Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее частое устойчивое нарушение ритма сердца, которое регистрируется у 1,5—2% людей в общей популяции [1]. ФП страдают 6 млн европейцев, и ее распространенность, как ожидается, удвоится в течение следующих 50 лет [2]. Одним из частых осложнений ФП является инсульт, который при данной аритмии развивается в 5 раз чаще, отличается более высокой смертностью (около 20%) и инвалидизацией (около 60%), тяжестью стойкого неврологического дефицита, длительностью госпитализации, приводит к большим затратам систем здравоохранения [3, 4]. Ежегодно в мире примерно у 3 млн человек регистрируется инсульт, связанный с ФП [5]. Между тем большинство таких инсультов можно предотвратить с помощью современного антитромботического лечения [6]. Общая смертность пациентов с ФП удваивается, независимо от других известных предикторов, и только с помощью антикоагулянтной терапии удавалось снижать смертность, связанную с данным нарушением ритма сердца [2]. Показано, что при пароксизмальной ФП риск развития инсульта такой же, как при персистирующей или постоянной форме аритмии [7]. Абсолютная частота развития инсульта зависит от возраста и наличия сопутствующих заболеваний.
Количественная оценка риска развития инсульта у больных с ФП может помочь врачам в выборе адекватной антитромботической терапии. Наиболее широко используется система оценки риска развития инсульта CHADS2, по которой в баллах оценивается наличие некоторых клинических характеристик пациента (по 1 баллу за хроническую сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, возраст старше 75 лет и сахарный диабет, а также по 2 балла при инсульте или транзиторной ишемической атаке в анамнезе) [8]. В современных рекомендациях предлагается при наборе больным 1 балла и более считать целесообразной профилактику инсульта с помощью пероральных антикоагулянтов (хорошо контролируемое лечение варфарином или одним из новых пероральных антикоагулянтов) [1, 2, 9, 10]. Признается, что ацетилсалициловая кислота (АСК) оказывает минимальный эффект в отношении профилактики инсульта при ФП [11], вызывая не меньше тяжелых кровотечений или внутричерепных кровоизлияний, чем варфарин, особенно у пожилых людей [12]. Варфарин по эффективности профилактики инсульта превосходит даже комбинацию АСК с клопидогрелом, сочетанное использование которых по сравнению с лечением антикоагулянтом сопровождается более высоким риском кровотечения [13].
С 2010 г. в Рекомендациях Европейского общества кардиологов [1, 2], а с 2011 г. и в Рекомендациях ВНОК/ВНОА по лечению ФП [9] предлагается использовать систему оценки риска развития инсульта CHA2DS2-Vasc [14]. Она служит дополнением к CHADS2 в процессе принятия решений по выбору оптимальной терапии и учитывает дополнительные факторы риска развития инсульта, такие как возраст 65—74 года, женский пол и сосудистые заболевания. CHA2DS2-Vasc превосходит CHADS2 в точности прогнозирования инсульта у пациентов с низким риском его развития и, по меньшей мере, не уступает ей у больных с высоким риском [1, 2].
По результатам мета-анализа, терапия пероральными антикоагулянтами (антагонистами витамина К) снижает относительный риск развития инсульта на 64%, а варфарин достоверно на 26% уменьшает смертность от всех причин по сравнению с плацебо/контролем [15]. Подчеркивается, что у пациентов из группы пероральной антикоагулянтной терапии инсульты часто развивались в случае, когда больные прекращали прием антикоагулянта или международное нормализованное отношение (МНО) у них выходило за пределы целевого диапазона [2].
Несмотря на достаточно высокую эффективность терапии антагонистами витамина К в отношении улучшения прогноза при неклапанной ФП, эти препараты имеют ряд ограничений, которые значительно влияют на реальную их пользу в клинической практике. Только 50% пациентов, которым показаны антагонисты витамина К, фактически получают лечение из-за трудности «удержания пациентов» на этих препаратах [16]. Основная проблема — непредсказуемая реакция на терапию, которая зависит как от внутренних (генетических), так и внешних (характер питания и лекарственные взаимодействия) факторов. Для поддержания у пациентов МНО в узком терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0) требуется регулярный лабораторный контроль с последующей и часто многократной коррекцией дозы антикоагулянта [2].
