Летальные исходы хронического гепатита дельта: клинико-биохимическая и вирусологическая характеристика


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2021.4.48-56

О.В. Исаева, К.К. Кюрегян, Л.Ю. Ильченко, А.А. Карлсен, Ф.А. Асади Мобархан, А.А. Сарыглар, М.И. Михайлов

1) ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, г. Москва; 2) ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», г. Москва; 3) ФГБНУ «Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова РАН», г. Москва; 4) ФГАУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва; 5) ГБУЗ Республики Тыва «Инфекционная больница», г. Кызыл
Аннотация. Цель – представить демографические, клинико-биохимические и вирусологические факторы, характеризующие течение и прогрессирование хронического гепатита дельта с летальным исходом, у пациентов, наблюдавшихся в динамике и проживавших в Республике Тыва.
Материал и методы. Данные получены у пациентов с фатальным прогрессированием заболевания, находившихся под динамическим наблюдением 2009 по 2019 г. В ходе исследования анализировались наличие детектируемой ДНК HBV, РНК HDV, количественный уровень HBsAg в сыворотке крови, показатели функционального состояния печени – активность аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), содержание общего билирубина. Также определялись генотипы HBV и HDV.
Результаты. Средняя продолжительность наблюдения составила 5,5±3,3 лет. 5 пациентов скончались в тот же или на следующий год после первого визита. 12 человек скончались от осложнений, связанных с декомпенсированным циррозом печени (ЦП), у 2 больных ЦП класса С привел к развитию гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и гибели. Среднее количество лет от включения в исследование до формирования ЦП составило 3,7±2,3 года, до летального исхода – 4,5±3,3 года. Показатели верхней границы нормы АЛТ и АСТ были превышены у пациентов в 1,8 и 1,6 раза соответственно. Средние значения ГГТП, ЩФ и общего билирубина не превышали 3 ВГН. Уровни HBsAg в сыворотке крови были нестабильны и менялись от 3,3 до 5 lg МЕ/мл. Все исследуемые были инфицированы 1 генотипом HDV и положительны по РНК HDV на протяжении всего периода наблюдения. У 11 больных был выявлен генотип D HBV, у трех генотип HBV определен не был. У 9 пациентов постоянно отмечались недетектируемые уровни виремии HBV. Доля таких больных была достоверно выше по сравнению с долей пациентов с виремией HBV (p <0,05).
Заключение. Наряду с наличием объективных патогенетических факторов, поздняя диагностика и отсутствие доступной терапии определяют высокую степень летальности гепатита дельта.
Ключевые слова: клинико-биохимические и вирусологические показатели, хронический гепатит дельта, вирус гепатита дельта, гепатоцеллюлярная карцинома, цирроз печени
Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература


  1. Rizzetto M. Hepatitis D virus: introduction and epidemiology. In: Seeger C., Locarnini S., eds. The hepatitis B and Delta viruses. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. Cold Spring Harbor Laboratory Press. New York. 2015; 305–13.

  2. Rizzetto M., Hamid S., Negro F. The changing context of hepatitis D. J Hepatol. 2021: S0168-8278(21)00023-4. doi: 10.1016/j.jhep.2021.01.014.

  3. Koh C., Da B.L., Glenn J.S. HBV/HDV coinfection: a challenge for therapeutics. Clin Liver Dis. 2019; 23(3): 557–72. doi: 10.1016/j.cld.2019.04.005.

  4. Wedemeyer H., Hardtke S., Manns M. Treatment of hepatitis delta. Clin Liver Dis (Hoboken). 2013; 2(6): 237–39. doi: 10.1002/cld.254.

  5. Mentha N., Clement S., Negro F., Alfaiate D. A review on hepatitis D: from virology to new therapies. J Adv Res. 2019; 17: 3–15. doi: 10.1016/j.jare.2019.03.009.

  6. Heller T., Rotman Y., Koh C. et al. Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa. Aliment Pharmacol Ther. 2014; 40(1): 93–104. doi: 10.1111/apt.127880.

  7. Wedemeyer H., Yurdaydin C., Hardtke S. et al. Peginterferon alfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis D (HIDIT-II): a randomised, placebo controlled, phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2019; 19(3): 275–86. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30663-7.

  8. Bogomolov P., Alexandrov A., Voronkova N. et al. Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: First results of a phase Ib/IIa study. J Hepatol. 2016; 65(3): 490–98. doi: 10.1016/j.jhep.2016.04.016.

  9. Wedemeyer H., Bogomolov P., Blank A. et al. Final results of a multicenter, open-label phase 2b clinical trial to assess safety and efficacy of Myrcludex B in combination with Tenofovir in patients with chronic HBV/HDV co-infection. J Hepatol. 2018; 68(1): S3. doi: 10.1016/S0168-8278(18)30224-1.

  10. Klushkina V.V., Kyuregyan K.K., Kozhanova T.V. et al. Impact of universal hepatitis B vaccination on prevalence, infection-associated morbidity and mortality, and circulation of immune escape variants in Russia. PLoS One. 2016; 11(6): e0157161. doi: 10.1371/journal.pone.0157161.

  11. Исаева О.В., Ильченко Л.Ю., Сарыглар А.А. с соавт. Течение и исходы хронического вирусного гепатита D у жителей Республики Тыва как эндемичного региона. Вопросы вирусологии. 2021; 1: 74–83.

  12. Ильченко Л.Ю., Кожанова Т.В., Кюрегян К.К. с соавт. Развитие гепатоцеллюлярной карциномы в исходе хронической дельта-инфекции. Архивъ внутренней медицины. 2014; 4: 57–63.

  13. Безуглова Л.В., Мануйлов В.А., Осипова Л.П. с соавт. Результаты испытаний реагентов для иммуноферментного определения субтипа HBsAg и генотипа вируса гепатита B в образцах плазмы крови человека. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2020; 4: 188–195.

  14. Безуглова Л.В., Исаева О.В., Карлсен А.А. с соавт. Генотипы вируса гепатита В, определенные в образцах плазмы крови жителей республики САХА (Якутия) с помощью панели моноклональных антител собственной разработки. Тезисы XXV Всероссийской научно-практической конференции, Лабораторная служба. 2020; 9(1): 14.

  15. Abbas Z., Qureshi M., Hamid S., Jafri W. Hepatocellular carcinoma in hepatitis D: does it differ from hepatitis B monoinfection? Saudi J Gastroenterol. 2012; 18(1): 18–22. doi: 10.4103/1319-3767.91731.

  16. Abbas Z., Abbas M., Abbas S., Shazi L. Hepatitis D and hepatocellular carcinoma. World J Hepatol. 2015; 7(5): 777–86. doi: 10.4254/wjh.v7.i5.777.

  17. Cross T.J.S., Rizzi P., Horner M. et al. The increasing prevalence of hepatitis delta virus (HDV) infection in South London. J Med Virol. 2008; 80(2): 277–82. doi: 10.1002/jmv.21078.

  18. Bockmann J.-H., Grube M., Hamed V. et al. High rates of cirrhosis and severe clinical events in patients with HBV/HDVco-infection: longitudinal analysis of a German cohort. BMC Gastroenterol. 2020; 20(1): 24. doi: 10.1186/s12876-020-1168-9.

  19. Ji J., Sundquist K., Sundquist J. A population-based study of hepatitis D virus as potential risk factor for hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst.2012; 104(10): 790–92. doi: 10.1093/jnci/djs168.

  20. Fattovich G., Giustina G., Christensen E. et al. Influence of hepatitis delta virus infection on morbidity and mortality in compensated cirrhosis type B. The European concerted action on viral hepatitis (Eurohep). Gut. 2000; 46(3): 420–26. doi: 10.1136/gut.46.3.420.

  21. Freitas N., Salisse J., Cunha C. et al. Hepatitis delta virus infects the cells of hepadnavirus-induced hepatocellular carcinoma in woodchucks. Hepatology. 2012; 56(1): 76–85. doi: 10.1002/hep.25663.

  22. Ricco G., Popa D.C., Cavallone D. et al. Quantification of serum markers of hepatitis B (HBV) and Delta virus (HDV) infections in patients with chronic HDV infection. J Viral Hepat. 2018; 25(8): 911–19. doi: 10.1111/jvh.12895.

  23. Kabacam G., Wedemeyer H., Savas B. et al. HIDIT-1 Study Group. Role of immunohistochemistry for hepatitis D and hepatitis B virus in hepatitis delta. Liver Int. 2014; 34(8): 1207–15. doi: 10.1111/liv.12376.

  24. Roulot D., Brichler S., Layese R. et al. Origin, HDV genotype and persistent viremia determine outcome and treatment response in patients with chronic hepatitis Delta. J Hepatol. 2020; 73(5): 1046–62. doi: 10.1016/j.jhep.2020.06.038.

  25. Kamal H., Westman G., Falconer K. et al. Long-term study of hepatitis D infection at secondary care centers: the impact of viremia on liver-related outcomes. Hepatology. 2020; 72(4): 1177–90. doi: 10.1002/hep.31214.

  26. Heidrich B., Serrano B.C., Idilman R. et al. HBeAg-positive hepatitis delta: Virological patterns and clinical long-term outcome. Liver Int. 2012; 32(9): 1415–25. doi: 10.1111/j.1478-3231.2012.02831.

  27. Chan H. L.-Y., Wong M. L., Hui A. Y. et al. Hepatitis B virus genotype C takes a more aggressive disease course than hepatitis B virus genotype B in hepatitis B e antigen-positive patients. J Clin Microbiol. 2003; 41(3): 1277–79. doi: 10.1128/jcm.41.3.1277-1279.2003.

  28. Guedj J., Rotman Y., Cotler S.J. et al. Understanding early serum hepatitis D virus and hepatitis B surface antigen kinetics during pegylated interferon-alpha therapy via mathematical modeling. Hepatology. 2014; 60(6): 1902–10. doi: 10.1002/hep.27357.

  29. Wu S., Zhang Y., Tang Y. et al. Molecular epidemiology and clinical characteristics of hepatitis delta virus (HDV) infected patients with elevated transaminases in Shanghai, China. BMC Infect Dis. 2020; 20(1): 565. doi: 10.1186/s12879-020-05275-1.

  30. Ильченко Л.Ю., Кожанова Т.В., Сарыглар А.А. с соавт. Клиническое течение и исходы хронической дельта-инфекции в эндемичном регионе. Архивъ внутренней медицины. 2012; 5: 51–56.

  31. Heidrich B., Yurdaydın C., Kabaçam G. et al. Late HDV RNA relapse after peginterferon alpha-based therapy of chronic hepatitis delta. Hepatology. 2014; 60(1): 87–97. doi: 10.1002/hep.27102.

  32. Yurdaydin C. Treatment of chronic delta hepatitis. Semin Liver Dis. 2012; 32(3): 237–44. doi: 10.1055/s-0032-1323629.


Об авторах / Для корреспонденции

Ольга Владиславовна Исаева, к.б.н., ведущий научный сотрудник Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова». Адрес: 125284, Москва, 2-й Боткинский пр., д. 7, к. 2. Е-mail: isaeva.06@mail.ru
Карен Каренович Кюрегян, д.б.н., профессор РАН, главный научный сотрудник, зав. отделом социально значимых вирусных инфекций Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова». Адрес: 125284, Москва, 2-й Боткинский пр., д. 7, к. 2
Людмила Юрьевна Ильченко, д.м.н., профессор, профессор кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ФГАУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ведущий научный сотрудник лаборатории моделирования иммунобиологических процессов с экспериментальной клиникой игрунковых обезьян ФГБНУ «Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова РАН», ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова». Адрес: 115516, г. Москва, Бакинская ул., д. 26
Анастасия Андреевна Карлсен, научный сотрудник Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова». Адрес: 125284, Москва,
2-й Боткинский пр., д. 7, к. 2
Федор Алиевич Асади Мобархан, научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова». Адрес: 105064, г. Москва, Малый Казенный пер., д. 5А
Анна Александровна Сарыглар, к.м.н., главный врач ГБУЗ Республики Тыва «Инфекционная больница».
Адрес: 667003, г. Кызыл, ул. Чехова, д. 65. E-mail: infeksiatuva@mail.ru
Михаил Иванович Михайлов, д.м.н., член-корр. РАН, зав. лабораторией вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», научный руководитель Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования». Адрес: 105064, г. Москва, Малый Казенный пер., д. 5А


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа