К вопросу об этиопатогенетических причинах формирования марфаноподобного фенотипа (марфаноидной внешности)


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2020.6.88-92

Т.Ю. Смольнова, Д.Ю. Трофимов, В.Д. Чупрынин, Г.И. Нечаева

1) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, г. Москва; 2) ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России
Синдром дисплазии соединительной ткани (ДСТ) характеризуется мультиорганностью, полисистемностью, наличием стертых и перекрестных форм, отсутствием критериев молекулярной диагностики ввиду его гетерогенности. Поэтому поиск новых методов диагностики для подтверждения формы ДСТ крайне актуален. Например, такие моногенные синдромы, как синдром Лоис–Дитца, синдром Шпринцена–Голдберга и синдром Марфана, хоть и обусловлены различными генетическими дефектами, в то же время характеризуются общей клинической картиной и имеют единые звенья нарушений сборки микрофибрилл. Целью исследования стала диагностика форм ДСТ с помощью унифицированной панели для выявления генетических полиморфизмов и генетических мутаций.
Материал и методы. Обследованы 4 пациентки с марфаноподобным фенотипом (марфаноидной внешностью), поступившие в гинекологическую клинику для оперативного лечения. В ходе исследования использовалась разработанная унифицированная панель для выявления генетических мутаций при ДСТ, созданная на основе метода высокопроизводительного секвенирования (NGS).
Результаты. Рассмотрены механизмы формирования синдрома Марфана и родственных ему по клинической картине синдромов, а также марфаноподобного фенотипа (марфаноидной внешности) в зависимости от вида генетической мутации и уровня экспрессии трансформирующего фактора роста β (TGF-β) в экстрацеллюлярном матриксе. Показана роль мутации в гене ADAMTSL4 при марфаноподобном фенотипе (марфаноидной внешности), синдроме Марфана, наличии синдромальной или изолированной Ectopia lentis et pupillae (225200) и Ectopia lentis, isolated, autosomal recessive (225100). Также установлена роль мутации в гене ADAMTSL4 и семейства белков ADAMTS как высокоинформативных критериев для постановки диагноза ДСТ.
Заключение. Унифицированная панель для выявления генетических полиморфизмов и генетических мутаций у пациенток различных возрастных групп в акушерстве и гинекологии позволяет провести диагностику ДСТ. Мутация в гене ADAMTSL4 может встречаться у пациентов с марфаноподобным фенотипом (марфаноидной внешностью) без развития Ectopia lentis. В его основе может лежать снижение экспрессии белка ADAMTSL4, что нарушает отложение FBN1 (фибриллина) в микрофибриллах.
Ключевые слова: фибриллин, Ectopia lentis, мутация гена ADAMTSL4, марфаноподобный фенотип, марфаноидная внешность, трансформирующий фактор роста β, дисплазия соединительной ткани
Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература


  1. Takeda N., Hara H., Fujiwara T. et al. TGF-β Signaling-Related Genes and Thoracic Aortic Aneurysms and Dissections. Int J Mol Sci. 2018; 19(7). pii: E2125. doi: 10.3390/ijms19072125.

  2. Schrijver I., Liu W., Odom R. et al. Premature termination mutations in FBN1: distinct effects on differential allelic expression and on protein and clinical phenotypes. Am J Hum Genet. 2002; 71(2): 223–37. doi: 10.1086/341581.

  3. Takeda N., Inuzuka R., Maemura S. et al Impact of pathogenic FBN1 variant types on the progression of aortic disease in patients with Marfan syndrome. Circ Genom Precis Med. 2018; 11(6): e002058. doi: 10.1161/CIRCGEN.117.002058.

  4. Смольнова Т.Ю., Трофимов Д.Ю., Саделов И.О. с соавт. Опыт использования унифицированной панели для выявления генетических мутаций и генетических полиморфизмов у пациенток при дисплазии соединительной ткани в акушерстве и гинекологии. XIV Международный конгресс по репродуктивной медицине. Москва. 21–24 января. 2020; с. 73–74.

  5. Gabriel L.A.R., Wang L.W., Bader H. et al. ADAMTSL4, a secreted glycoprotein widely distributed in the eye, binds fibrillin-1 microfibrils and accelerates microfibril biogenesis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012; 53(1):461–69. doi: 10.1167/iovs.10-5955.

  6. Neuhann T.M.

  7. Greene V.B., Stoetzel C., Pelletier V. et al. Confirmation of ADAMTSL4 mutations for autosomal recessive isolated bilateral ectopia lentis. Ophthalmic Genet. 2010; 31(1): 47–51. doi: 10.3109/13816810903567604.

  8. Sharifi Y., Tjon-Fo-Sang M.J., Cruysberg J.R., Maat-Kievit A.J. Ectopia lentis et pupillae in four generations caused by novel mutations in the ADAMTSL4 gene. Br J Ophthalmol. 2013; 97(5): 583–87. doi: 10.1136/bjophthalmol-2012-302367.

  9. Christensen A.E., Fiskerstrand T., Knappskog P.M. et al. A novel ADAMTSL4 mutation in autosomal recessive ectopia lentis et pupillae. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010; 51(12): 6369–73. doi: 10.1167/iovs.10-5597.

  10. Mead T.J., Apte S.S. ADAMTS proteins in human disorders. Matrix Biol. 2018; 71–72: 225–39. doi: 10.1016/j.matbio.2018.06.002.

  11. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани (проект клинических рекомендаций). Терапия. 2019; 7: 9–42.


Об авторах / Для корреспонденции

Татьяна Юрьевна Смольнова, д.м.н., старший научный сотрудник отделения общей хирургии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Тел.: 8 (926) 310-80-90. E-mail: smoltat@list.ru. ORCID: 0000-0003-3543-651X
Дмитрий Юрьевич Трофимов, д.м.н., профессор РАН, Директор института репродуктивной генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Тел.: 8 (495) 438-78-33. E-mail: d_Trofimov @oparina4.ru
Владимир Дмитриевич Чупрынин, к.м.н., зав. отделения общей хирургии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Тел.: 8 (495) 438-78-33. E-mail: v_chuprynin@oparina4.ru
Галина Ивановна Нечаева, д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней и семейной медицины ДПО ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 644099, г. Омск,
ул. Ленина, д. 12. Тел.: 8 (913) 978-83-83. E-mail: profnechaeva@yandex.ru ORCID: 0000-0002-2255-128X


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа