ОА тазобедренных, коленных суставов в своей возрастной когорте [56–58].

Остеопороз и саркопения

Остеопороз и саркопения, как и ОА, относятся к общим возрастным скелетным расстройствам. Систематический обзор и метаанализ факторов риска возникновения ОА коленного сустава у пожилых людей показал устойчивую взаимосвязь между высокой минеральной плотностью костной ткани (МПК) и началом ОА коленного сустава [59, 60]. В двух недавних исследованиях подтверждено, что люди с высокой костной массой имеют большую, чем в популяции, распространенность рентгенографического ОА тазобедренных и коленных суставов [61, 62]. Вероятно, высокая МПК является наследственной генетической чертой, в то время как ОА является заболеванием, которое возникает позже в жизни. Хотя молекулярная основа и патофизиология процесса не идентифицированы, высокая МПК рассматривается как фактор риска ОА. Кроме того, высокая костная масса более тесно связана с субхондральным склерозом кости, чем с сужением суставной щели, что свидетельствует о гипертрофическом фенотипе ОА [63].

Растущая распространенность саркопенического ожирения требует изучения его влияния как фактора риска ОА коленных и тазобедренных суставов [64].

Травма и оперативное лечение

Травма выделяется как значимый фактор риска ОА, особенно коленного сустава. Наиболее часто выявляются повреждения передней крестообразной связки, медиального мениска, суставного хряща.

Хирургическая реконструкция как стратегия защиты от ОА коленного сустава в настоящее время вызывает сомнения. Так, разрыв передней крестообразной связки возникает при травме и наиболее часто наблюдается в молодом возрасте. Изучение 121 активного пациента 18–35 лет (26% женщин) нехирургического и хирургического лечения в течение 5 лет показало, что наиболее интенсивные изменения в гомеостазе хряща в медиальном отделе коленного сустава наблюдаются в течение первых 2 лет после разрыва связки в обеих группах [65]. В когортном шведском исследовании с включением 64 614 пациентов (с возрастным ограничением 60 лет) и диагнозом травмы передней крестообразной связки риск развития ОА коленного сустава в среднем в течение 9 лет был выше у больных после оперативного лечения крестообразной связки, чем у тех, кому хирургическое лечение не проводилось (коэффициент риска 1,42, 95% ДИ 1,27–1,58) [66].

Эти результаты согласуются с долгосрочным исследованием Ломандера последствий разрыва передней крестообразной связки или мениска. Через 10–20 лет после травмы у 50% пациентов диагностируется ОА с болью и функциональными нарушениями: молодой пациент со старым коленом [67]. В очередном Кокрановском обзоре (2016) сделаны выводы, что достаточных доказательств эффективности хирургического лечения разрыва передней крестообразной связки нет [68].

При разрыве мениска наиболее часто выполняется парциальная или тотальная менискэктомия, однако и эти оперативные вмешательства в долгосрочной перспективе не предотвращают развития ОА [69].

Следует упомянуть и о развитии вторичного ОА у пациентов с метаболическими заболеваниями (охроноз, гемохроматоз, болезнь Уилсона–Коновалова, болезнь Гоше), эндокринопатиями (сахарный диабет, акромегалия, гиперпаратиреоз, гипотиреоз), микрокристаллическими артритами (подагра, болезнь депонирования пирофосфата кальция, болезнь депонирования гидроксиапатита кальция), воспалительным процессом в суставе (при ревматоидном и псориатическом артритах, анкилозирующем спондилите, системной красной волчанке, туберкулезе, инфекционном артрите и др.).

Патогенез ОА

Первоначально ОА считался заболеванием суставного хряща. Последующие работы показали, что, помимо изменения суставного хряща, наблюдаются ремоделирование субхондральной кости, образование остеофитов, поражение костного мозга, изменения в синовии, капсуле, связках, менисках, околосуставных мышцах.

Суставной хрящ состоит из внеклеточного матрикса (воды, коллагена, протеогликанов, солей кальция) и хондроцитов. Нормальный оборот матричных компонентов (быстрый протеогликановый и медленный коллагеновый) контролируется хондроцитами, которые синтезируют матричные компоненты и протеолитические ферменты [70].

При ОА прежде всего происходит дисбаланс между деградацией и восстановлением хряща. Деградация хряща при ОА характеризуется двумя фазами: биосинтетической, в течение которой хондроциты пытаются восстановить поврежденный внеклеточный матрикс, и деградирующей, в которой ферменты, продуцируемые хондроцитами, переваривают матрицу, синтез матрицы ингибируется, и ускоряется эрозия хряща [71–73]. При патологии биосинтез стимулируется анаболическими цитокинами и факторами роста, такими как трансформирующий фактор роста (TGF)-β, костные морфогенетические белки (ВМР) и инсулиноподобный фактор роста I (IGF-I). Клетки синовии и хондроциты продуцируют интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α). При ОА процессы синтеза и деградации ускоряются. Воспалительные цитокины ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-17, ИЛ-18 стимулируют синтез матричных металлопротеиназ (ММР), прежде всего ММР-3 (стромелизина), ММР-8 (коллагеназы-2) и ММР-13 (коллагеназы-3); снижают выработку ингибиторов фермента ММР и уменьшают синтез внеклеточного матрикса. Анаболические цитокины TGF-β, IGF-I, факторы роста фибробластов (FGF) и BMP стимулируют синтез внеклеточного матрикса.

Активность хондроцитов при ОА может быть связана с улучшением их доступа к пролиферативным факторам синовиальной жидкости из-за повреждения коллагеновой сети. Для ОА характерны кластеризация, ускоренный апоптоз хондроцитов и нарушение удаления продуктов гибели хондроцитов, что способствуют дальнейшей деградации хряща [71]. Хондроциты при ОА синтезируют оксид азота (NO) и синтазу оксида азота (NOS). Предположительно NO ингибирует синтез протеогликанов и реакцию хондроцитов на IGF-I; участвует в апоптозе хондроцитов и синовиальных клеток [74–76]. Кроме того, при ОА в суставном хряще обнаруживаются деградирующие ферменты аггреканаза 1 и 2, которые способны связываться с хондроитинсульфатом и нарушать структуру специфичного хрящевого протеогликанового ядерного белка [77], а также катепсины L, K, В субхондрально, в остеофитах, зонах ремоделирования, местах воспаления и неосинтеза матриц [78].

Исследования показали и изменения фенотипа хондроцитов при ОА. Дедифференцированные хондроциты прекращают экспрессировать аггрекан и коллаген II, IX, XI типа. Отмечается повышенная экспрессия гипертрофическими хондроцитами коллагена Х типа, чьи клетки обычно расположены в переходной зоне и одна из предполагаемых ролей которого – минерализация [79].

Еще одна значимая особенность суставов, пораженных ОА, – развитие остеофитов. Остеофиты образуются из ткани в области перихондрия из популяции полипотентных клеток, которые реагируют на механическое и гуморальное воздействие. Неясно, относятся ли остеофиты к проявлениям патологических изменений суставов или же являются нормальным процессом ремоделирования при суставных изменениях. Они могут развиваться как ответ на совместную нестабильность, которая возникает в суставах при ОА, когда связки ослабляются из-за потери хряща и кости. В то же время остеофиты могут выявляться и до появления рентгенографических или клинических признаков ОА [80, 81].

Медикаментозное лечение ОА

Фармакотерапия ОА направлена на замедление прогрессии заболевания, облегчение боли, уменьшение функциональных нарушений, предотвращение инвалидности и улучшение качества жизни.

В лечении ОА используется достаточный арсенал различных по механизму действия лекарственных препаратов: простые и опиоидные анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат, комплексные препараты SYSADOA, неомыляемые соединения сои и авокадо, диацереин, внутрисуставные формы глюкокортикоидов, гиалуроновой кислоты. Однако, несмотря на это, лечение ОА остается сложной задачей. Пожилых пациентов с этим заболеванием отличает высокая коморбидность, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, заболеваний желудочно-кишечного тракта [82]. Назначая терапию, необходимо оценивать влияние препаратов на систему кровообращения, реологию крови, их потенциальную нефро- и гепатотоксичность.

Учитывая вышесказанное, актуально обсуждение терапии ОА симптом-модифицирующими препаратами замедленного действия, которые отличаются хорошим анальгетическим, противовоспалительным, структурно-модифицирующим эффектом и высоким профилем безопасности [83].

К этой группе лекарств относится хорошо зарекомендовавший себя препарат Алфлутоп®, применяющийся в России более 20 лет. Он представляет собой биологически активный концентрат из 4 видов мелкой морской рыбы, содержащий гликозаминогликаны (глюкуроновая кислота, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, дерматансульфат и кератансульфат), аминокислоты, низкомолекулярные полипептиды, ионы (натрий, калий, кальций, магний, железо, медь, цинк, марганец).

