Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является актуальной медико-социальной проблемой, представляя собой самое распространенное заболевание печени. Среди лиц с избыточной массой тела и ожирением она встречается более чем в 50% случаев [1]. Согласно популяционным исследованиям последних лет, распространенность неалкогольного стеатоза печени у населения экономически развитых стран мира достигает 20–35% [2]. По данным клинико-эпидемиологического исследования DIREG 2, в России распространенность НАЖБП составляет в среднем около 37,3% [3].

Естественное течение НАЖБП связано с увеличением относительного риска (ОР) развития целого ряда крупных неблагоприятных событий и заболеваний [4]. Во-первых, прогрессирование НАЖБП и развитие неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) связано с развитием фиброза печени вплоть до формирования цирроза печени, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы, требующих трансплантации печени [5, 6]. Во-вторых, НАЖБП существенно увеличивает ОР развития таких кардиометаболических заболеваний, как сахарный диабет (СД) 2-го типа, фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и цереброваскулярная болезнь (ЦВБ) [7–9]. Таким образом, фиброз печени выступает одной из основных детерминант развития как неблагоприятных исходов, связанных с печенью (liver-related outcomes), так и крупных кардиоваскулярных событий, связанных с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями [10, 11]. В основе прогрессирования фиброза печени и атеросклероза у пациентов с НАЖБП могут лежать общие факторы и патогенетические механизмы, изучение которых может способствовать разработке протоколов ведения пациентов с НАЖБП, и новых эффективных подходов к профилактике мультисистемных осложнений.

Цель настоящей работы – провести анализ и структурирование информации, представленной в международных наукометрических базах данных об общих патогенетических механизмах развития и прогрессирования фиброза печени и атеросклероза у пациентов с НАЖБП.

Теоретическую и методологическую основу работы составили публикации из отечественных и зарубежных баз цитирования: Web of Science, Scopus, MEDLINE (Pubmed), Российский индекс научного цитирования (РИНЦ).

ДИСЛИПИДЕМИЯ

Дислипидемия является классическим фактором развития атеросклероза, который также продемонстрировал свою значимость в качестве независимого предиктора прогрессирования фиброза печени [12]. В исследовании Méndez-Sanchez N. et al., включившем 215 пациентов с НАСГ, уровни общего холестерина (ОР 2,56; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,04–6,31; p=0,041) и триглицеридов (ОР 2,55; 95% ДИ: 1,20–5,39; p=0,015) служили независимыми предикторами прогрессирования фиброза печени вплоть до значимого фиброза (F3–4) [13]. В крупном исследовании Julian M.T. et al. (930 пациентов в возрасте 18–75 лет) атерогенная дислипидемия независимо ассоциировалась с наличием фиброза печени (≥8,0 kPa), но только среди пациентов, страдающих СД 2-го типа [14].

В настоящее время установлены механизмы, посредством которых атерогенная дислипидемия реализует свои гепатотоксичные эффекты: это снижение митохондриального глутатиона и активация Fas-зависимого апоптоза гепатоцитов, активация кристаллами холестерина NLRP3-инфламмасом в клетках Купфера с последующей индукцией воспалительного ответа, аккумуляция холестерина в звездчатых клетках, вызывающая увеличение на них экспрессии толл-подобного рецептора 4 (TLR4) с последующим увеличением их чувствительности к трансформирующему фактору роста бета (TGFb) [15].

ОЖИРЕНИЕ, ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Инсулинорезистентность и СД играют ведущую роль в развитии и прогрессировании НАЖБП [16]. В экспериментальных исследованиях было показано, что наличие СД при имеющемся ожирении является независимым фактором развития и прогрессирования фиброза печени при НАСГ [17]. Применение инсулина или линаглиптина, в свою очередь, может способствовать предотвращению развития фиброза печени или уменьшению его прогрессирования [17, 18].

В проспективном исследовании Tada T. et al. с участием 1562 пациентов в возрасте 36–64 лет, наличие СД 2-го типа было связано с увеличением ОР прогрессирования фиброза печени до выраженного фиброза, оцениваемого по индексу FIB4, в 1,879 раза (95% ДИ: 1,401–2,520; p <0,001) [19]. По данным 10-летнего наблюдения, прогрессирование фиброза было установлено у 24% пациентов с СД 2-го типа и у 12,9% пациентов без СД. У пациентов с НАЖБП без СД 2-го типа инсулинорезистентность, оцениваемая по индексу HOMA, наряду с возрастом, относится к важнейшим предикторам наличия значимого фиброза печени [20].

Однин из механизмов, посредством которых ожирение и СД увеличивают риск развития и прогрессирования фиброза печени, – развитие НАСГ, который в данной категории пациентов встречается значимо чаще [21]. В то же время у пациентов с СД 2-го типа даже при нормальных значениях аминотрансфераз фиброз печени F3–F4 встречается в 12% случаев против 0% среди пациентов без СД; это свидетельствует о важности инструментального скрининга гепатофиброза у пациентов с СД независимо от наличия цитолиза [22].

С другой стороны, инсулинорезистентность и СД являются традиционными факторами риска возникновения и прогрессирования атеросклероза, что было неоднократно продемонстрировано в экспериментальных и клинических исследованиях [23].

КИШЕЧНЫЙ МИКРОБИОМ

Кишечный микробиом и его метаболиты в настоящее время рассматриваются как патогенетические агенты в развитии атеросклероза, НАЖБП и фиброза печени [24, 25]. Один из наиболее активно изучаемых метаболитов кишечной микробиоты – триметиламин-N-оксид (TMAO), синтезирующийся в печени посредством окисления триметиламина (ТМА). Субстратом для образования ТМА служат холинсодержащие нутриенты и L-карнитин, которые преобразуются в него под действием кишечного микробиома [25]. Ключевыми факторами, определяющими образование ТМАО, являются особенности диеты и состава кишечного микробиома (уровень колонизации кишечника бактериями, синтезирующими TMA) [26].

Рассматриваются несколько механизмов, посредством которых ТМАО приводит к прогрессированию атеросклероза и фиброза печени. Это вещество может инициировать и поддерживать хроническое воспаление через активацию клеток врожденного иммунитета путем увеличения экспрессии белков теплового шока, экспрессии скавенджер-рецепторов на моноцитах и макрофагах, активации NLRP3-инфламмасом [27]. Кроме того, установлено влияние ТМАО на липидный обмен. Увеличение содержания ТМАО ассоциируется с ингибированием обратного транспорта холестерина, что может способствовать аккумуляции липидов в сосудистой стенке и печени, в том числе путем нарушения обмена жирных кислот [28–30]. В настоящее время в клинических исследованиях показано, что увеличение содержания TMAO в системной циркуляции ассоциируется с прогрессированием НАЖБП [30, 31].

Профибротическое действие TMAO было подтверждено в экспериментальных исследованиях на модели тубулоинтерстициального фиброза [32]. Роль ТМАО в инициации и прогрессировании атеросклероза также доказана достаточно давно [33]. Более того, в проспективных исследованиях было продемонстрировано, что увеличение ТМАО являлось независимым предиктором развития крупных сердечно-сосудистых событий после перенесенного острого коронарного синдрома с подъемом ST [34].

В исследовании Winther S.A. et al. увеличение ТМАО у пациентов с СД 1-го типа ассоциировалось с увеличением ОР смерти от всех причин и кардиоваскулярной смерти по результатам 15-летнего наблюдения за 1159 больными [35].

РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ И ДЕГРАДАЦИЯ ЭКСТРАЦЕЛЛЮЛЯРНОГО МАТРИКСА (ЭЦМ)

Ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) – критически важный процесс как в развитии фиброза печени, так и атеросклеротической бляшки (АСБ). Ключевыми регуляторами ремоделирования ЭЦМ выступают матриксные металлопротеиназы (ММП) и их тканевые ингибиторы (ТИМП), чье соотношении в физиологических условиях традиционно описывается как «динамическое равновесие» [36]. В настоящее время у человека описаны 24 различных ММП, чья роль на различных этапах фибро- и атерогенеза полностью не изучена. В экспериментальных и клинических исследованиях было установлено увеличение MМП-2, ММП-3, ММП-7, ММП-8, ММП-9, ММП-10, ММП-12 при различных болезнях печени, сопровождающихся значимым фиброзом печени [36, 37]. Напротив, у пациентов с выраженным фиброзом печени отмечалось снижение MMP-1 и увеличение содержания ТИМП-1 [38].

Возможная роль ММП в ремоделировании артерий и атерогенезе также активно изучается в последние годы. В АСБ, имеющих нестабильный фенотип, было обнаружено увеличение содержания коллагенолитических ММП, таких как ММП- 1, ММП-8 и ММП-13 [38]. Кроме того, к ММП, играющим важную роль в дестабилизации атеромы, можно отнести ММП-7, ММП-9, ММП-12, ММП-13 и ММП-14 [39–41]. Крайне важно, что в проспективных исследованиях также была показана независимая предиктивная ценность ММП в отношении развития крупных сердечно-сосудистых событий. Например, в 5-летнем наблюдательном исследовании Guizani I. et al. у пациентов с ИБС среди ММП-3, ММП-8, ММП- 9, ТИМП-1 и ТИМП-2 только увеличение ММП-3 более 9,3 нг/ мл было связано с увеличением ОР неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в 3,01 раза (95% ДИ: 1,3–6,9) [42]. У пациентов, перенесших острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST, увеличение ММП-9 также было связано с более чем трехкратным увеличением ОР кардиоваскулярной смерти по данным двухлетнего наблюдения [43]. В работе Peeters S.A., включавшей 337 пациентов с СД 1-го типа, увеличение ММП-2 независимо ассоциировалось с риском кардиоваскулярной смерти, а увеличение ММП-1, ММП-3 и также ММП-2 – с риском смерти от всех причин [44].

Таким образом, увеличение в системной циркуляции ММП-3, ММП-7, ММП-8, ММП-9 и ММП-12 может репрезентировать, с одной стороны, фиброз печени, а с другой – наличие нестабильных АСБ, существенно увеличивающих кардиоваскулярный риск. При этом данные ММП не только являются маркерами данных состояний, но и агентами, непосредственно участвующими в атеро- и фиброгенезе. Помимо прочего, это подтверждается результатами экспериментальных исследований, в которых таргетирование ММП/ТИМП приводило к стабилизации АСБ или уменьшению фиброза печени [45–48].

ФАКТОРЫ РОСТА

TGF-β служит ключевым регулятором регенерации тканей в норме и при патологии [49], его роль в развитии фиброза в настоящее время хорошо установлена [50]. Активация сигнальных путей TGF-β ассоциируется с прогрессированием фиброза печени, а использование ингибиторов TGF-β в экспериментальных моделях приводило к замедлению прогрессирования фиброза [51–53]. Напротив, данные о роли TGF-β в атерогенезе до настоящего времени противоречивы и не позволяют сделать заключение о TGF-β как о «проатерогенном» или «атеропротективном» факторе [54]. Так, у пациентов с атеросклеротическими кардиоваскулярными заболеваниями отмечается снижение концентрации TGF-β в крови в сравнении с контролем [54]. С другой стороны, активация сигнальных путей TGF-β в эндотелиоцитах приводит к активации воспаления в сосудистой стенке, развитию и прогрессированию атеросклероза [56].

Тромбоцитарные факторы роста также играют важную роль в атеро- и фиброгенезе. По мере прогрессирования фиброза печени происходит увеличение экспрессии белка PDGFRβ на активированных звездчатых клетках [57]. Увеличение концентрации растворимого PDGFRβ является маркером наличия значимого фиброза печени у пациентов с хроническими болезнями печени и является перспективным маркером прогрессирования фиброза [58]. Активация сигнальных путей PDGFRβ в сосудистой стенке приводит к фенотипической трансформации гладкомышечных клеток, увеличению синтеза хемокинов и ЭЦМ, что, в свою очередь, способствует развитию и прогрессированию атеросклероза [59].

