Распространенность отдельных проявлений дисплазии соединительной ткани у молодых людей, по мнению ряда авторов, колеблется от 26,0 до 85,4% [4, 14, 18]. Аритмический синдром — один из частых патологических феноменов, сопровождающих дисплазию соединительной ткани [1, 10, 22]. Несомненным является то, что в генезе нарушения ритма и проводимости играют роль как кардиальные, так и экстракардиальные факторы, среди которых не последнее место принадлежит вегетативному дисбалансу. В настоящее время вегетативная дезорганизация рассматривается как компонент синдрома дисплазии соединительной ткани [10].
Большинство исследований посвящено изучению роли симпатического тонуса при патологии сердечно-сосудистой системы. При этом сложилось представление о прогностически неблагоприятном значении гиперсимпатикотонии [5, 8, 13].
В ряде работ приводятся данные, что функциональный дисбаланс вегетативной нервной системы, проявляющийся снижением вагусной или повышением симпатической активности, приводит к нарушениям ритма и является независимым фактором риска смерти [5, 13, 16, 22]. Данные других исследователей подтверждают благоприятное влияние ваготонии на ритм сердца [15, 20, 22] за счет способности парасимпатического звена ингибировать отрицательные адренергические влияния на сердце [18, 19, 21].
По данным литературы, у большинства пациентов с дисплазией соединительной ткани выявляется симпатикотония, реже встречаются смешанные формы, редко — ваготония [2, 6, 7, 10].
Необходимо отметить, что концентрация катехоламинов в плазме крови лишь косвенно характеризует активность симпатического отдела вегетативной нервной системы. Выраженность физиологического эффекта катехоламинов определяется степенью высвобождения их из синаптических нервных окончаний и мозгового вещества надпочечников, нейрональным и экстранейрональным обратным захватом катехоламинов, экскрецией и связыванием с адренорецепторами, локализованными на мембранах клеток органов и тканей [11]. Последнее свойство зависит от плотности распределения адренорецепторов и степени их родства к катехоламинам плазмы. Под влиянием длительной или сильной стимуляции катехоламинами количество и функциональное состояние адренорецепторов изменяются [12].
Цель исследования — изучение адренореактивности и влияния магния оротата на данный показатель у пациентов с аритмическим синдромом на фоне дисплазии соединительной ткани.
Материал и методы
В исследование методом лотерейной рандомизации из генеральной совокупности (выборка пациентов, соответствующих критериям включения и находящихся под динамическим медицинским наблюдением в центре по изучению дисплазии соединительной ткани, общим числом 584) включены 72 пациента (38 мужчин и 32 женщины) в возрасте от 18 до 35 лет. Все пациенты были разделены на 4 группы: 1-я группа — 23 пациента (11 мужчин и 12 женщин, медиана возраста составила 23 года, Р25—75%=22÷32 года) с желудочковой экстрасистолией высокой градации по Lown (III и IV класс); 2-я группа — 20 больных (9 мужчин и 11 женщин, медиана возраста 27,5 года, Р25—75%=23,5÷33 года) с желудочковой экстрасистолией низкой градации; 3-я группа — 29 пациентов (20 мужчин и 9 женщин, медиана возраста 25 лет, Р25—75%=21÷29 лет) с суправентрикулярной экстрасистолией; группу контроля составили 30 здоровых добровольцев (20 мужчин и 10 женщин, медиана возраста 23 года, Р25—75%=21÷29 лет).
Анализ на однородность групп по возрасту и полу проводили с использованием непараметрического критерия Манна—Уитни для числовых данных (возраст) и критерия χ2 с учетом поправки Йетса для дихотомических данных (пол). Сравниваемые группы были сопоставимы по полу и возрасту.
Всем лицам, участвующим в исследовании, проведено общеклиническое обследование: сбор жалоб, анамнеза, полное физикальное обследование, электрокардиография по общепринятой методике (электрокардиограф Schiller), мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) по Холтеру, в течение 24 часов (монитор МТ-200, Schiller, Швейцария); для оценки адренореактивности симпатико-адреналовой системы у всех пациентов определяли уровень β-адренореактивности организма методом измерения осморезистентности эритроцитов под влиянием β-адреноблокаторов [12] с использованием диагностического набора реактивов (АГАТ Мед, Москва).
Для обработки данных использовали пакет статистических программ Statistica 7.0 и стандартные математические таблицы Microsoft Exel. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимали равным 0,05.
