Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) — наследственные нарушения соединительной ткани мультифакторной природы, объединенные в синдромы и фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков и характеризующиеся многообразием клинических проявлений от доброкачественных субклинических форм до полиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением. В развитии ДСТ ведущую роль играют мутации генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена, ответственных за формирование компонентов матрикса, а также ферментов, принимающих участие в процессах фибриллогенеза [1, 2].
Диспластические изменения могут быть обусловлены и воздействием экзогенных факторов: неблагоприятной экологической обстановкой, неадекватным питанием и стрессами. Так, изменчивость фенотипа при синдроме Элерса—Данло обусловлена дефектами генов лишь в 11,5% случаев, а в остальных связана с действием факторов окружающей среды [3]. В формировании ДСТ считается доказанной роль нарушения магниевого обмена в организме [4].
Частота развития пролапса митрального клапана (ПМК) как варианта ДСТ в популяции колеблется в зависимости от метода обследования, используемых критериев диагностики и обследуемого контингента от 1,8 до 38% [5, 6]. Среди пациентов с ПМК преобладают женщины, особенно в возрасте 20—29 лет, у мужчин ПМК чаще отмечен в 30—39 лет.
С точки зрения этиологии выделяют первичный (идиопатический, врожденный) и вторичный ПМК [7]. Вторичный ПМК встречается при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, таких как ишемическая болезнь сердца, ревматизм, миокардиты, гипертрофическая кардиомиопатия, врожденные пороки сердца, узелковый периартериит, системная красная волчанка; он может быть травматического происхождения [8].
Актуальным представляется вопрос о развитии разнообразных тяжелых осложнений у больных с ПМК, особенно если учесть, что это лица молодого и трудоспособного возраста. Самым грозным осложнением является внезапная смерть, частота которой составляет 1,9:10 000 [9]. Хотя этот показатель намного меньше смертности от других сердечно-сосудистых заболеваний, однако с учетом высокой распространенности ПМК в популяции эта проблема является очень важной [10]. В большинстве случаев внезапная смерть связана с предшествующей желудочковой тахикардией или с острой левожелудочковой недостаточностью вследствие разрыва хорд [11]. К факторам риска внезапной смерти при ПМК относят женский пол, гемодинамически значимую митральную регургитацию III—IV степени, удлинение интервала QT, нарушения реполяризации, эхокардиографические критерии миксоматозной дегенерации створок митрального клапана (МК), наличие в анамнезе обмороков, а также случаи внезапной смерти у родственников [12].
Следующее место по степени тяжести занимают различные неврологические осложнения, особенно такие опасные, как преходящие на рушения мозгового кровообращения и ишемические инсульты. Установлено, что при ПМК частота развития ишемического инсульта составляет 2—5%, а транзиторные ишемические атаки выявляют у 20% пациентов с ПМК [13]. В то же время у больных с ишемическим инсультом ПМК был обнаружен в 8,4—38% случаев [14].
Считается, что причиной неврологических осложнений при ПМК является тромбоэмболия миксоматозно измененных створок МК, которая служит основой для формирования микро- и макротромбов и/или изменения системы гемостаза [15].
У 3,6—6,0% пациентов с ПМК развивается инфекционный эндокардит, наиболее вероятно связанный с миксоматозной дегенерацией пролабирующих створок МК [16].
Установлено, что выраженность клинической симптоматики у пациентов с ПМК зависит не только от влияния дисфункции вегетативной нервной системы (ВНС), но и от дефицита магния [17]. Отмечено, что дефицитом магния при ПМК обусловлены такие симптомы, как сердцебиение, боль в левой половине грудной клетки, парестезии и липотимия, поскольку их проявления значительно уменьшались после лечения препаратами магния [18]. У этих лиц гипомагниемия играет важную этиопа тогенетическую роль в развитии аритмий сердца [19], осо бенно желудочковых экстрасистолий и удлинении интервала QT [20], нейропсихических на рушений, утомляемости, депрессии [21], низкой толерантности к физической и эмоциональной нагрузке [22], тромбоэмболических осложнений [23]. В литературе имеются сведения о том, что де фицит магния способствует повышению уровня катехоламинов в плазме крови [24].
В настоящее время содержание магния определяют в биологических жидкостях (кровь, моча) и в биопсийном материале (скелетной мус кулатуре, волосах) [25].
Термин «гипомагниемия» отражает снижение концентрации магния в плазме крови менее 0,7 ммоль/л [26]. Показано, что гипомагниемия, выявленная у больных с ПМК, ассо циируется с повышенной экспрессией антигена Bw35 системы HLA, но сители которого обладают патологическим ответом на вирус гриппа с низкой цитотоксичностью [27]. Отмечается обратно пропорциональная связь повышенного титра антител с концентрацией магния в эритроцитах. Доказано, что при ПМК повышена частота инфекционных заболеваний, возбудителем которых яв ляется Candida albicans, а причиной — дефицит магния [28]. Установлено, что выявленный при ПМК дефицит магния приводит к повышению уровня циркулирующего гис тамина в крови, оказывающего иммунносупрессивное действие [29].
Материал и методы
В настоящем исследовании принял участие 31 пациент с ПМК — 18 мужчин (средний возраст 39,4±0,9 года) и 13 женщин (средний возраст 38,9±1,1 года), с изначально выявленными выраженными фенотипическими нарушениями соединительной ткани (ДСТ) и регулярно принимавшие магния оротат в течение 15 лет. Больные были обследованы в начале исследования и через 15 лет наблюдения. Эти лица предъявляли различные жалобы, при этом у них были диагностированы симптомы, составляющие хотя бы 2 из 4 анализируемых синдромов (синдром вегетативной дистонии, сосудистые, геморрагические и психопатологические расстройства) и не менее 5 фенотипических маркеров ДСТ (повышенная растяжимость кожи, сколиоз, астенический тип конституции, воронкообразная деформация грудной клетки, признак большого паль ца, синдром гипермобильности суставов, продольное и поперечное плоскостопие, признак запястья, миопия). Пациенты получали магния оротат (магнерот, Вёрваг Фарма, Германия), содержащий 500 мг магния оротат (32,8 мг элементарного Mg), в дозе 1500 мг/сут (98,4 мг элементарного Mg) в течение всего периода наблюдения 2 раза в год (продолжительность курса 3 мес). Другой постоянной кардиальной и метаболической терапии не получали.
Критериями включения служили ранее диагностированный ПМК, понимание пациентами сути предстоящего исследования, наличие нарушений ритма, наличие артериальной гипертонии 1-й стадии, I и II степени, добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
У всех пациентов с идиопатическим ПМК после клинико-инструментального обследования были исключены органические заболевания внутренних органов, такие как ишемическая болезнь сердца, некоронарогенные заболевания сердца (миокардиты, миокардиодистрофии, кардиомиопатии), заболевания щитовидной железы. Исследование проводилось в ГКБ №40, являющейся клинической базой кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета МГМСУ.
Всем пациентам было проведено комплексное клинико-инструментальное обследование, включающее определение фенотипических особенностей с использованием модифицированной фенотипической карты M.J. Glesby, клиническое обследование с использованием оригинальной клинической карты, эхокардиографии в одно- и двухмерном режимах c синхронной записью электрокардиограммы (ЭКГ), ЭКГ покоя в 12 общепринятых отведениях с оценкой по стандартным критериям, суточное мониторирование ЭКГ, суточное мониторирование артериального давления (АД), исследование вариабельности ритма сердца, оценка качества жизни (КЖ) методом самооценки обследуемых с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) и шкалы DISS (Disability Scale — Шкала недееспособности). Эффективность фармакотерапии у каждого пациента оценивали как клинически значимую при уменьшении степени тяжести (в баллах) анализируемых параметров на 50% и более от исходного уровня.
Статистическую обработку полученных данных проводили после создания компьютерных баз данных с помощью программы Microsoft Office Exсele 2007. Для проведения статистического анализа данных использовали пакет программ Biostat 4.0 и Microsoft Office Exсele 2007. Для проверки гипотезы о нормальном распределении применяли показатели медианы, моды, асимметрии и эксцесса.
