Дисплазия соединительной ткани (dis — нарушение; plasio — развитие, образование; ДСТ) — нарушение развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах вследствие генетически измененного фибриллогенеза внеклеточного матрикса, приводящее к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде разных морфофункциональных нарушений локомоторных и висцеральных органов с прогредиентным течением [1].
При астеническом телосложении, наиболее характерном для лиц с дисплазией соединительной ткани (ДСТ), создаются условия для нарушения взаимоотношений массы и объема сердца к массе и объему всего тела, а также к объему артериального и венозного русла. Характерные при ДСТ изменения опорно-двигательного аппарата (деформации грудины, ребер, позвоночника) отрицательно влияют на функционирование аппарата кровообращения в целом [2]. Нарушаются приток и отток крови, что приводит к уменьшению ударного и минутного объемов крови со снижением фракции выброса, в результате чего формируется гипокинетический тип гемодинамики. Сердечно-легочные нарушения при ДСТ изменяют газовый состав крови, в результате подключаются компенсаторные механизмы, направленные на увеличение доставки кислорода к тканям и выведение углекислого газа из организма. Одним из основных механизмов компенсации является смещение баланса вегетативной нервной системы в сторону гиперсимпатикотонии [3]. На практике это реализуется в виде синусовой тахикардии, распространенность которой у лиц с ДСТ, по данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ), составляет 76,7% [4].
В настоящее время актуальным остается вопрос о роли увеличенного числа сердечных сокращений (ЧСС) в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [5]. В 1980 г. в США были проведены крупные эпидемиологические исследования [6], выявившие связь между высокой ЧСС и внезапной смертью у мужчин, причем эта связь оставалась и после учета других факторов риска. Клинические данные последних десятилетий продемонстрировали связь между ЧСС и смертностью у пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией, позволяющую предположить аналогичную тенденцию в популяции в целом [7]. Эпидемиологические данные, полученные во Фрамингемском исследовании, также показали тесную связь между внезапной сердечной смертью и стойким повышением ЧСС [8].
Таким образом, учащенная ЧСС способствует истощению функциональных резервов организма, сокращению продолжительности жизни, развитию серьезных последствий в виде ранней внезапной смерти, нарушения ритма, сердечной недостаточности у лиц с ДСТ.
В литературе практически нет результатов целенаправленных исследований, посвященных применению медикаментозных средств по коррекции синусовой тахикардии у пациентов при ДСТ. Существуют данные об эффективности применения при синусовой тахикардии ивабрадина [9], который позволяет снизить ЧСС, не снижая артериального давления (АД). Однако в лечении ряда диспластикозависимых ССЗ (дилатация корня аорты, пролапс митрального клапана с регургитацией) традиционно используются β-адреноблокаторы в дозах, влияющих на ЧСС при субмаксимальной физической нагрузке [10]. Применение β-адреноблокаторов является рациональным выбором ввиду достоверного влияния на симпато-адреналовую систему, которая находится в состоянии гиперактивации у лиц с ДСТ; кроме того, терапию β-адреноблокаторами возможно рассматривать в контексте патогенетической терапии, так как симпатико-адреналовая система участвует в образовании коллагена. Показано, что блокада β-адренергических рецепторов фибробластов приводит к снижению количества циклического аденозинмонофосфата, которое прямо коррелирует со скоростью внутриклеточного распада вновь синтезируемого коллагена [11].
Препарат бисопролол является селективным β-адреноблокатором, способствующим урежению ЧСС, уменьшению потребности миокарда в кислороде; преимуществом его применения у лиц с ДСТ является стабильное снижение АД через 1—2 мес с момента применения.
Таким образом, целью настоящего исследования была оценка возможности (эффективность, безопасность) применения препарата бисопролола для контроля ЧСС у пациентов молодого возраста с ДСТ.
Материал и методы
В исследование были включены 58 пациентов с ДСТ: 38 (65,5%) мужчин, 20 (34,5%) женщин в возрасте от 18 до 30 лет (средний возраст 22,3±3,5 года). Критерии включения: возраст от 18 до 30 лет, признаки недифференцированной ДСТ, синусовая тахикардия, по данным электрокардиографии, уровень АД>90/60 мм рт.ст., подписанное информированное согласие. Критерии исключения: наследственные синдромы патологии соединительной ткани у пациента и родственников, наличие острых или обострение хронических заболеваний внутренних органов, врожденных или приобретенных пороков сердца, уровень АД<90/60 мм рт.ст., противопоказания к применению бисопролола, отказ от участия в исследовании. Все пациенты были консультированы генетиком.
Комплексное обследование включало детальное изучение субъективных жалоб, физическое обследование, эхокардиографию (ЭхоКГ) на аппарате VIVID-4, проведение велоэргометрии (ВЭМ) по общепринятым методикам [12], запись ЭКГ в 12 общепринятых отведениях; оценку вегетативного тонуса проводили на основе вегетативного индекса Кердо (ВИ): ВИ=(1-ДАД/ЧСС)×100, где ДАД — величина диастолического АД; ЧСС — частота сердечных сокращений за 1 мин [13]. Положительные значения ВИ свидетельствовали о преобладании симпатического влияния, отрицательные — о повышении парасимпатического тонуса. При полном вегетативном равновесии ВИ равнялся 0. Личностную и реактивную тревожность оценивали по методике Спилбергера, адаптированной Ханиным [14]. При интерпретации результатов учитывали следующую градацию: менее 30 баллов — низкая тревожность; 31—45 баллов — умеренная тревожность; более 45 — высокая тревожность.
Все пациенты с ДСТ получали препарат бисопролол (бисогамму) на протяжении 6 мес с титрацией дозы: начальная — 1,25 мг/сут с дальнейшим увеличением дозы до 2,5 мг/сут через 2 нед и т.д. до достижения уровня ЧСС 59—69 уд/мин. Первичное и контрольное обследования проводили до начала терапии и через 6 мес в конце исследования на фоне лечения.
Обработку результатов исследования проводили в программе SPSS 13.00. В рамках параметрической статистики данные записывали как M±s (среднее±среднеквадратическое отклонение), в рамках непараметрической статистики данные записывали как медиану (интерквартильный размах). Для проверки гипотезы о равенстве средних в выборке, в зависимости от характера распределения, использовали метод Бернеса—Фишера, при сравнении числовых данных двух связанных групп — критерий ранговых знаков Вилкоксона, анализ таблиц сопряженности (точный двусторонний критерий Фишера, χ2). Статистически значимым считали различия при p<0,05.
Результаты и обсуждение
При анализе клинических данных у лиц с ДСТ доминировали жалобы на нарушение функции сердечно-сосудистой системы: приступы сердцебиений (82,8%), «перебои» в работе сердца (58,6%), боли в области сердца без четкой локализации и связи с физической нагрузкой (55,2%), часто данные жалобы сопровождались слабостью (72,4%), нехваткой воздуха (67,2%), головокружением (58,6%), страхом смерти (15,5%).
По данным физического обследования, у всех пациентов зарегистрированы проявления торакодиафрагмального синдрома: астенический тип конституции (n=58), деформации грудной клетки (n=27), сколиоз (n=46), гиперкифоз грудного отдела позвоночника (n=23). По данным ЭхоКГ, регистрировались изменения клапанного аппарата: изолированные (n=36) или комбинированные пролапсы (n=17), миксоматозные изменения клапанов сердца (n=23), аномально прикрепленные хорды (n=40).
По данным ЭКГ, средняя ЧСС по группе составила 110±9,82 уд/мин, кроме того, у каждого третьего регистрировались изменения конечной части желудочкового комплекса в виде увеличения амплитуды зубца T в отведениях V2—V3 (T V2>Т V3), инверсия зубца Т (23%), что свидетельствовало о нарушении процессов метаболизма в миокарде.
В нашем исследовании индекс Кердо в обследуемой выборке составил 13,97±12,00. У 49 из 58 пациентов определялся повышенный тонус симпатической части вегетативной нервной системы, у 9 из 58 — парасимпатической.
С целью оценки толерантности к физической нагрузке проведена ВЭМ. Согласно полученным данным, чаще регистрировалась низкая толерантность к физической нагрузке (n=45; 77,58%). По типу реакции на нагрузку пациенты с ДСТ характеризовались преобладанием дистонических реакций (n=38; 65,51%), что согласуется с данными литературы [15].
По данным теста Спилберга, уровень личной тревожности в выборке составил 47,2±7,2 балла, что соответствовало высокому уровню, в целом же по группе личная высокая тревожность наблюдалась у 34 (58,7%), умеренная тревожность — у 23 (39,6%), низкая — 1 (1,7%). Уровень реактивной (ситуационной) тревожности на представленном фоне был также высоким и составил 47,9±11,02 балла.
Для изучения возможности применения β-адреноблокаторов в целях контроля ЧСС у пациентов с ДСТ был назначен препарат бисогамма с постепенной титрацией дозы для бисопролола [16] до достижения ЧСС 59—69 уд/мин. Все пациенты вели дневник контроля ЧСС и уровня АД, контроль осуществлялся в начале терапии и при подборе дозировки каждый день, затем 1 раз в 4—5 нед. Эффективная средняя доза препарата бисогамма за весь период составила 7,27±2,08 мг/сут.
Участие в клиническом исследовании завершили все 58 пациентов. За время лечения не зарегистрировано ни одного случая побочного действия на фоне приема бисопролола. Переносимость препарата большинством пациентов характеризовалась как хорошая, единичные проявления в виде общей слабости, головной боли, эпизодов головокружения были кратковременными и отмечались при подборе дозы препарата, случаев брадикардии и патологической гипотензии не зарегистрировано за все время приема препарата. Уровень систолического АД в группе за весь период лечения составил 91,2±5,37 мм рт.ст.
Через 6 мес терапии отмечено достоверное улучшение субъективного статуса пациентов практически по всем жалобам, предъявляемым до начала терапии (табл. 1).
На фоне терапии не только субъективно, но и объективно уменьшилась ЧСС, при повторной ЭхоКГ отмечались улучшение насосной функции левого желудочка и повышение сократительной способности миокарда, о чем свидетельствовало увеличение фракции выброса. Линейные показатели левого желудочка и их производные достоверно не отличались от исходных. Отмечались снижение и нормализация среднего давления в легочной артерии (табл. 2).
Данные изменения способствовали улучшению самочувствия пациентов и повышению толерантности к физической нагрузке. Так, согласно результатам ВЭМ, зарегистрированы увеличение средней толерантности к физической нагрузке и нормализация реакции на физическую нагрузку с дистонического на нормотонический вариант (табл. 3).
Улучшение соматического состояния пациентов и снижение ЧСС сочеталось с достоверным влиянием бисогаммы на вегетативную нервную систему. Согласно определенному индексу Кердо, у 26 из 58 пациентов определялась эйтония, у 29 из 58 — ваготония и у 3 из 58 оставался повышенный тонус симпатической части вегетативной нервной системы. Важным результатом терапии β-адреноблокатором бисогамма было улучшение психологического профиля. Так, согласно тесту Спилберга, зафиксировано уменьшение показателей уровня личной и реактивной тревожности (снижение на 38,8 и 37,4% соответственно; см. рисунок). Это сопоставимо с данными литературы о достоверном влиянии на выраженность тревожности бисопролола по сравнению с неселективными адреноблокаторами [17].
Заключение
Таким образом, применение бисопролола (бисогаммы) с обязательным постепенным тщательным титрованием дозы, начиная с 1,25 мг/сут, в качестве средства контроля частоты сердечных сокращений у лиц молодого возраста с дисплазией соединительной ткани, имеющих синусовую тахикардию, проявления дисфункции автономной нервной системы, эффективно и безопасно в отношении развития нежелательных ортостатических реакций. Препарат бисогамма, являясь селективным β-адреноблокатором, достоверно урежает частоту сердечных сокращений, улучшает насосную функцию сердца, снижает активность симпатической части вегетативной нервной системы, уменьшает тревожность, удобен в приеме, так как для реализации действия препарата достаточно однократного приема.
Все это позволяет считать данный препарат «идеальным» для лечения синусовой тахикардии у лиц молодого возраста с дисплазией соединительной ткани. В настоящее время данный класс препаратов имеет большую доказательную базу в отношении способности замедлять прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, уменьшения числа госпитализаций и улучшения прогноза по сердечно-сосудистой смертности, а препарат бисгамма является достойным представителям данного класса.
Ограничения исследования. Анализ данных проводился исходя из допущения, что все больные получали предписанное лечение (контроль выполнения рекомендаций — во время устного собеседование при каждом визите), а также небольшая численность групп. Указанные ограничения могут служить основанием для продолжения исследований в данном направлении.
