Прогрессирующее течение цирроза печени (ЦП) сопровождается изменением как прокоагулянтных, так и антикоагулянтных факторов, поскольку степень нарушений свертывающей и противосвертывающей систем крови возрастает с увеличением класса ЦП. В настоящее время существуют весомые доказательства того, что это заболевание увеличивает вероятность возникновения как спонтанных кровотечений, так и тромботических осложнений, причем риск данных состояний увеличивается по мере нарастания тяжести ЦП.

Тромботические осложнения в значительной мере увеличивают смертность пациентов с ЦП, нередко выступая причиной декомпенсации заболевания [1]. Между тем в отечественных клинических рекомендациях терапия пациентов с ЦП, имеющих тромботические осложнения, практически не рассматривается. Достаточно поверхностно упоминается терапевтический подход к тромбозу воротной вены (ТВВ), который по праву можно отнести к одному из самых частых осложнений ЦП [2]. Еще одной важной проблемой является коморбидность ЦП и фибрилляции предсердий (ФП). Приводятся данные, что ФП значительно чаще встречается у больных с ЦП, и подобная коморбидная патология может инициировать формирование кардиомиопатии [3]. Настораживают приводимые в литературе сведения, что сочетание ЦП и ФП повышает вероятность смерти у пациентов с ФП практически в 1,5 раза (отношение шансов (ОШ) 1,44; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,36–1,53) [4]. В то же время применение антикоа­гулянтной терапии у пациентов с ФП и ЦП еще в большей степени повышает общую летальность таких пациентов по сравнению с теми, кто такую терапию не получает. Это создает дополнительные трудности в лечении больных этой группы [5].

Цель настоящего обзора – представить на современном уровне сведения об эпидемиологии, факторах риска и лечении тромботических осложнений у пациентов с ЦП.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

Риск венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у пациентов с ЦП в 2,06 раз выше (95% ДИ: 1,79–2,38) по сравнению с пациентами без цирроза [6]. По результатам разных исследований, частота возникновения ВТЭ у пациентов с ЦП варьирует от 0,5 до 8,1% [7, 8]. Риск развития ТВВ у лиц с компенсированным ЦП составляет 1%, тогда как у кандидатов на трансплантацию печени он достигает 8–25% в год [1, 9]. При ЦП в значительной мере увеличивается вероятность тромбоза верхней брыжеечной и селезеночной вены. При этом в процентном соотношении тромбоз органных вен распределяется следующим образом: ТВВ – 48%, тромбоз селезеночной вены – 42%, тромбоз верхней брыжеечной вены – 21% [10].

На фоне ЦП увеличивается риск возникновения тромбоэмболии легочной артерии (относительный риск (ОР) 1,41; 95% ДИ: 1,2–1,65) и тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ОР 2,02; 95% ДИ: 1,78–2,31) [11]. В более позднем систематическом обзоре доказывается, что риск этих заболеваний был еще более значимым у пациентов с ЦП: для тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) – ОР 1,65; 95%, ДИ: 1,042–2,63; для тромбоза глубоких вен (ТГВ) – ОР 2,038, 95%, ДИ: 1,817–2,23 [12].

Предполагается, что состояние гиперкоагуляции может сопровождаться прогрессированием фиброза посредством активации звездчатых клеток печени или в результате локальных ишемических изменений, возникающих на фоне микротромбозов сосудов печени. Лечение эноксапарином пациентов с ЦП классов В и С в течение 96 нед позволяет предотвратить развитие ТВВ у всех пациентов, тогда как при отсутствии подобной терапии ТВВ диагностируется у 27,7% больных. При этом вероятность наступления декомпенсации ЦП снижается более чем в 5 раз [13]. Частота развития тромботических осложнений у пациентов с ЦП еще больше возрастает при ряде сопутствующих состояний и заболеваний, например при злокачественных новообразованиях, аутоиммунной патологии, гормональной терапии или наследственной тромбофилии (табл. 1) [14]. Соотношение антикоагулянтных и прокоагулянтных факторов определяет преобладание кровоточивости или тромботических свойств плазмы крови. Типичные изменения гемостаза при ЦП представлены в таблице 2 [15]. При ЦП наблюдается нарушение всех фаз гемостаза с изменением баланса как антикоагулянтных, так и прокоагулянтных факторов.

ЛЕЧЕНИЕ ТРОМБОТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

В литературе приводятся данные, что изменение метаболизма лекарственных средств в системе цитохрома Р450, нарушение секреции желчи, связывание препаратов с белками плазмы, осложнения в виде гепаторенального синдрома могут изменить фармакокинетику прямых антикоагулянтов. С другой стороны, метаанализ более чем 29 рандомизированных контролируемых исследований показал, что используемые в настоящее время препараты этой группы не обладают значительным риском поражения печени [16].

Предпочтительность использования того или иного прямого антикоагулянта при ЦП определяется объемом выведения лекарственного средства печенью. Так, апиксабан, ривароксабан, эдоксабан и дабигатрана этексилат выводятся из организма печенью на 75, 65, 50 и 20% соответственно. При этом остальная часть препаратов элиминируется почками [19]. На основании полученных результатов исследования можно прийти к заключению, что, хотя ЦП и ассоциируется с повышенным риском кровотечений, низкомолекулярные гепарины (НМГ) должны применяться для лечения и профилактики ТЭЛА, ТВВ и ТГВ.

При этом мониторинг уровня анти-Ха для коррекции дозы не рекомендуется. Нефракционированный гепарин (НФГ) служит альтернативной НМГ у пациентов с ЦП для крат­ковременного использования при тяжелой почечной дисфункции и/или гемодинамической нестабильности. У больных ЦП должен осуществляться контроль на наличие признаков кровотечения или тромбоза [20].

ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЭМБОЛИИ И ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Не существует единого мнения о безопасности и эффективности применения полной дозы антикоагулянтов для лечения ВТЭ у пациентов с ЦП. Многочисленные исследования показали относительную безопасность антикоагулянтов (НМГ, антагонистов витамина К и прямых антикоагулянтов) при их терапевтическом дозировании у пациентов с ЦП в сочетании с ТВВ, венозными тромбоэмболиями и ФП [21, 22]. При этом констатируется отсутствие принципиальной разницы в вероятности развития тяжелых кровотечений у пациентов с ЦП при применении различных групп антикоагулянтов (НМГ, антагонистов витамина К и прямых антикоагулянтов) [9]. Общая клиническая практика заключается в поиске баланса между потенциальным риском и преимуществами использования антикоагулянтов. У пациентов с повышенным риском кровотечения целесообразность лечения антикоагулянтами носит спорный характер, их назначения следует избегать. При необходимости проведения подобной терапии решение о выборе того или иного препарата и продолжительности его применения принимается на врачебном консилиуме [21, 22].

ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ И ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Пациенты с ЦП и ФП с количеством баллов по шкале CHA2DS2‐VASc ≥2 имеют более высокий риск ишемического инсульта (отношение рисков (ОР) 1,10; p=0,046) и внутричерепного кровоизлияния (коэффициент риска 1,20; p=0,043) по сравнению с пациентами без ЦП. Среди пациентов с ЦП лица, принимающие антитромбоцитарную терапию, имеют аналогичный риск ишемического инсульта (ОР 1,02; 95% ДИ: 0,88–1,18) по сравнению с пациентами без антитромботической терапии, однако риск ишемического инсульта значительно снижен среди потребителей варфарина (ОР=0,76; 95% ДИ: 0,58–0,99). При внутричерепных кровоизлияниях не наблюдалось значительных различий между больными, получающими антиагрегантную терапию или варфарин, и группой контроля, где такого лечения не проводилось. Использование варфарина было связано с положительным клиническим эффектом по сравнению с отсутствием лечения или получением только антиагрегантной терапии [23]. Доказывается, что суммарный риск возникновения инсульта при ФП на фоне применения антикоагулянтов снижается практически в 2 раза (ОР 0,58; 95% ДИ: 0,35–0,96) [24]. Заслуживают внимание данные о том, что использование прямых антикоагулянтов у пациентов с ФП и ЦП сопровождается более низким риском возникновения любых крупных кровотечений (р <0,001) по сравнению с варфарином или НМГ (ОШ 1,93; 95% ДИ: 1,00–3,7) при одинаковой эффективности профилактики инсульта или тромбозов [22, 25]. Использование варфарина у пациентов с ЦП сопровождается увеличением риска кровотечений в 3 раза относительно лиц, не имеющих цирроза (ОШ 3,04; ДИ: 1,01–9,14; р=0,047) [26]. В другом исследовании говорится о еще более низком риске возникновения кровотечений у таких пациентов на фоне применения антикоагулянтов (ОР 1,45; ДИ: 1,001–3,7) [24]. Тем не менее в настоящее время нет высококачественных клинических исследований, которые в полной мере могли бы подтвердить указанную позицию по степени безопасности применения антикоагулянтов у пациентов с ЦП.

ТРОМБОЗ ВЕН ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ И ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

У больных с тромбозом вен внутренних органов на фоне ЦП может произойти самопроизвольная полная реканализация. Тем не менее ряд исследований показал лучшие результаты реканализации воротной вены у пациентов с ЦП при использовании НМГ или варфарина по сравнению с теми, кто не получал такую терапию [27]. Применение НМГ и антагонистов витамина K является основой антикоагулянтного лечения тромбоза вен внутренних органов (табл. 3), в том числе у пациентов с ЦП (уровень доказательности А, класс рекомендаций 1) [14]. Лечение традиционно начинается с введения НМГ с переводом пациента на антагонисты витамина K после нескольких дней перекрывающегося лечения при достижении МНО на уровне 2,0–3,0.

Однако продолжение терапии НМГ в отдельности может быть предпочтительным в случаях низкого количества тромбоцитов и наличия активного рака. Применение НМГ, антагонистов витамина K и прямых антикоагулянтов должно осуществляться также с учетом степени тромбоцитопении и функции почек у пациентов с ЦП [28, 29]. Антикоагулянтная терапия у пациентов с тромбозом вен внутренних органов на фоне ЦП должна проводиться не менее 6 мес, а при рецидивах пожизненно (уровень доказательности В, класс рекомендаций 1) [14].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наличие ЦП служит серьезным фактором риска тромботических осложнений. В то же время тромбозы висцеральных вен (ТВВ, тромбоз селезеночной и верхней брыжеечной вен) являются причиной декомпенсации ЦП. ЦП увеличивает вероятность появления ФП, что связано с развитием кардиомиопатии в этой когорте пациентов [30]. Коморбидные больные с ФП и ЦП имеют значительно более высокую вероятность развития тромботических осложнений, чем пациенты с изолированной ФП. Выбор антикоагулянтной терапии у пациентов с ЦП не всегда однозначен, что связано с увеличением риска кровотечений. В настоящее время проводится дальнейший поиск высокоэффективных и безопасных способов проведения антикоагулянтной профилактики и лечения тромботических осложнений, возникших на фоне ЦП.