Результаты
Клиническая картина заболевания определялась тяжестью этих 4 основных синдромов. В результате ретроспективного обследования выявлено, что степень тяжести всех анализируемых синдромов и клинической картины в целом достоверно уменьшилась (табл. 1).
Таблица 1. Выраженность клинических проявлений у пациентов с ПМК, баллы (M±m)
Примечание. * — р<0,05; ПМК – пролапс митрального клапана.
В результате длительного наблюдения отмечена четкая положительная динамика, проявляющаяся в улучшении как общего состояния и самочувствия, так и в изменении конкретных симптомов и синдромов, подтвержденном различными субъективными и объективными показателями.
Одной из частых жалоб, причиняющих массу неудобств и вызывающих серьезную озабоченность наших пациентов, являются кардиалгии, которые имеют самые разнообразные формы и продолжительность. После терапии число больных с кардиалгиями уменьшилось более чем в 3 раза (с 96,8 до 32,2%), причем с колющими болями в левой половине грудной клетки — почти в 3 раза (с 58,1 до 22,6%). Установлено достоверное уменьшение числа лиц с частыми кардиалгиями, а также отмечено достоверное уменьшение частоты всех клинических симптомов СВД, в том числе вегетативных кризов в 2,5 раза (с 64,5 до 25,8%).
До лечения кардиалгии чаще одного раза в неделю отмечены у 32,2% пациентов, от одного раза в неделю до одного раза в месяц — у 54,8% и от одного раза в месяц до одного раза в полгода — у 13,0%. После терапии боли в левой половине грудной клетки у всех больных возникали не чаще одного раза в месяц. Установлено, что частота развития болей в грудном и поясничном отделе позвоночника на фоне применения соли магния достоверно уменьшилась более чем в 2 раза. Отмечено положительное влияние магния оротат на нарушение функции желудочно-кишечного тракта, психогенную дизурию, нарушение терморегуляции.
Достоверно уменьшились частота и степень тяжести всех сосудистых нарушений — утренней головной боли с 48,4 до 12,9%, липотимии — с 64,5 до 29,0%, мигрени и головной боли напряжения — с 25,8% до 0 и с 71,0 до 32,2% соответственно, сосудистых нарушений в конечностях — с 83,9 до 45,2% и головокружений — с 77,4 до 45,2%. Клинически значимое улучшение выраженности синдрома сосудистых нарушений отмечено у 67,7% больных с ПМК. Обмороки имели нейрогенный или ортостатический характер, причем последние диагностированы в 1,5 раза реже. После обследования ортостатические и нейрогенные обмороки выявлялись с такой же частотой, как и до лечения. После терапии достоверно уменьшилась тяжесть сосудистых нарушений. Так, если до лечения легкая, средняя и тяжелая степени были диагностированы у 32,2, 58,1 и 9,7% лиц соответственно, то после лечения у 16,1% больных сосудистые нарушения отсутствовали, в 3 раза увеличилось число лиц с легкой степенью тяжести сосудистых нарушений, а их тяжелая степень не выявлена ни у одного пациента.
У пациентов с ПМК имелись выраженные проявления геморрагического синдрома: носовые кровотечения, склонность к возникновению синяков, кровоточивость десен, длительные и/или обильные менструации. Необходимо отметить, что до лечения легкая степень геморрагического синдрома была у 25,8%, средняя степень — у 54,8%, а тяжелая степень — у 19,4% пациентов. После лечения констатировано достоверное уменьшение тяжести геморрагического синдрома.
Оценивая тяжесть клинической картины в целом после лечения, следует отметить достоверное снижение ее степени. Так, число лиц с легкой степенью тяжести клинической картины увеличилось в 7 раз, а тяжелая степень не выявлена ни у одного пациента. Клинически значимая эффективность применения магниевой соли оротовой кислоты зафиксирована у 67,7% пациентов, эффективность, которая часто соответствует клинически значимому улучшению — у 32,3%. Таким образом, оценивая влияние терапии препаратами магния на симптоматику и степень тяжести всех клинических проявлений у больных ПМК с выраженными фенотипическими признаками, необходимо подчеркнуть достоверное улучшение общего состояния пациентов и уменьшение частоты и степени тяжести всех клинических синдромов и симптомов заболевания.
При эхокардиографии у 80,7% человек обнаружена 1-я степень, у 19,3% — 2-я степень пролабирования МК (табл. 2). Глубина пролабирования створок МК составила 4,7±0,1 мм, число лиц с миксоматозной дегенерацией створок МК — 32,2%. После терапии магния оротат отмечено достоверное уменьшение глубины пролабирования (3,4±0,1 мм) и степени митральной регургитации. Число лиц с регургитацией I степени уменьшилось с 25,8 до 16,1%, с регургитацией II степени — с 6,5% до 0. Кроме того, уменьшился размер левого предсердия, исходные размеры которого не превышали норму (с 3,1±0,1 до 2,9±0,1 см). Миксоматозная дегенерация пролабирующих створок МК выявлена изначально у 32,2%, а после применения магния оротат — у 19,4% больных, т.е. число лиц с миксоматозной дегенерацией уменьшилось на 13%.
Таблица 2. Динамика эхокардиографических показателей у больных с ПМК (%, M±m)
Примечание. ПМК — пролапс митрального клапана; ЛП — левое предсердие; ПП — правое предсердие; ПЖ — правый желудочек; КДР — конечный диастолический размер; КСР — конечный систолический размер; КДО — конечный диастолический объем; КСО — конечный систолический объем; УО — ударный объем; МО — минутный объем; СИ — систолический индекс; ФВ — фракция выброса; * — р<0,05.
После терапии у пациентов отмечено достоверное уменьшение средней и максимальной частоты сердечных сокращений, количества эпизодов тахикардии и частоты пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, наджелудочковой экстрасистолии, желудочковой экстрасистолии и синдрома ранней реполяризации желудочков в течение суток (табл. 3).
Таблица 3. Динамика показателей суточного мониторирования ЭКГ (M±m, %)
Примечание. ЭКГ — электрокардиограмма; ЧСС — частота сердечных сокращений; НЖЭ — наджелудочковая экстрасистолия; ЖЭ — желудочковая экстрасистолия; ПНЖТ — пароксизмальная наджелудочковая тахикардия; СРРЖ — синдром ранней реполяризации желудочков. * — р<0,05.
У больных с ПМК после лечения отмечено также достоверное уменьшение максимального систолического и диастолического АД, гипертонической нагрузки АД и повышен ной вариабельности систолического и диастолического АД за сутки (табл. 4). После регулярного приема магния оротат артериальная гипертензия и нарушения суточного профиля АД отсутствовали.
Таблица 4. Динамика показателей суточного мониторирования АД (M±m, %)
Примечание. АД — артериальное давление; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление. * — p<0,05.
На фоне регулярного приема магниевой соли оротовой кислоты у пациентов с ПМК отмечено достоверное увеличение тонуса парасимпатического (Δ% HF) и уменьшение тонуса симпатического (LF/HF) отдела ВНС. После лечения число лиц с преобладанием симпатического отдела ВНС уменьшилось в 6 раз, с преобладанием парасимпатического отдела — увеличилось в 2 раза, а число пациентов с равным тонусом обоих отделов увеличилось в 4 раза. При длительном приеме магния оротата у всех пациентов выявлен равный тонус обоих отделов ВНС.
С целью изучения КЖ проводили его исследование с помощью самооценки с помощью ВАШ в группе больных с ПМК и в контрольной группе здоровых лиц. В контрольной группе КЖ соответствовало оценке по ВАШ 80,0±6,6 мм. У пациентов с ПМК определено ста тистически достоверно более плохое самочувствие, которое соответствовало по ВАШ 59,6±2,6 мм. После регулярного длительного приема магния оротат самооценка больных досто верно улучшилась. Клинически значимое улучшение самочувствия на 50% от исходного отмечено у 29,0%, а на 25—50% — у 35,5% обследуемых.
У всех пациентов оценивалось КЖ по шкалам DISS. По шкале DISS-работа до лечения нарушения отсутствовали в 6,5% случаев, минимальные нарушения (1—3 балла) отмечены в 51,6%, умеренные (4—6 баллов) — в 32,2% и тяжелые (7—10 баллов) — в 9,7% случаев, причем минималь ные и тяжелые нарушения чаще диагностировались у женщин. В результате проведенной терапии наблюдалась достоверная положительная динамика: нарушения не выявлены у 25,8%, легкая степень тяжести установлена у 64,5% пациентов, число больных со средней степенью тяжести снизилось до 9,7%, а тяжелая степень тяжести не выявлена вообще.
По шкале DISS-социальная жизнь, изначально нарушения отсутствовали у 12,9% больных, легкая степень отмечена у 48,4%, средняя — у 35,5% и тяжелая — у 3,2%. После лечения число пациентов без нарушений по шкале DISS-социальная жизнь увеличилось до 29,0%, минимальные изменения отмечены у 54,8%, умеренные — только у 16,2%, тяжелые нарушения не были обнаружены.
Нарушения по шкале DISS-личная жизнь до лечения не выявлены у 16,1%, нарушения легкой, средней и тяжелой степени тяжести отмечены у 35,5, 32,2 и 16,1% больных соответственно. На фоне терапии увеличилось число пациентов без нарушений или с минимальными нарушениями в личной жизни до 25,8 и 67,7% соответственно, с умеренными — уменьшилось до 6,5%, тяжелые нарушения не выявлены.
До лечения у пациентов с ПМК средние оценки по шкалам DISS-работа, социальная и личная жизнь были достоверно больше — 3,4±0,4, 3,0±0,3 и 3,7±0,4 балла соответственно. На фоне регулярного приема магния оротат у больных с ПМК выявлено достоверное улучшение по всем трем шкалам. Причем максимальный процент снижения оценок от исходного значения (Δ%) обнаружен по шкале DISS-работа.
Клинически значимое улучшение после терапии по шкале DISS-работа выявлено у 54,8% больных с ПМК, в социальной и личной жизни — у 54,8 и 45,2% соответственно. Улучшение, которое очень часто со ответствует клинически значимому эффекту по шкалам DISS-работа, констатировано у 19,4%, социальная жизнь — у 9,7% и личная жизнь — у 19,4% обследуемых.
Побочные явления магния оротат отсутствовали. Индекс эффективности соответствовал терапевтическому действию, который оценивали по 4-балльной системе: 1 — (значительный индекс эффективности) означал полную или почти полную редукцию симптоматики, 2 — (средний индекс эффективности) — частичную редукцию симптомов, 3 — (минимальный индекс эффективности) — незначительное улучшение, 4 — без изменений или ухудшение.
Полное или почти полное исчезновение симптомов заболевания (значительный индекс эффективности) выявлено в 51,6% случаев, частичное (средний индекс эффективности) — в 35,5% и незначительное улучшение (минимальный индекс эффективности) — в 12,9%.
Заключение
В результате проведенного обследования, после длительного регулярного приема больными магния оротат (магнерота) мы можем сделать заключение о высокой эффективности препарата в отношении большинства клинических проявлений у больных с пролапсом митрального клапана. Оценивая влияние терапии препаратами магния на симптоматику и степень тяжести всех клинических проявлений у больных с пролапсом митрального клапана и выраженными фенотипическими признаками, необходимо подчеркнуть достоверное улучшение общего состояния пациентов и уменьшение частоты и степени тяжести всех клинических синдромов и симптомов заболевания. Клинически значимая эффективность применения магниевой соли оротовой кислоты зафиксирована у 67,7% пациентов.
Кроме того, у больных, регулярно принимавших магния оротат, констатировано достоверное изменение эхокардиографических параметров, свидетельствующее о положительном влиянии Mg на диспластические изменения: уменьшение глубины пролабирования митрального клапана, степени митральной регургитации, размера левого предсердия и частоты МД створок митрального клапана. Зафиксировано увеличение количества пациентов с эукинетическим типом центральной гемодинамики, уменьшение — с гипокинетическим и с гиперкинетическим типом. У больных с пролапсом митрального клапана до лечения установлено достоверное увеличение по сравнению с нормой времени изоволюметрического расслабления левого желудочка, которое значительно уменьшилось после лечения.