Алфлутоп® может вводиться несколькими способами:

внутримышечно по 1–2 мл в сутки, курс – 20 инъекций;
внутрисуставно по 1–2 мл с интервалом 3 дня, курс – 6 инъекций;
паравертебрально внутримышечно по 0,25 мл в 4 точки на уровне 2 смежных позвоночных сегментов 2 раза в неделю. Курс – 5 введений с последующим переходом на внутримышечное введение в течение 20 дней [84].

Ожидаемые эффекты при назначении препарата Алфлутоп®:

регуляция пролиферации и метаболизма хондроцитов [85];
стимуляция синтеза гиалуроновой кислоты, аггрекана и других компонентов матрикса хряща, коллагена II типа [85–87];
замещение гликозаминогликанов в структуре протеогликанов хрящевой ткани [86];
подавление активности гиалуронидазы и аггреканазы, уменьшение экспрессии генов, ответственных за синтез медиаторов воспаления [85–87];
потенциальная гастропротекция [88];
улучшение микроциркуляции в субхондральных отделах кости, синовии [85–87];
антиоксидантное действие [86].

Благодаря вышеперечисленным эффектам, препарат активно применяется при ОА коленных, тазобедренных, суставов кистей и стоп, остеохондрозе, спондилезе, хронической люмбалгии, посттравматических артритах, периартритах, в восстановительном периоде после операций на опорно-двигательном аппарате.

Накоплена обширная клиническая база эффективности и безопасности Алфлутопа® при ОА, хронической вертеброгенной люмбоишиалгии [89–94]. Первое клиническое исследование препарата было выполнено Л.Г. Гроппа и соавт. (1995). В нем участвовало 150 пациентов с ОА. 4 группы получали различные схемы введения Алфлутопа®, 5-я группа – контроль. В ходе исследования на фоне терапии Алфлутопом® отмечалось достоверное увеличение содержания гиалуроновой кислоты в суставной щели. Исследование продемонстрировало достоверный обезболивающий, противовоспалительный и хондропротективный эффекты [89].

Н.И. Коршуновым и соавт. (2003) была выполнена оценка хондропротективного действия Алфлутопа® на суставной хрящ по данным МРТ у пациентов с ОА коленных суставов. 25 больных получали Алфлутоп® сначала 2 раза в неделю внутрисуставно (всего 6 инъекций), далее ежедневно внутримышечно в течение 3 нед; в общей сложности этой (основной) группе пациентов было проведено 2 таких курса лечения в течение года. Контрольная группа из 24 пациентов получала НПВП. Через год после начала наблюдения только в группе, получавшей Алфлутоп®, было отмечено достоверное увеличение толщины суставного хряща по данным МРТ [94].

По данным многоцентрового слепого рандомизированного плацебо-контролируемого двухлетнего исследования с участием 90 больных ОА коленных суставов, проведенного Л.И. Алексеевой и соавт. (2013–2014), подтвержден противовоспалительный, обезболивающий и структурно-модифицирующий эффект препарата Алфлутоп® [92, 93]. К концу исследования на фоне лечения препаратом суточную дозу НПВП уменьшили 79% больных, 21% полностью отменили их прием.

На основании двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования доказан структурно-модифицирующий эффект Алфлутопа® при ОА коленных суставов. Препарат замедляет рентгенологическое прогрессирование ОА коленных суставов: сужение суставной щели медиального отдела коленного сустава и рост остеофитов. Алфлутоп® уменьшает деградацию матрикса суставного хряща.

Препарат Алфлутоп® включен в клинические рекомендации РНМОТ «Ведение больных остеоартритом и коморбидностью в общей врачебной практике» как препарат с подтвержденной в ходе клинических исследований эффективностью и безопасностью. Алфлутоп® не имеет лекарственных взаимодействий и не отягощает течение сердечно-сосудистых заболеваний.

Ряд экспериментальных исследований позволил идентифицировать клетки и молекулы-мишени для действия препарата Алфлутопа®. В исследованиях in vitro на клеточной линии хондроцитов человеческой кости CHON 001 и хондроцитов кролика (Olariu L. и соавт.) показано, что Алфлутоп® обладает стимулирующим хондрогенным эффектом за счет клеточного компонента (значительно увеличивает количество клеток в фазе репликации и митоза, индекс пролиферации хондробластов CHON 001 за счет внеклеточного матрикса посредством стимуляции SOX9 и ингибирования гиалуронидазы на 83%). Препарат демонстрирует антиоксидантное и противовоспалительное действие: блокирует свободные радикалы (О2/пероксид водорода); ингибирует экспрессию генов ИЛ-6, ИЛ-8; значительно снижает высвобождение эндотелиального фактора роста и активатора ангиогенеза (VEGF), являющегося независимым фактором деструкции хряща при ОА [85–87].