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Известно, что полиморфизм rs738409 в гене PNPLA3, кодирующем белок адипонутрин, ассоциирован с развитием гепатофиброза у пациентов с НАЖБП [60–63]. Так, в работе Valenti L. et al. было установлено, что наличие I148M полиморфизма гена PNPLA3 у больных с жировым гепатозом значительно увеличивает риск развития фиброза печени (OР 1,5; 95% ДИ: 1,09–2,12) [64]. Синтез PNPLA3 происходит в звездчатых клетках печени человека, и белок, кодируемый геном PNPLA3, задействован в гидролизе сложных ретиноловых эфиров. У носителей полиморфизма гена PNPLA3 I148M происходит утрата ферментативной функции белка адипонутрина, что влечет за собой развитие макровезикулярного стеатоза. Наряду с этим указанный выше полиморфизм ассоциирован и с развитием сердечно-сосудистых заболеваний [65].

По результатам многофакторного анализа Petta S. et al. было продемонстрировано, что наличие генотипа PNPLA3 GG увеличивает риск каротидного атеросклероза в 2,94 раза (95% ДИ: 1,12–7,70) [66]. Варианты гена PNPLA3 могут быть ассоциированы с атерогенезом посредством индукции высвобождения молекул адгезии ICAM-1, ответственных за миграцию моноцитов в субэндотелиальное пространство [67].

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ АНАЛИЗА

В настоящее время идентифицирован ряд единых механизмов прогрессирования фиброза печени и атеросклероза, детерминирующих как развитие сердечно-сосудистых катастроф, так и неблагоприятных исходов, связанных с НАЖБП. Крайне важно, что эффекты фиброза печени и атеросклероза в отношении взаимного прогрессирования были установлены в проспективных мультиэтнических клинических исследованиях с большим количеством участников.

В исследование Fracanzani A.L. et al. вошли 125 пациентов с НАЖБП и 250 пациентов группы контроля, период наблюдения составлял 10 лет, за которые было зарегистрировано 35 крупных сердечно-сосудистых событий [68]. По данным мультивариантного анализа, наиболее сильными предикторами этих событий были наличие АСБ в сонных артериях (ОР 5,08; 95% ДИ: 2,56–10,9) и стеатоз (ОР 1,99; 95% ДИ: 1,01–3,94). Наличие НАЖБП также ассоциируется с прогрессированием субклинического коронарного атеросклероза, оцениваемого по индексу коронарного кальциноза (ОР 1,04; 95% ДИ: 1,02–1,05; p <0,001) независимо от других кардиоваскулярных факторов риска и наличия метаболического синдрома [69, 70]. При этом в некоторых исследованиях было продемонстрировано, что прогрессирование субклинического атеросклероза у пациентов с НАЖБП в большей степени характерно для пациентов с фиброзом печени, и именно гепатофиброз, а не стеатоз может точно репрезентировать кардиоваскулярный риск пациента [71]. Атеросклероз различных сосудистых бассейнов, в свою очередь, может также служить предиктором прогрессирования фиброза печени при НАЖБП. К примеру, наличие атеросклеротического заболевания артерий нижних конечностей связано с увеличением ОР прогрессирования фиброза печени у пациентов с НАЖБП в 1,92 раза (95% ДИ: 1,24–2,98) [72].

Таким образом, определение фиброза печени у больных с НАЖБП позволяет идентифицировать пациентов, имеющих повышенный риск прогрессирования атеросклероза. При этом значимый фиброз печени должен рассматриваться как предиктор повышенного кардиоваскулярного риска [71].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время установлены различные общие механизмы, обусловливающие прогрессирование фиброза печени и атеросклероза при НАЖБП. Оценка диагностической и прогностической ценности биомаркеров, репрезентирующих активацию ключевых сигнальных путей, может способствовать разработке протоколов проспективного наблюдения пациентов, имеющих повышенный риск прогрессирования поражения печени и развития крупных сердечно-сосудистых событий.