Для определения типа распределения изучаемых выборок применяли графический метод построения гистограмм с визуальной оценкой полученного распределения и с применением критерия W Шапиро—Уилкса. При получении значимых показателей критерия нулевую гипотезу о соответствии анализируемых данных закону нормального распределения отвергали. В случае несоответствия данных закону нормального распределения для описания данных вместо среднего арифметического использовали медиану (Ме) с указанием межквартильного размаха (интервал между 25-м и 75-м процентилями). Для выявления различий между анализируемыми группами был применен метод Крускала—Уоллиса ANOVA, для уточнения выявленных различий — метод парного сравнения групп с использованием непараметрического критерия Манна—Уитни. Учитывая множественность сравнений, применяли поправку Бонферрони, уточняющую уровень значимости, при котором значения р ниже рассчитанного расценивали как достоверные.
Результаты и обсуждение
При анализе характера распределения 1-я группа (W=0,21940; p=0,00000), 2-я группа (W=0,23943; p=0,00000), 3-я группа (W=0,19333; p=0,00000) и группа контроля (W=0,18815; p=0,00000) не отвечали (указаны значения для возраста) закону нормального распределения. В связи с тем что группы с ненормальным распределением (возраст, адренореактивность) и небольшим числом пациентов, входящих в них, применены непараметрические методы.
Исходно пациенты с дисплазией соединительной ткани, в отличие от представителей группы контроля, предъявляли множество жалоб астенического характера (64 из 72 и 12 из 30 соответственно; p<0,001). Пациенты жаловались на сердцебиения (68 из 72), перебои в работе сердца (70 из 72), кардиалгии различного характера (70 из 72); их также достоверно чаще беспокоили плохая переносимость умеренной физической нагрузки (58 из 72 и 5 из 30 соответственно; p<0,001) и ортостатические реакции (44 из 72 и 6 из 30 соответственно; p<0,01).
Медиана β-адренорецепции мембран в 1-й группе составила 52,07 оптической единицы — опт. ед. (Р25—75%= 48,03÷55,22), у пациентов 2-й группы 43,54 опт. ед. (Р25—75%= 39,56÷45,75), в 3-й группе 36,7 опт. ед. (Р25—75%= 35,1÷40,64), в то время как в группе здоровых добровольцев значимо ниже — 17,43 опт. ед. (Р25—75%= 13,22÷22,08) и не выходила за пределы нормальных значений (2—20 опт. ед.) [10]. При проведении попарного сравнения между группами были получены следующие результаты. Наибольшие значения β-адренорецепции мембран зарегистрированы у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца, с максимальными значениями в группе пациентов с высокой градацией экстрасистол по Lown, что достоверно отличает их от группы с суправентрикулярными нарушениями ритма сердца и группы контроля (см. таблицу).
Таблица. Сравнение β-адренореактивности в исследуемых группах
Примечание. Выделенные жирным шрифтом значения Р меньше 0,00833 с учетом поправки Бонферрони (К=6).
У пациентов с дисплазией соединительной ткани выявляются достоверно более высокие значения показателя β-адренорецепции мембран эритроцитов, чем в группе здоровых добровольцев, что соответствует десенситизации адренорецепторов. Причины десенситизации в большинстве случаев точно не установлены. В ряде работ приводятся данные, что на потерю чувствительности адренорецепторов влияет стресс. T. Torda и соавт. (1981) при иммобилизационном стрессе у крыс увидели причину десенситизации в разрушении фосфатидилхолина с образованием продуктов его распада — лизофосфатидилхолина и арахидоновой кислоты. Российские ученые также указывают на возможное повреждающее действие катехоламинов на клеточные мембраны (Сапрыгин Д.Б., 1984; Земцовский Э.В., 1995), а некоторые авторы (Стрюк Р.И., Длусская И.Г., 2003) видят в этом основную причину. Причем скорость десенситизации и ресенситизации адренорецепторов сопоставима с продолжительностью воздействия стрессорного фактора (Moroudas N.G., 1984; Jost J. et al., 1990; Стрюк Р.И., Длусская И.Г., 2003).
Л.Л. Прилипко и соавт. (1983), исследовав активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ) при эмоционально-болевом стрессе у крыс, показали, что ПОЛ приводит к уменьшению связывания меченного 3Н-алпренолола из-за уменьшения количества активных рецепторов. У лиц с дисплазией соединительной ткани, по мнению ряда исследователей, усилены процессы ПОЛ (Нечаева Г.И., 2004; Пономарева Д.А., 2008), и может быть, с этим связан более стремительный процесс десенситизации адренорецепторов у данных пациентов.
С конца 80-х годов XX века активно ведется поиск медикаментозных причин потери чувствительности адренорецепторов. Так, в исследованиях показано влияние β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов (Hedberg A. et al., 1985), трициклических антидепрессантов (Lesch K.P. et al., 1992). При отборе пациентов в данное исследование прием любых препаратов являлся критерием исключения, поэтому медикаментозный фактор развития десенситизации мы исключаем.
В настоящее время ведется активный поиск препаратов, восстанавливающих чувствительность адренорецепторов. Нами выбран магния оротат (магнерот, Вёрваг Фарма), имеющий, на наш взгляд, ряд преимуществ у пациентов с аритмическим синдромом на фоне дисплазии соединительной ткани.
Магния оротат — комбинированный препарат, 1 таблетка которого содержит магния оротат 500 мг. Магний принимает активное участие в регуляции следующих физиологических процессов организма человека:
— в ферментах по обслуживанию энергетических реакций (обмена углеводов и АТФ);
— в процессах возбуждения клетки, являясь физиологическим антагонистом кальция. При дефиците ионов Mg2+ нарушается обмен катионов на мембране клеток, электрическая возбудимость клеток повышается и клетка становится перевозбудимой;
— в медиаторном обмене: магний образует участки в структуре ряда рецепторов (NMDA-, AMPA-рецепторов к ацетилхолину, норадреналину и дофамину); магний необходим для нормального обмена нейромедиаторов (катехоламинов, тирозина, дофамина, норадреналина, серотонина, γ-аминомасляной кислоты).
Кроме того, доказан дефицит данного макроэлемента у пациентов с дисплазией соединительной ткани.
Пациенты с аритмическим синдромом на фоне дисплазии соединительной ткани принимали магния оротат по схеме 2 таблетки 3 раза в день в течение недели, затем по 1 таблетке 3 раза в день на протяжении 4 мес. Пациенты отмечали хорошую переносимость препарата, не было зарегистрировано ни одного случая побочного действия.
По окончанию курса терапии в группе пациентов с аритмическим синдромом на фоне дисплазии соединительной ткани отмечена достоверная динамика по ряду субъективных проявлений. Так, уменьшилась частота регистрации жалоб астенического характера (p<0,01), на сердцебиение жаловались меньше 1/3 пациентов, перебои в работе сердца стали реже и их отмечали меньше 50 пациентов, кардиалгии беспокоили лишь каждого четвертого пациента; кроме того, достоверно улучшилась переносимость умеренной физической нагрузки (p<0,001).
По данным суточного мониторирования ЭКГ, уменьшение количества желудочковых экстрасистол в 1-й и 2-й группах отмечено у 1/3 пациентов, у каждого седьмого пациента из 1-й группы исчезли экстрасистолы высокой градации, стали регистрироваться редкие монотопные экстрасистолы, у 1/4 пациентов из 2-й группы (р<0,05) желудочковые экстрасистолы после лечения не зарегистрированы. В 3-й группе у 10 пациентов вместо политопных и парных суправентрикулярных экстрасистол стали отмечаться монотопные и одиночные эктопии. Антиаритмическая активность препаратов магния в данном случае связана прежде всего с тем, что магний, входящий в его состав, является естественным антагонистом кальция, обладает мембраностабилизирующим свойством, присущим антиаритмическим препаратам I класса, способен препятствовать потере калия клеткой, уменьшать дисперсию длины интервала QT на ЭКГ, а также ингибировать симпатические влияния на сердце [3, 9].
В 1-й группе медиана β-адренорецепции мембран Ме=40,42, Р25—75%= 35,1÷45,7 опт. ед. , во 2-й группе Ме=32,73, Р25—75%= 28,83÷36,62 опт. ед., в 3-й группе Ме=28,05, Р25—75%= 24,3÷31,09 опт. ед. При сравнении β-адренорецепции мембран в группах пациентов с нарушениями ритма сердца, ассоциированными с дисплазией соединительной ткани, до курса лечения и по его окончанию отмечена достоверная положительная динамика (критерий Вилкоксона p=0,00000), однако нормальных значений (по условиям метода) достигнуть не удалось, что свидетельствует о необходимости дальнейшего поиска способов ранней фармакологической коррекции десенситизации адренорецепторов.
Заключение
Применение магния оротата (препарата магнерот) у пациентов с аритмическим синдромом на фоне дисплазии соединительной ткани патогенетически обоснованно и эффективно. Курсовое назначение магния оротата привело к улучшению субъективного самочувствия у большинства пациентов, купировало проявления астении, объективно — улучшило электрофизиологические показатели сердечной деятельности (уменьшило выраженность и частоту регистрации аритмических эпизодов), увеличило осморезистентность эритроцитов в присутствии β-адреноблокаторов. Восстановление последнего показателя может свидетельствовать о ресенситизации адренорецепторов, что очень важно при ведении пациентов с аритмическим синдромом, так как в случае необходимости назначения β-адреноблокаторов ожидается лучший антиаритмический эффект у препаратов данной группы.