Заключение

ОА – самая распространенная форма поражения суставов и одна из главных причин инвалидности. Чаще всего поражаются коленные и тазобедренные суставы, суставы кистей рук. Факторы риска заболевания многочисленны, наиболее значимые из них – возраст, избыточная масса тела и травма. В патогенез заболевания вовлечены все структуры сустава.

Более 20 лет Алфлутоп® активно используется в практике. Результаты клинических исследований препарата демонстрируют быстрый анальгетический, противовоспалительный и структурно-модифицирующий эффект. Экспериментальные исследования in vitro определили мишени воздействия препарата: стимуляцию пролиферации хондроцитов, модуляцию TGF-β – синтез внеклеточного матрикса, блокирование свободных радикалов, ингибирование провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-8) и активатора ангиогенеза VEGF.

Алфлутоп® – стартовый хондропротектор с патогенетическим механизмом действия на молекулярно-клеточном уровне, с обширной доказательной базой и огромной практикой применения, не имеющий аналогов.

Понимание изменений на ранних стадиях ОА важно, поскольку своевременное и адекватное лечение может замедлить или остановить дальнейшую прогрессию заболевания. Накопленный клинический опыт, подтвержденная клиническими исследованиями эффективность и безопасность, короткий курс лечения, благоприятный профиль безопасности и отсутствие лекарственных взаимодействий позволяют рекомендовать Алфлутоп® в качестве стартового хондропротектора в терапии остеоартрита, остеохондроза и боли в спине.

Литература

Cross M., Smith E., Nolte S. et al. The global burden of hip and knee osteoarthritis: estimates from the Global Burden of Disease 2010 study. Ann Rheumatic Dis 2014; 73(7): 1323–30.

Lawrence R.C., Felson D.T., Helmick C.G. et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part II. Arthritis Rheum. 2008; 58: 26–35. PMID: 18163497

Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016 Oct 8; 388(10053): 1545–1602.

The Lancet. 2012 Dec 13; 380: 2063–66. (5) WHO methods and data sources for global causes of death 2000–2012.

WHO Scientific Group on the Burden of Musculoskeletal Conditions at the Start of the Millennium. The Burden of Musculoskeletal Disease at the Start of the Millennium: report of a WHO scientific group. Geneva, Switzerland 2003.

Zhang Y., Sc D., Jordan J.M. Epidemiology of Osteoarthritis. Clin Geriatr Med. 2010; 26(3): 355–69. PMID:20699159

Srikanth V.K., Fryer J.L., Zhai G. et al. A meta-analysis of sex differences prevalence, incidence and severity of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2005; 13:769–81. PMID: 15978850

Hanna F.S., Wluka A.E., Bell R.J., Davis S.R., Cicuttini F.M. Osteoarthritis and the postmenopausal woman: Epidemiological, magnetic resonance imaging, and radiological findings. Semin Arthritis Rheum. 2004; 34:631–36.

Nevitt M.C., Felson D.T., Williams E.N., Grady D. The effect of estrogen plus progestin on knee symptoms and related disability in postmenopausal women: The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study, a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2001; 44: 811–18.

Cirillo D.J., Wallace R.B., Wu L., Yood R.A. Effect of hormone therapy on risk of hip and knee joint replacement in the Women’s Health Initiative. Arthritis Rheum. 2006; 54: 3194–3204. PMID: 17009251

de Klerk B.M., Schiphof D., Groeneveld F.P.M.J. et al. Limited evidence for a protective effect of unopposed oestrogen therapy for osteoarthritis of the hip: a systemic review. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 104–112. PMID: 19000994

Roman-Blas J.A., Castaneda S., Largo R., Herrero-Beaumont G. Osteoarthritis associated with estrogen deficiency. Arthritis Res Ther 2009; 11: 241.

Zhang Y., McAlindon T.E., Hannan M.T. et al. Estrogen replacement therapy and worsening of radiographic knee osteoarthritis: the Framingham Study. Arthritis Rheum 1998; 41: 1867–173. PMID: 9778229

de Klerk B.M., Schiphof D., Groeneveld F.P.M.J. et al. No clear association between female hormonal aspects and osteoarthritis of the hand, hip and knee: a systematic review. Rheumatology 2009; 48: 1160–65. PMID: 19608726

Chlebowski R.T., Cirillo D.J., Eaton C.B. et al. Estrogen alone and joint symptoms in the Women’s Health Initiative randomized trial. Menopause. 2018 Nov; 25(11):1313–20. PMID: 30358728

Cleveland R.J., Schwartz T.A., Prizer L.P. et al. Associations of Educational Attainment, Occupation and Community Poverty with Hip Osteoarthritis Arthritis Care Res. 2013; 65: 954–61. PMID: 23225374

Callahan L.F., Cleveland R.J., Shreffler J. et al. Associations of educational attainment, occupation and community poverty with knee osteoarthritis in the Johnston County (North Carolina) osteoarthritis project. Arthritis Res Ther. 2011; 13(5): R169. PMID: 22011570

Cleveland R.J., Luong M.L., Knight J.B. et al. Independent associations of socioeconomic factors with disability and pain in adults with knee osteoarthritis. BMC Musculoskelet Disord. 2013 Oct 17; 14: 297. PMID: 24134116

Jordan J.M., Helmick C.G., Renner J.B. et al. Prevalence of knee symptoms and radiographic and symptomatic knee osteoarthritis in African Americans and Caucasians: the Johnston County Osteoarthritis Project J Rheumatol. 2007; 34(1): 172–80. PMID: 17216685

Valdes A.M., Spector T.D. The contribution of genes to osteoarthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2008; 34(3): 581-603. PMID: 18687274

Cicuttini F.M., Spector T.D. Genetics of osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 1996; 55: 665–76. PMID: 8882145

Spector T.D., McGregor A.J. Risk factors for osteoarthritis: genetics. Osteoarthritis Cartilage. 2004; 12: 39–44. PMID: 14698640

Pan F., Ding C., Winzenberg T. et al. The offspring of people with a total knee replacement for severe primary knee osteoarthritis have a higher risk of worsening knee pain over 8 years. Ann Rheum Dis. 2014. PMID: 25475117

Khan H.I., Aitken D., Chou L. et al. A family history of knee joint replacement increases the progression of knee radiographic osteoarthritis and medial tibial cartilage volume loss over 10 years. Osteoarthritis Cartilage. 2014; 23: 203–209. PMID: 25464166

Felson D.T., Lawrence R.C., Dieppe P.A. et al. Osteoarthritis: new insights. Part 1: the disease and its risk factors. Ann Intern Med 2000; 133: 635–46. PMID: 11033593

Anderson J.J., Felson D.T. Factors associated with osteoarthritis of the knee in the First National Health and Nutrition Survey (HANES 1): evidence for an association with overweight, race and physical demands of work. Am J Epidemiol. 1988; 128: 179–89. PMID: 3381825

Felson D.T., Zhang Y., Anthony J.M. et al. Weight loss reduces the risk for symptomatic knee osteoarthritis in women. The Framingham Study. Ann Intern Med. 1992; 116: 535–39 PMID: 1543306

Dumond H., Presle N., Terlain B. et al. Evidence for a key role of leptin in osteoarthritis. Arthritis & Rheumatism. 2003; 48(11): 3118–29. PMID: 14613274

Iliopoulos D., Malizos K.N., Tsezou A. Epigenetic regulation of leptin affects MMP-13 expression in osteoarthritic chondrocytes: possible molecular target for osteoarthritis therapeutic intervention. Annals of the Rheumatic Diseases. 2007; 66(12): 1616–21. PMID:17502362

Vuolteenaho K., Koskinen A., Kukkonen M. et al. Leptin Enhances Synthesis of Proinflammatory Mediators in Human Osteoarthritic Cartilage—Mediator Role of NO in Leptin-Induced PGE2, IL-6, and IL-8 Production. Mediators of Inflammation. 2009: 1–10. PMID: 19688109

Ku J.H., Lee C.K., Joo B.S. et al. Correlation of synovial fluid leptin concentrations with the severity of osteoarthritis. Clin Rheumatol. 2009; 28(12): 1431–35. PMID: 19662330

Karvonen-Gutierrez C.A., Harlow S.D., Mancuso P., Jacobson J., De Leon C.F.M., Nan B. Leptin levels are associated with radiographic knee osteoarthritis among a cohort of mid- life women. Arthritis Care & Research. 2012 n/a–n/a doi:10.1002/acr.21922.

Fowler-Brown A., Kim D.H., Shi L. et al. The mediating effect of leptin on the relationship between body weight and knee osteoarthritis in older adults. Arthritis Rheumatol. 2015; 67(1): 169–75. PMID:25302634

Yusuf E., Ioan-Facsinay A., Bijsterbosch J. et al. Association between leptin, adiponectin and resistin and long-term progression of hand osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2011, 70: 1282–84. PMID: 21470970

Yusuf E. Metabolic factors in osteoarthritis: obese people do not walk on their hands Arthritis Research & Therapy. 2012, 14: 123. PMID: 22809017

Poonpet T., Honsawek S. Adipokines: Biomarkers for osteoarthritis? World J Orthop. 2014; 5(3): 319–27. PMID: 25035835

Grotle M., Hagen K.B., Natviq B. et al. Obesity and osteoarthritis in knee, hip and/or hand: an epidemiological study in the general population with 10 years follow-up. BMC Musculoskeletal Disorders. 2008; 9: 132. PMID: 18831740

McAlindon T.E., Jacques P., Zhang Y. et al. Do antioxidant micronutrients protect against the development and progression of knee osteoarthritis? Arthritis Rheum 1996; 39: 648–56. PMID: 8630116

Peregoy J., Wilder F.V. The effects of vitamin C supplementation on incident and progressive knee osteoarthritis: a longitudinal study. Public Health Nutr. 2011: 14(4): 709–15. PMID: 20707943

Felson D.T., Niu J., Clancy M. et al. Low levels of vitamin D and worsening of knee osteoarthritis: results of two longitudinal studies. Arthritis Rheum 2007; 56: 129–36. PMID: 17195215

Lane N.E., Gore L.R., Cummings S.R. et al. Serum vitamin D levels and incident changes of radiographic hip osteoarthritis: a longitudinal study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Arthritis Rheum 1999; 42: 854–60. PMID: 10323440

Boe C., Vanqsness C.T. Fish Oil and Osteoarthritis: Current Evidence. Am J Orthop. 2015: 44(7): 302–05. PMID: 26161757

Curtis C.L., Rees S.G., Little C.B. et al. Pathologic indicators of degradation and inflammation in human osteoarthritic cartilage are abrogared by exposure to n-3 fatty acids. Arthritis Rheum. 2002; 46: 1544–53. PMID: 121151185

Flegal K.M., Troiano R.P., Pamuk E.R. et al. The influence of smoking cessation on the prevalence of overweight in the United States. N Engl J Med. 1995; 333: 1165–70. PMID: 7565970

Hui M., Doherty M., Zhang W. Does smoking protect against osteoarthritis? Meta-analysis of observational studies. Ann Rheum Dis. 2011; 70: 1231–37. Studies that are not primarily designed to investigate smoking. Critical appraisal of such studies is needed. PMID: 21474488

Sandmark H., Hogstedt C., Vingard E. Primary osteoarthrosis of the knee in men and women as a result of lifelong physical load from work. Scandinavian journal of work, environment and health. 2000 Feb; 26(1): 20–5. PMID: 10744173

Seidler A., Bolm-Audorff U., Abolmaali N., Elsner G. et al. The role of cumulative physical work load in symptomatic knee osteoarthritis – a case-control study in Germany. Journal of occupational medicine and toxicology. 2008; 3: 14. PMID: 18625053.

Muraki S., Akune T., Oka H. et al. Association of occupational activity with radiographic knee osteoarthritis and lumbar spondylosis in elderly patients of population-based cohorts: A large-scale population-based study. Arthritis Rheum. 2009 Jun 15; 61(6): 779–86. PMID: 19479710.

Cooper C., McAlindon T., Coggon D. et al. Occupational activity and osteoarthritis of the knee. Ann Rheum Dis. 1994 Feb;53(2):90–3. PMID: 8129467.

Felson D.T., Hannan M.T., Naimark A. et al. Occupational physical demands, knee bending, and knee osteoarthritis: results from the Framingham Study. The Journal of rheumatology. 1991 Oct; 18(10): 1587–92. PMID: 1765986.

O’Reilly S.C., Muir K.R., Doherty M. Occupation and knee pain: A community study. Osteoarthritis and cartilage/OARS, Osteoarthritis Research Society. 2000 Mar; 8(2):78–81. PMID: 10772236.

Allen K.D., Chen J.C., Callahan L.F. et al. Associations of occupational tasks with knee and hip osteoarthritis: The Johnston County Osteoarthritis Project. The Journal of rheumatology. 2010 Apr; 37(4): 842–50. PMID: 20156951.

Rossignol M., Leclerc A., Allaert F.A. et al. Primary osteoarthritis of hip, knee, and hand in relation to occupational exposure. Occupational and environmental medicine. 2005 Nov; 62(11): 772–7. PMID: 16234403

Bernard T.E., Wilder F.V., Aluoch M., Leaverton P.E. Job-related osteoarthritis of the knee, foot, hand, and cervical spine. Journal of occupational and environmental medicine/American College of Occupational and Environmental Medicine. 2010 Jan; 52(1): 33–8. PubMed PMID: 20042887. Epub 2010/01/01. eng.

Solovieva S., Vehmas T., Riihimaki H., Luoma K., Leino-Arjas P. Hand use and patterns of joint involvement in osteoarthritis. A comparison of female dentists and teachers. Rheumatology. 2005 Apr; 44(4): 521–8. PMID: 15728421

Kujala U.M., Kaprio J., Sarna S. et al. Osteoarthritis of weight bearing joints of lower limbs in former elite male athletes. Br Med J. 1994; 308: 231–34.

Lohmander L.S., Ostenberg A., Englund M. et al. High prevalence of knee osteoarthritis, pain, and functional limitations in female soccer players twelve years after anterior cruciate ligament injury. Arthritis Rheum. 2004 Oct; 50(10): 3145–52.

Buckwalter J.A., Martin J.A. Sports and osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol. 2004; 16(5): 634–39. PMID: 15314507

Blagojevic M., Jinks C., Jeffery A. et al. Risk factors for onset of osteoarthritis of the knee in older adults: a systematic review and meta-analysis, Osteoarthritis Cartilage, 2010; 18(1): 24–33. PMID: 19751691

Neogi T., Zhang Y. Epidemiology of osteoarthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2013; 39: 1–19. PMID: 23312408

Hardcastle S.A., Dieppe P., Gregson C.L. et al. Prevalence of radiographic hip osteoarthritis is increased in high bone mass. Osteoarthritis Cartilage. 2014; 22: 1120–28. PMID: 24971870

Hardcastle S.A., Dieppe P., Gregson C.L. et al. Individuals with high bone mass have an increased prevalence of radiographic knee osteoarthritis. Bone. 2015; 71: 171–79. PMID: 25445455

Allen K.D., Golightlya Y.M. Epidemiology of osteoarthritis: state of the evidence Curr Opin Rheumatol. 2015; 27(3): 276–283. PMID: 25775186

Godziuk K., Prado C.M., Woodhouse L.J., Forhan M. The impact of sarcopenic obesity on knee and hip osteoarthritis: a scoping review. BMC Musculoskelet Disord. 2018; 19(1): 271. PMID: 30055599

Eckstein F., Wirth W., Lohmander L.S. et al. Five-year followup of knee joint cartilage thickness changes after acute rupture of the anterior cruciate ligament. Arthritis Rheumatol. 2015; 67: 152–61. PMID: 25252019

Nordenvall R., Bahmanyar S., Adami J. et al. Cruciate ligament reconstruction and risk of knee osteoarthritis: the association between cruciate ligament injury and posttraumatic osteoarthritis. A population based nationwide study in Sweden, 1987–2009. PLoS One. 2014; 9(8): e104681. PMID: 25148530

Lohmander L.S., Englund P.M., Dahl L.L. et al. The long-term consequences of anterior cruciate ligament and meniscus injuries. Am J Sports Med. 2007; 35: 1756–69. PMID: 17761605

Monk A.P., Davies L.J., Hopewell S. et al. Surgical versus conservative interventions for treating anterior cruciate ligament injuries. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 4: CD011166. PMID: 27039329

Hunter D.J., Zhang, Y.Q., Niu J.B. et al. The association of meniscal pathologic changes with cartilage loss in symptomatic knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 2006; 54: 795–801. PMID: 16508930

Man, G S and G Mologhianu. Osteoarthritis pathogenesis – a complex process that involves the entire joint. Journal of medicine and life. 2014; 7(1): 37–41.

Sandell L.J., Aigner T. Articular cartilage and changes in Arthritis: Cell biology of osteoarthritis Arthritis Res. 2001; 3(2): 107–13. PMID: 11178118

Hamerman D. The biology of osteoarthritis. N Engl J Med. 1989; 320: 1322–30. PMID: 2654632

Aigner T., Kurz B., Fukui N., Sandell L. Roles of chondrocytes in the pathogenesis of osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol. 2002 Sep; 14(5): 578–84. PMID: 12192259

Studer R.K., Levicoff E., Georgescu H.J. et al. Nitric oxide inhibits chondrocyte resonse to IGF-I: inhibition of IGF-IRbeta tyrosine phosphorylation. Am J Physiol Cell Physiol. 2000; 279: C961–969. PMID: 11003576

