Недостаточность железа является самым распространенным микронутриентным дефицитом в мире, от которого страдают более 2 млрд человек [1]. К наиболее уязвимым группам населения относятся женщины репродуктивного возраста, особенно беременные, дети, подростки и люди, страдающие некоторыми хроническими заболеваниями (хронической болезнью почек, болезнью Крона, хронической сердечной недостаточностью и т.д.) [2]. Дефицит железа встречается во всех регионах земного шара, включая страны с высоким уровнем доходов населения [3]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально признает дефицит железа проблемой общественного здравоохранения эпидемических масштабов [4] и декларирует снижение заболеваемости анемией среди женщин репродуктивного возраста на 50% в качестве одной из глобальных целей в области питания до 2025 г. [5].

В основе дефицита железа могут лежать как внешние причины (недостаточное его содержание в рационе питание), так и действие многочисленных внутренних факторов (повышенная потребность в периоды роста или беременности, обильные кровопотери, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, применение отдельных лекарственных препаратов и т.д.).

В зависимости от статуса железа в организме (нормальный, прелатентный дефицит, латентный дефицит, железодефицитная анемия) могут применяться разные способы обеспечения организма этим микроэлементом:

• • натуральные продукты – источники железа;
• • продукты, обогащенные железом;
• • биологически активные добавки (БАД) к пище и лекарственные препараты железа для перорального и парентерального введения.

НАТУРАЛЬНЫЕ ПРОДУКТЫ – ИСТОЧНИКИ ЖЕЛЕЗА

Лучшими источниками железа считаются продукты животного происхождения – субпродукты и мясо. Лидирует по содержанию железа свиная печень – 20,2 мг на 100 г продукта. Для говядины, баранины, утки и кролика аналогичный показатель составляет 1,9–3,3 мг, мидий и устриц – 3,2–6,2 мг.

В мясе, рыбе и птице 40% железа находятся в форме гема – легкоусвояемой формы микроэлемента. Несмотря на это, большая часть усвоившегося железа поступает из продуктов растительного происхождения. Из них самое высокое содержание железа характерно для бобовых (5,9–11,8 г/100 г), орехов и семечек (2,3–6,1 мг/100 г), круп (гречневой, овсяной). Однако при расчетах необходимо учитывать, что при варке бобовых и круп концентрация Fe снижается в 2–4 раза. Готовыми к употреблению растительными источниками железа являются шпинат (3,5 мг/100 г) и сухофрукты (курага, чернослив и т.п.) [6]. При этом в растительных продуктах железо находится в негемовой форме, усвоение которой зависит от действия большого количества факторов [7].

Рекомендации по употреблению красного вина, гранатов, гречки или яблок для повышения уровня железа носят сомнительный характер. Содержание этого микроэлемента в красном вине не превышает 0,5 мг на 100 мл, в 100 г граната – 1 мг, в яблоках – 2,2 мг, в готовой гречневой крупе – 1,6 мг [6]; более того, присутствующие в них фитаты и полифенольные соединения будут снижать усвоение железа [7].

Гемовое железо из мяса, рыбы и птицы усваивается в среднем на 25% (15–35%) [7], и его усвоение практически не зависит от других факторов, кроме потребности организма в этом микроэлементе. Однако высокое потребление именно гемового железа ассоциировано с увеличением риска развития ишемической болезни сердца (ИБС): каждый грамм увеличивает вероятность заболевания на 7% (отношение рисков (ОР) 1,7; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,01–1,114) [8]. Также при высоком потреблении гемового железа возрастает вероятность развития сахарного диабета как в популяции в целом [9], так и у самой уязвимой к железодефициту категории населения – беременных женщин [10]. Употребление более 1,5 мг гемового железа в день (примерно 150 г говядины) способствовало повышению угрозы развития гестационного диабета в 1,5–3,3 раза по сравнению с теми, кто употреблял его менее 0,5–0,6 мг в день [11]. Негемовое железо, препараты железа и железо в целом такого влияния на развитие заболеваний не оказывают.

ПРОДУКТЫ, ОБОГАЩЕННЫЕ ЖЕЛЕЗОМ

Обогащение (фортификация) продуктов питания отдельными витаминами и минералами проводится в большинстве стран мира. Это высокоэффективный способ решения проблемы микронутриентных дефицитов у широких слоев населения. Железо чаще всего добавляют в муку, которая затем используется для выпечки хлеба и других хлебобулочных изделий. Так, в Великобритании обогащение муки железом проводится с 40-х гг. XX в. В США законодательно регламентируется обязательное обогащение железом пшеничной, кукурузной муки и риса [12].

В России нет законов, обязывающих производителей обогащать муку или другие продукты питания. Однако развитие производства обогащенных продуктов относится к задачам Стратегии повышения качества пищевой продукции в Российской Федерации до 2030 г. [13]. В нашей стране железо чаще всего добавляют в готовые завтраки и соки для детей.

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ДОБАВКИ К ПИЩЕ – ИСТОЧНИКИ ЖЕЛЕЗА

БАД к пище – это специализированные пищевые продукты, применяемые с целью восполнения дефицита тех микронутриентов, которых не хватает в рационе питания современного человека (витамины группы В, D, железо, кальций и т.д.). Они нужны для профилактики и компенсации прелатентного и латентного железодефицита. В отличие от обогащенных продуктов, БАД к пище позволяют обеспечить индивидуальную потребность конкретного человека в железе с учетом возраста, пола и функционального состояния. Большое значение БАД к пище имеют в питании женщин и девушек, занимающихся фитнесом или спортом, когда необходимо одновременно контролировать калорийность рациона питания и восполнять повышенную потребность в железе, вызванную интенсивными физическими нагрузками [14].

БАД к пище, содержащие 37,5 мг железа, помогают донорам снизить риск развития железодефицита и ускорить восстановление концентрации гемоглобина, сниженной после кроводачи [15].

Содержание железа в БАД, реализуемых в России и других странах Евразийского экономического союза (ЕАЭС), регламентируется Едиными санитарно-эпидемиологическими и гигиеническими требованиями к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю) [16]. Адекватные уровни потребления железа в составе специализированных пищевых продуктов и БАД к пище соответствуют физиологической потребности (18 мг для женщин, 10 мг для мужчин), верхний допустимый уровень составляет 40 мг для женщин, 20 мг для мужчин [17]. Добавки, содержащие более высокие дозы железа, отвергаются на этапе государственной регистрации и запрещены к реализации на территории стран ЕАЭС.

В составе БАД к пище наряду с железом часто содержатся другие минеральные вещества, которые могут оказывать угнетающее действие на его усвоение. Такая способность была показана в экспериментах по одновременному приему железа с кальцием или цинком. Потребление 300–600 мг кальция приводило к уменьшению усвоения железа на 50–60% из хлеба, однако при регулярном приеме препаратов кальция их негативного влияния на обмен железа у взрослых людей выявлено не было [18].

Цинк, как и железо, относится к микроэлементам, которых часто не хватает в рационе питания жителей развивающихся и развитых стран, вследствие чего их часто используют вместе в составе БАД к пище и обогащенных продуктов питания. Известно, что в усвоении этих минералов принимает участие один и тот же переносчик, отличный от двухвалентного транспортера металла (DMT-1), обеспечивающего транспорт большей части свободного Fe2+ через кайму апикальной мембраны внутрь энтероцита [19]. При одновременном употреблении цинк и железо могут негативно влиять на усвоение друг друга. Железо дозозависимо угнетает усвоение цинка натощак из добавок при соотношении этих микроэлементов 2:1. Однако в сложных пищевых композициях, похожих на естественный рацион питания, даже очень высокие (25:1) соотношения железа и цинка не всегда оказывают негативное влияние на обмен последнего [20]. Цинк, в свою очередь, может снижать усвоение железа из водного раствора на 56%, если его количество превышает содержание Fe в 5 раз. В составе смешанной пищи (например, гамбургера) цинк даже в высоких концентрациях не нарушает усвоение железа, но в составе обогащенной муки отдельные его формы (сульфат цинка) могут оказывать более выраженное угнетающее влияние на биодоступность железа, чем другие соединения (оксид цинка) [19].

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА

При наличии железодефицитных состояний общий дефицит железа рассчитывают по формуле Ганзони: общий дефицит железа (мг) = масса тела больного (кг) × [Нb норма (г/л) – Нb больного (г/л)] × 0,24 + депо железа (мг).

При массе тела менее 35 кг депо железа ‒ 15 мг/ кг, целевая концентрация Hb ‒ 130 г/л, при массе более 35 кг – 500 мг и 150 г/л соответственно [21].

При массе тела 65 кг и анемии легкой степени (гемоглобин 100 г/л) общий дефицит железа составляет 1280 мг. Покрыть столь значительный недостаток его только за счет продуктов питания (натуральных и обогащенных) или же БАД невозможно. Сбалансированный рацион важен для профилактики развития дефицита железа, но при уже имеющейся железодефицитной анемии необходим прием лекарственных препаратов, содержание железа в которых обычно составляет от 45 до 100 мг в таблетке или капсуле.

Оптимальный режим приема препаратов железа зависит от нескольких факторов, связанных как с пациентом, так и формой лекарственного препарата. При его определении следует учитывать лежащее в основе железодефицита патологическое состояние, степень анемии, необходимость быстрого повышения гемоглобина, переносимость или рефрактерность к предыдущему лечению, аллергию в анамнезе, стоимость лекарств и их побочные эффекты.

Парентеральное введение препаратов показано при необходимости быстро компенсировать глубокий дефицит железа, нарушении его всасывания из-за патологии кишечника (энтериты, синдром недостаточности всасывания, резекция тонкого кишечника, желудка и двенадцатиперстной кишки), обострении язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, а также при абсолютной непереносимости пероральных препаратов железа, не позволяющей продолжать лечение (при условии, что уменьшение дозы и/или замена препарата железа для приема внутрь не эффективны).

Прием пероральных препаратов железа остается «золотым стандартом» лечения железодефицита. При этом они могут значительно различаться по дозировке, составу, стоимости и биодоступности. Подчеркнем, что биодоступность определяется как доля железа, присутствующего в пероральном препарате, которая абсорбируется и включается в эритроциты [22–23]. Данное уточнение важно в свете того, что термины «биодоступность» и «абсорбция» часто используются как синонимы.

Из пероральных форм в настоящее время доступны двухвалентные (сульфат, фумарат, глюконат, глицинсульфат и др.) и трехвалентные (протеин сукцинилат, гидроксид полимальтозный комплекс и др.) формы железа [24–25].

Трехвалентное железо должно быть восстановлено до двухвалентного железа, прежде чем будет поглощено энтероцитами [26]. Трехвалентные препараты железа не обладают прооксидантными свойствами, хорошо переносятся пациентами и поступают в кровь только путем активного всасывания, что снижает риск передозировки [27]. В то же время биодоступность железа из трехвалентных форм обычно в 3–4 раза ниже, чем из сульфата железа [22–23, 28]. В большом количестве исследований было показано, что прием трехвалентных форм железа менее эффективен по сравнению с двухвалентными формами, и существуют группы населения, у которых использование трехвалентных препаратов железа не приводит к повышению концентрации гемоглобина при анемии [28–29].

Так, Mehta B.C. в 2003 г. показал, что у 27 пациентов с анемией, получавших разные препараты полимальтозного железа на протяжении 4–52 нед, не наблюдалось существенного повышения концентрации гемоглобина. После замены препарата на фумарат или сукцинат железа через 4–13 нед повышение гемоглобина составило 0,8–6,7% [30].

Ruiz-Arguelles G.J., обследовав 240 пациентов с железодефицитной анемией, обнаружил, что у 75 (31%) человек в возрасте от 0,8 до 68 лет отсутствовал эффект при приеме 178–356 мг гидроксида полимальтозата на протяжении 4–14 мес. Замена полимальтозата на фумарат железа приводила к повышению концентрации гемоглобина с 10,3 г дл до медианного уровня 12,5 г/дл [31].

При параллельном лечении железодефицитной анемии у 2 групп детей препаратами двух- и трехвалентного железа в дозе 6 мг/кг/сут у 21% пациентов в группе полимальтозата через месяц наблюдалось не повышение, а снижение концентрации гемоглобина [32].

В метаанализе, сравнивавшем эффективность полимальтозата и сульфата железа, из 14 обнаруженных исследований статистической обработке подверглись 6, проведенные у взрослых. Четыре изначально отобранных педиатрических исследования были отклонены из-за неоднородности данных. В результате было установлено, что через 8–13 нед приема препаратов железа содержание гемоглобина было схожим. Однако концентрация ферритина, отражающая восполнение запасов железа в тканях, была на 12,72 мкг/л ниже в группе полимальтозата [33].

В настоящее время во всех крупнейших мировых руководствах по профилактике и коррекции железодефицита рекомендуется применять двухвалентные соли железа [34–39].

БИОДОСТУПНОСТЬ ЖЕЛЕЗА

На усвоение железа из продуктов, БАД и лекарственных средств оказывает влияние большое количество факторов: потребность организма в железе, форма железа, состояние желудочно-кишечного тракта, рацион питания и прием некоторых лекарственных препаратов.

Основной фактор, регулирующий усвоение железа, – потребность организма в этом микроэлементе. При этом основным плацдармом обмена железа выступают энтероциты двенадцатиперстной и проксимального отдела тощей кишки. В них происходит захват железа из просвета кишки с участием DMT-1, внутриклеточный транспорт от апикальной до базолатеральной мембраны и поступление железа из энтероцита в кровоток за счет действия транспортного белка ферропортина. Ключевым регулятором обмена железа служит гепсидин, образующийся преимущественно в печени. Он блокирует функцию ферропортина, тем самым снижая поступление железа в кровоток. Железо, накопившееся в энтероцитах в форме ферритина, выводится при естественном обновлении клеток кишечника [40].

При снижении запасов железа в тканях, что в большинстве случаев можно отследить по концентрации ферритина, способность энтероцитов усваивать железо и обеспечивать его поступление в кровоток резко повышается, а потери железа с кишечным эпителием снижаются. У беременных женщин с низкими запасами ферритина степень усвоения железа может возрастать на 60% по сравнению с нормальными значениями [41].

ИНГИБИТОРЫ УСВОЕНИЯ ЖЕЛЕЗА

Помимо потребности организма в железе, стимулирующее или угнетающее действие на усвоение препаратов железа также могут оказывать некоторые пищевые вещества. Железо, получаемое из лекарственных препаратов, может образовывать в просвете кишечника неусвояемые комплексы с различными компонентами пищи. К веществам, способным угнетать усвоение этого микроэлемента, относятся фитаты, полифенолы, соевый белок, а также лекарственные средства, уменьшающие выработку соляной кислоты или снижающие рН в желудке.

Фитаты

Цельнозерновые крупы, бобовые, орехи, семечки и сухофрукты богаты фитиновой кислотой и ее аналогами, которые способны связывать железо в просвете кишечника и нарушать его усвоение. Угнетающий эффект фитатов дозозависим и начинает проявляться при содержании 2–10 мг в порции пищи. В миндале содержание фитатов составляет 2452 мг/100 г, в грецких орехах – 2070 мг/100 г, в кешью – 697 мг/100 г [42]. Уровень фитатов в злаках может варьироваться от 0,1 до 2,2% в зависимости от типа этих продуктов. Так, полированный рис содержит наименьшее количество фитатов – менее 250 мг/100 г, коричневый рис – 1000 мг/100 г, а вот в различных типах пшеницы этот показатель колеблется от 400 до 1400 мг/100 г [43]. Фитаты также обнаружены в авокадо (356 мг/100 г), папайе (до 180 мг/100 г), моркови (88 мг/100 г) и даже в гранате (45 мг/100 г) [44].

В развитых странах потребление фитатов с пищей варьируется от 112 до 1367 мг в день в зависимости от продуктового набора. В развивающихся странах, где основу рациона составляют злаки и бобовые, потребление фитатов достигает 2000 мг в день и более [43]. Именно фитаты являются основным препятствием для усвоения железа из пищи.

Полифенолы

Полифенольные соединения относятся к важным фитонутриентам, оказывающим антиоксидантную защиту, улучшающим микроциркуляцию и подавляющим хроническое воспаление. Вместе с тем они оказывают дозозависимое угнетающее действие на усвоение железа из еды и препаратов: 20–50 мг полифенолов снижают это усвоение на 50–70%, 100 снижают усвоение железа 400 мг – на 60 снижают усвоение железа 90%. Чашка черного чая уменьшает усвоение железа на 79–94%, мятного чая – на 84%, какао – на 71%, ромашкового чая – на 47% [45], кофе – на 39% [46]. Полифенолы в большом количестве присутствуют также в черном шоколаде (1664 мг/100 г), чернике (836 мг/100 г), черной смородине (758 мг/100 г), сливе (377 мг/100 г), клубнике и малине (215–235 мг/100 г), фундуке и пекане (493–495 мг/100 г) и др. [47].

Употребление препаратов железа с растительными продуктами, богатыми фитатами и полифенолами, будет приводить к дозозависимому снижению усвоения двухвалентного железа. Вследствие этого рекомендуется по возможности употреблять препараты железа натощак, по крайней мере за час до еды. Фракционное всасывание железа из препаратов варьируется от 2 до 13% при употреблении с едой и от 5 до 28% при приеме натощак [48]. У женщин, не страдающих анемией, среднее фракционное всасывание железа при пероральном применении 50 мг железа натощак составляло ≈10%, и лишь 3% при приеме с пищей [49].

СТИМУЛЯТОРЫ УСВОЕНИЯ ЖЕЛЕЗА

Основным стимулятором усвоения железа является аскорбиновая кислота. Помимо нее, способность улучшать усвоение железа из еды или препаратов продемонстрировали органические кислоты (кроме щавелевой), галактоолигосахариды, мясные продукты, бета-каротин, витамины А и В2.

Витамин С

Аскорбиновая кислота – сильнейший стимулятор усвоения железа из пищи и лекарственных препаратов [7, 50]. Она обеспечивает восстановление трехвалентного железа до двухвалентного в просвете кишечника, что улучшает его биодоступность, а также нейтрализует действие пищевых факторов, снижающих усвоение железа (фитатов, полифенолов и т.п.). Употребление пищи или напитков, содержащих 50 мг аскорбиновой кислоты, вместе с пероральными препаратами железа может резко увеличить его абсорбцию. Указанное количество витамина С содержится в 90 г шпината, 30 г петрушки, 110 г белокочанной капусты или 125 мл апельсинового сока [6]; этого количества достаточно, чтобы преодолеть ингибирующий эффект 100 мг дубильной кислоты (танинов) [51].

При высоком содержании в пище ингибиторов усвоения железа (продуктов на основе соевого белка) молярное соотношение между аскорбиновой кислотой и железом должно превышать 4:1. При низком содержании ингибиторов усвоения допустимо соотношение между витамином С и железом, равное 2:1 [50, 51].

Таким образом, при плохой переносимости препаратов железа натощак допустимо их употребление вместе с пищей или напитками, содержащими не менее 50 мг аскорбиновой кислоты, например, с половиной стакана апельсинового сока.

Галактоолигосахариды

Галактоолигосахариды – это короткоцепочечные полисахариды, которые содержатся в грудном молоке, молочных продуктах, бобовых и некоторых корнеплодах. Они обладают пребиотическими свойствами, избирательно стимулируя рост и биологическую активность представителей защитной микробиоты человека. Галактоолигосахариды увеличивали абсорбцию железа на 62% из микронутриентного премикса, содержащего двухвалентный фумарат железа, однако не оказывали выраженного влияния не усвоение сульфата железа [52].

Низкомолекулярные белки в составе мяса, рыбы и птицы

Определенные фракции белков в составе мяса, рыбы и птицы стимулируют усвоение негемовых форм железа при добавлении к вегетарианскому рациону, при этом 30 г мышечной ткани считаются эквивалентными по эффективности 25 мг аскорбиновой кислоты. Добавление говяжьего мяса к кукурузной каше приводило к трехкратному увеличению абсорбции негемового железа. Белки яйца, молока и альбумин, напротив, подавляют усвоение железа [7].

Другие витамины

Витамин А и бета-каротин могут образовывать комплекс с железом, сохраняя его растворимость в просвете кишечника и препятствуя связыванию железа с фитатами и полифенолами пищи. Добавление бета-каротина способствовало повышению усвоения железа более чем в 3 раза из риса и в 1,8 раза из пшеницы и кукурузы [53]. Однако этот эффект зависит от исходного статуса обеспеченности железом и витамином А и требует дальнейшего изучения [7]. Витамин В2 (рибофлавин) не оказывает выраженного влияния на усвоение железа, но принимает участие в регуляции эритропоэза [54].

Лекарственные препараты, влияющие на обмен железа

Помимо вышеперечисленных пищевых факторов, на метаболизм железа влияют и отдельные лекарственные средства. Препараты, снижающие выработку соляной кислоты, такие как блокаторы протоновой помпы, Н2-блокаторы, антациды и холестирамин, могут нарушать усвоение железа. Аллопуринол, напротив, может стимулировать отложение железа в печень и не должен применяться одновременно с препаратами железа. Железо, в свою очередь, ухудшает усвоение или снижает эффективность леводопы, метилдопы, левотироксина, пеницилламина, фторхинолонов, тетрациклинов и бисфосфонатов. Их рекомендуется разносить по времени приема не менее чем на 2 ч [46, 55].

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА

Известно, что повышение концентрации гемоглобина в ответ на прием препаратов железа носит дозозависимый характер. Традиционно рекомендуемая схема лечения железодефицитной анемии у взрослых предусматривает назначение 100–200 мг двухвалентного железа в день, разделенных на 2–3 приема и принимаемых натощак. Таблетка сульфата железа 325 мг содержит 65 мг элементарного железа; соответственно три таблетки в день обеспечивают поступление 195 мг железа [24]. Детям до 3 лет назначаются жидкие препараты из расчета 3 мг/кг тела [21].

Однако необходимо отметить, что доза и режим приема препаратов железа также могут влиять на усвоение железа. Из 40 мг двухвалентного железа усваивается 22,7%, из 240 мг – 13%. Уровень гепсидина естественным образом повышается в течение дня с 8 до 17 ч в 1,8 раза, и его концентрация отрицательно коррелирует с биодоступностью железа [56]. На фоне приема препаратов железа наблюдается еще более выраженное увеличение концентрации гепсидина даже при истощенных запасах железа (ферритин <20 мг/л), и этот подъем сохраняется более 24 ч. Через 10 дней регулярного приема из 40 мг усвоится всего 16,7% железа, из 240 мг – 7,5% [56]. Максимальное поглощение железа (18–22%) наблюдается при его приеме в дозах от 40 до 80 мг. Верхний допустимый уровень потребления, при котором не наблюдается выраженных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, составляет 45 мг [18].

Вследствие этого в настоящее время обсуждается целесообразность изменения режима дозирования препаратов железа для увеличения биодоступности, снижения частоты развития неблагоприятных побочных реакций и повышения приверженности пациентов лечению [57–58]. Предполагается, что оптимальным может быть однократный прием более низких доз железа в утренние часы и, возможно, применение препаратов через день [24, 25, 59, 60].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, питание является одним из ключевых факторов, определяющих обеспеченность организма человека железом, а также регулирующим биодоступность железосодержащих препаратов. Гемовые формы железа усваиваются лучше, чем негемовые, но употребление большого количества гемового железа в составе пищевых продуктов ассоциировано с повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. Среди множества пищевых веществ аскорбиновая кислота сильнее всего стимулирует усвоение негемовых форм железа, а ключевыми ингибиторами его усвоения выступают фитиновая кислота и полифенолы.

При употреблении препаратов железа целесо­образно комбинировать их с приемом продуктов, содержащих 50 мг и более витамина С, но не богатых фитатами и полифенолами, например, с апельсиновым соком.