Спустя почти 6 десятилетий использования в клинической практике пероральной антикоагулянтной терапии антагонистами витамина К в последние годы появились новые антикоагулянты — дабигатрана этексилат (прадакса, Берингер Ингельхайм), ривароксабан и aпиксабан. Основываясь на положительных результатах последних рандомизированных клинических исследований, можно утверждать, что эти препараты открывают новую страницу в истории изучения и применения антикоагулянтной терапии [17—19].
Новые пероральные антикоагулянты оказывают эффект, обратимо ингибируя тромбин (дабигатрана этексилат, далее именуемый как дабигатран) или Ха фактор (ривароксабан и aпиксабан). Максимальные концентрации в крови и антикоагулянтное действие этих препаратов наблюдаются уже в первые часы после приема внутрь. После отмены новых антикоагулянтов их действие быстро ослабевает. Рекомендуемые дозы мало варьируют у отдельных больных, мониторинг антикоагулянтного эффекта не требуется. Уменьшение дозы показано пациентам со сниженной функцией почек, лицам пожилого возраста или с низким индексом массы тела.
Первым был тщательно исследован дабигатран, в результате чего его эффективность и безопасность при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП/трепетанием предсердий были признаны в США, Канаде, странах Европейского союза и России. В исследовании RE-LY [17] 18 113 пациентов с ФП (средняя оценка по CHADS2 2,1 балла) были рандомизированы в группы дабигатрана (110 мг или 150 мг 2 раза в день двойным слепым методом) или варфарина (целевое МНО 2,0—3,0), применявшихся открытым способом в среднем 2 года. Лечение варфарином проводилось достаточно успешно — МНО находилось в целевом диапазоне в 67,3% анализов. Первичная конечная точка (инсульт или системная тромбоэмболия) регистрировалась с частотой 1,69% в год при лечении варфарином, 1,53% в год — дабигатраном 110 мг (относительный риск — ОР против варфарина 0,91; р=0,34) и 1,11% в год — дабигатраном 150 мг (ОР против варфарина 0,66; р<0,001). По сравнению с варфарином дабигатран в дозе 150 мг достоверно снижал риск развития как ишемического (ОР 0,76; р=0,03), так и геморрагического (ОР 0,26; р<0,001) инсульта. Частота развития тяжелых кровотечений составляла 3,36% в год в группе варфарина, 2,71% — дабигатрана 110 мг (ОР против варфарина 0,80; р=0,003) и 3,11% — дабигатрана 150 мг (ОР против варфарина 0,93; р=0,31). Суммарная частота развития инсульта, системной тромбоэмболии, эмболии легочной артерии, инфаркта миокарда, тяжелого кровотечения или смерти составила 7,64% в год при лечении варфарином, 7,09% в год — дабигатраном 110 мг (ОР против варфарина 0,92; р=0,10) и 6,91% в год — дабигатраном 150 мг (ОР против варфарина 0,91; р=0,04).
В Европейских рекомендациях по лечению ФП 2010 г. [2] и в действующих Российских рекомендациях [9] дабигатран позиционируется в качестве единственной альтернативы варфарину. Если оценка по шкале CHADS2 у больного составляет 2 балла и более, то доза дабигатрана должна быть 150 мг 2 раза в день при низком и 110 мг 2 раза в день — при высоком риске кровотечения по шкале HAS-BLED [2, 9]. При оценке по шкале CHADS2 1 балл доза дабигатрана для всех пациентов составляет 110 мг 2 раза в день. В обновленном варианте Европейских рекомендаций [1] указывается, что новые антикоагулянты предпочтительнее антагонистов витамина К у большинства пациентов с неклапанной ФП, так как обеспечивают более высокую эффективность, безопасность и удобство лечения.
В октябре 2010 г. получено одобрение Управления по контролю за безопасностью пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для дабигатрана этексилата в качестве препарата, используемого при профилактике инсульта у пациентов с неклапанной ФП [20]. FDA рекомендовала применение препарата в дозе 150 мг 2 раза в день. У пациентов, перенесших кровотечение при лечении дабигатраном в дозе 150 мг, после возобновления приема дабигатрана в этой же дозе имелся такой же риск развития кровотечения, как и у принимавших препарат по 110 мг 2 раза в день [20]. FDA также одобрило использование дабигатрана в дозе 75 мг 2 раза в день для пациентов с клиренсом креатинина 15—30 мл/мин [21].
В рандомизированном двойном слепом исследовании ROCKET-AF у 14 269 пациентов с ФП проводилось сравнение ривароксабана с варфарином [18]. В работу включали больных, перенесших инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения либо системную эмболию, и имевших, по крайней мере, два из таких факторов риска, как сердечная недостаточность, возраст старше 75 лет, артериальная гипертензия и сахарный диабет. В результате у 55% обследованных имелся в анамнезе инсульт, а у 90% оценка по шкале CHADS2 превышала 3 балла. Пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в день (15 мг/сут при клиренсе креатинина 30—49 мл/мин) или варфарин (целевое МНО 2,0—3,0). Основным критерием оценки эффективности («первичная конечная точка») было число случаев инсульта или системной эмболии. Основной целью данного исследования было подтверждение того, что ривароксабан не менее эффективен, чем варфарин; это и удалось подтвердить. Однако превосходство нового антикоагулянта перед старым не было доказано, несмотря на то что лечение варфарином признавалось малоэффективным (МНО от 2,0 до 3,0 лишь в 58% анализов — заметно меньше, чем в других подобных исследованиях). Суммарная частота развития тяжелых кровотечений оказалась сопоставимой при обоих вариантах терапии. Статистически значимое снижение числа внутричерепных и смертельных кровотечений в группе ривароксабана не обеспечивало снижения общей смертности. В ноябре 2011 г. FDA одобрило применение ривароксабана по показанию «уменьшение риска развития инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной ФП»; в России данное показание к применению препарата также зарегистрировано.
В рандомизированном двойном слепом исследовании ARISTOTLE у 18 201 пациента с ФП сопоставлялись апиксабан в дозе 5 мг (2,5 мг при возрасте 80 лет и старше, массе тела 60 кг и менее или уровне креатинина в плазме 1,5 мг/дл и выше) 2 раза в день и варфарин (целевое МНО 2,0—3,0) [19]. «Первичная конечная точка» (инсульт или системная эмболия) в группе апиксабана регистрировалась реже (1,27% в год), чем в группе варфарина (1,6% в год; р=0,01). У получавших апиксабан оказались ниже частота кровотечений (2,13% против 3,09% в год у принимавших варфарин; р<0,001) и общая смертность (3,52% против 3,94% соответственно; р=0,047). При этом FDA до настоящего времени не одобрило апиксабан по показанию «уменьшение риска развития инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной ФП». Эксперты запросили дополнительную информацию по исследованию ARISTOTLE.
Наконец, в настоящее время проводится двойное слепое рандомизированное исследование ENGAGE AF-TIMI 48, в котором у более 20 000 больных с ФП сопоставляются еще один ингибитор Xа фактора эдоксабан (60 или 30 мг/сут) и варфарин (целевое МНО 2,0—3,0) [22]. Основная цель заключается в проверке гипотезы о не меньшей эффективности эдоксабана по сравнению с варфарином в отношении предупреждения инсульта и системной эмболии.
Прямые сравнения новых антикоагулянтов пока даже не планируются. Поэтому представляет интерес непрямое сопоставление дабигатрана в дозах 110 и 150 мг, ривароксабана и апиксабана, недавно проведенное G.Y. Lip и соавт. [23] с использованием результатов завершенных исследований. Авторы выявили значительно более низкий (на 26%) риск развития инсульта и системной эмболии, а также геморрагического инсульта при лечении дабигатраном (150 мг 2 раза в день) по сравнению с ривароксабаном. Показано, что апиксабан не превосходит дабигатран (обе дозы) или ривароксабан, а ривароксабан не превосходит дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в день в профилактике инсульта и системной эмболии. Не выявлено существенных различий между новыми антикоагулянтами по способности предупреждать ишемический инсульт. Тяжелые кровотечения встречаются реже при приеме апиксабана по сравнению с дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в день (на 26%) и ривароксабаном (на 34%), но с такой же частотой, как у получавших дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в день. Терапия апиксабаном или дабигатраном по 110 мг 2 раза в день характеризуется одинаковой безопасностью. Апиксабан вызывает меньше клинически значимых кровотечений (на 34%) по сравнению с ривароксабаном. Прием дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в день ассоциируется с меньшим количеством тяжелых кровотечений (на 23%) и внутричерепных кровоизлияний (на 54%) по сравнению с ривароксабаном. Отсутствуют существенные различия по частоте развития инфаркта миокарда между лечением дабигатраном в обеих дозах и aпиксабаном.
В обновленном варианте Рекомендаций Европейского общества кардиологов по лечению ФП (2012) при сравнении исследований указывается, что только дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки достоверно снижал риск развития как геморрагического, так и ишемического инсульта в сравнении с варфарином. Между тем ривароксабан и апиксабан уменьшали частоту развития только геморрагического инсульта при сопоставлении с варфарином [1].
W.L. Baker и O.J. Phung опубликовали результаты своего мета-анализа 4 исследований новых пероральных антикоагулянтов с участием 44 733 пациентов с ФП, в котором пытались скорректировать различия между когортами, участвовавшими в отдельных проектах [24]. Однако никаких существенных различий по сравнению с данными работы G.Y. Lip и соавт. [23] получить не удалось.
В свою очередь L. Testa и соавт. [25] проанализировали результаты 3 рандомизированных исследований (n=50 578) с использованием новых пероральных антикоагулянтов при ФП, на основании которых авторы сделали вывод, что у дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки соотношение риска и эффективности лечения более благоприятное.
Главным ограничением непрямого сравнения новых антикоагулянтов является несопоставимость групп пациентов в отдельных исследованиях. Поэтому только прямое сопоставление новых антикоагулянтов между собой позволит получить окончательный ответ на вопрос об их сравнительной эффективности/безопасности при профилактике инсульта у больных с ФП.
В сложившейся ситуации важно учитывать появляющуюся новую информацию о результатах применения отдельных антикоагулянтов в проведенных исследованиях. Согласно данным дополнительного анализа результатов проекта RE-LY, частота кровотечений при более 7500 хирургических вмешательствах в случаях приема дабигатрана не выше, а нередко ниже, чем у получающих варфарин [26]. Инвазивные процедуры выполнялись очень часто в течение 2 лет контролируемой терапии, что демонстрирует большое практическое значение данной клинической ситуации. Перечень инвазивных процедур включал и такие малотравматичные вмешательства, как имплантация электрокардиостимулятора/дефибриллятора, стоматологические и диагностические процедуры, удаление катаракты, колоноскопия. В исследовании RE-LY средний период от прекращения антикоагулянтной терапии до вмешательства у получавших дабигатран составлял в среднем 49 ч против 114 ч у принимавших варфарин. Частота развития кровотечений при экстренной хирургии составляла 17,8, 17,7 и 21,6% в группах лечения дабигатраном в дозах 110 мг, 150 мг или варфарином соответственно.
Тот факт, что при экстренных хирургических вмешательствах риск развития кровотечения при лечении дабигатраном, по меньшей мере, не выше, чем у получающих варфарин, представляется логичным. Известно существенно более быстрое начало (через 0,5—2 ч) и прекращение антикоагулянтного действия дабигатрана против варфарина вследствие относительно короткого периода полувыведения (12—17 ч) у нового препарата. Это означает, что отмена дабигатрана возможна в более поздние сроки перед операцией, чем в случае приема варфарина. В свою очередь меньший перерыв в антикоагулянтной терапии способен снизить вероятность развития инсульта и избежать необходимости назначения парентеральной терапии антикоагулянтами. У пациентов с нормальной функцией почек и предстоящим вмешательством, для которого характерен низкий риск кровотечения, дабигатран может быть отменен за 24 ч перед инвазивной процедурой.
Мощный антитромботический эффект дабигатрана достигается вследствие прямого ингибирования активности тромбина (как свободного, так и связанного с фибриновым тромбом) — центрального фермента в процессе коагуляции крови. В отличие от лабильно действующих антагонистов витамина К, дабигатран обеспечивает эффективную, прогнозируемую и стабильную антикоагуляцию с низкой вероятностью взаимодействия с другими препаратами и продуктами питания и, что очень важно в практическом отношении, не требует регулярного контроля показателей гемостаза и коррекции дозы.
Возраст старше 75 лет является фактором риска развития как ишемического инсульта, так и тяжелого кровотечения. В исследовании RE-LY эффективность дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в день у больных в возрасте 75 лет и старше, а также моложе 75 лет существенно не различалась, однако новый антикоагулянт вызывал несколько больше больших кровотечений в старшей возрастной группе [27]. Поэтому пациентам старше 75 лет, возможно, целесообразнее назначать дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в день. Мы располагаем собственным практическим опытом применения этой дозы дабигатрана у пожилых больных с неклапанной ФП. Такое лечение снижало риск развития геморрагических осложнений по сравнению с хорошо контролируемой терапией варфарином [28].
У пациентов с ФП, получающих дабигатран, следует, по крайней мере, ежегодно определять уровень креатинина и рассчитывать скорость клубочковой фильтрации. При скорости клубочковой фильтрации 30—50 мл/мин/1,73 м2 целесообразно снизить дозу дабигатрана до 110 мг 2 раза в день [10]. В связи с отсутствием достаточной базы данных по применению препарата у пациентов с более тяжелыми нарушениями функции почек применение дабигатрана в такой ситуации не рекомендуется. При ФП у больных со скоростью клубочковой фильтрации менее 15 мл/мин/1,73 м2 и проведении гемодиализа не рекомендуются любые пероральные антикоагулянты и АСК для профилактики инсульта [10].
По состоянию на 2012 г. дабигатрана этексилат одобрен для профилактики инсульта у больных с неклапанной ФП более чем в 70 странах мира. Перевод больных, получающих варфарин, на лечение дабигатраном осуществляется достаточно просто. После отмены варфарина прием дабигатрана следует начинать при уменьшении МНО ниже 2,0.
На Всемирном конгрессе кардиологов в Дубае (ОАЭ) 20 апреля 2012 г. компания Берингер Ингельхайм объявила о начале программы GLORIA TM-AF, которая станет крупнейшим в мире регистром, нацеленным на лучшее понимание длительного использования пероральной антикоагулянтной терапии для профилактики инсульта у больных с неклапанной ФП в реальной клинической практике. Планируется включить в программу около 56000 пациентов в 2200 центрах 50 стран мира. В исследовании GLORIA TM-AF будут сопоставляться отдельные режимы терапии и достигаемые пациентами результаты. Ожидается получение важной информации по безопасности и сравнительной эффективности антитромботического лечения варфарином, АСК и новыми пероральными антикоагулянтами (в первую очередь дабигатраном). В исследовании GLORIA TM-AF будут участвовать врачи общей практики, специалисты отделений стационаров, университетских клиник, центров амбулаторной помощи и так называемых антикоагулянтных клиник. В 2012 г. регистр начнется в странах всех основных регионов мира, включая США, страны Европейского союза, Южной Америки и Азии, и завершится к 2020 г.
На Конгрессе Европейского общества кардиологов в Мюнхене (Германия) 29 августа 2012 г. были доложены результаты генетической ветви исследования RE-LY с участием 2944 пациентов с ФП. Установлено, что генетический полиморфизм, выявлявшийся у 32,8% обследованных, не снижал эффективность дабигатрана по сравнению с варфарином, но способствовал уменьшению риска развития геморрагических осложнений при приеме нового антикоагулянта.
В настоящее время в нашей стране дабигатрана этексилат (прадакса) — реальная альтернатива варфарину для профилактики тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий.