Amin A., Abramson S. The role of nitric oxide in articular cartilage breakdown in osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol. 1998; 10: 263–68. PMID: 9608331

Hashimoto S., Ochs R.L., Rosen F. et al. Chondrocyte-derived apoptotic bodies and calcification of articular cartilage. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95: 3094–99. PMID: 9501221

Tortorella M., Pratta M., Liu R.Q. et al. The thrombospondin motif of aggrecanase-1 (ADAMTS-4) is critical for aggrecan substrate recognition and cleavage. J Biol Chem. 2000; 275: 25791–97. PMID: 10827174

Lang A., Horler D., Baici A: The relative importance of cysteine peptidases in osteoarthritis. J Rheumatology. 2000, 27: 1970–79.

Gouttenoire J., Valcourt U., Ronziere M.C. et al. Modulation of collagen synthesis in normal and osteoarthritic cartilage. Biorheology. 2004;41(3-4):535-42. PMID: 15299284

Markhardt B.K., Li G., Kijowski R. The clinical significance of osteophytes in compartments of the knee joint with normal articular cartilage. American Journal of Rentgenology. 2018; 210(4): W164–W171.

Menkes C.J., Lane N.E. Are osteophytes good or bad? Osteoarthritis Cartilage. 2004; 12(suppl A): S53–54. PMID: 14698643

Rosemann T., Laux G., Szecsenyi J. Osteoarthritis: quality of life, comorbidities, medication and health service utilization assessed in a large sample of primary care patients. J Orth Surg Res. 2007; 2: 12.

Алексеева Л.И. Препараты замедленного действия в лечении остеоартроза. Русский медицинский журнал. 2012; 20: 389–93.

Левин О.С., Олюнин Д.Ю., Голубева Л.В. Эффективность Алфлутопа при хронической вертеброгенной люмбоишиалгии по данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Научно-практическая ревматология. 2004; 4: 80–84.

Olariu L., Pyatigorskaya N., Dumitriu B. et al. In vitro chondro-restitutive capacity of Аlflutop® proved on chondrocytes cultures Romanian Biotechnological Letters. 2016; V 22(6): 12047–53.

Olariu L., Dumitriu B., Ene D.M. et al. Alflutop® modulates «in vitro» relevant mechanisms of osteoarthritic pathology. Academy of Romanian Scientists Ann Series on Biol Sciences. 2017; 6(1): 82–99.

Olariu L., Vacary A., Pyatigorskaya N. et al. Оriginal Romanian product involved in cellular chondromodulatory mechanisms. Euroinvent medalia de aur. Catalog EUROINVENT. 2016: 437.

Дроздов В.Н., Коломиец Е.В. Применение Афлутопа у больных остеоартрозом с гастропатией, развившейся на фоне лечения НПВП. Фарматека. 2005; 20.

Гроппа Л.Г., Мынзату И., Карасав М. и др. Эффективность Алфлутопа у больных деформирующим артрозом. Клиническая ревматология. 1995; 3: 20–22.

Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Хондропротекторный препарат Алфлутоп в лечении остеоартроза. Научно-практическая ревматология. 2001; 2: 51–53.

Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Чичасова Н.В. и соавт. Алфлутоп в терапии остеоартроза. Научно-практическая ревматология. 2004; 3: 52–54.

Алексеева Л.И., Шарапова Е.П., Taskina E.A., Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Шостак Н.А., Правдюк Н.Г., Денисов Л.Н. Многоцентровое слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование симптом- и структурно-модифицирующего действия препарата Алфлутоп у больных остеоартрозом коленных суставов. Сообщение 1 – оценка симптом-модифицирующего действия препарата. Научно-практическая ревматология. 2013; 51(5): 532–38. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2013-1545

Алексеева Л.И., Шарапова Е.П., Таскина Е.А. и соавт. Многоцентровое слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование симптом- и структурно-модифицирующего действия препарата Алфлутоп у больных остеоартрозом коленных суставов. Сообщение 2 – оценка структурно-модифицирующего действия препарата. Научно-практическая ревматология. 2014; 52(2): 174–177. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2014-174-177

Коршунов Н.И., Марасаев В.В., Баранова Э.Я. и др. Роль воспаления и оценка хондропротективного действия Алфлутопа у больных с остеоартрозом по данным магнитнорезонансной томографии коленного сустава. Русский медицинский журнал. 2003; 11(2): 13–20.

Об авторах / Для корреспонденции

Татьяна Валентиновна Мезенова, к.м.н., доцент кафедры ревматологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва. Адрес: 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1. E-mail: tmezenova@mail.ru