В последние годы наблюдается неуклонный рост числа больных с имплантированными искусственными клапанами сердца. При этом послеоперационный прогноз и продолжительность жизни таких пациентов, а также срок нормального функционирования протеза напрямую зависят от корректной тактики ведения и реабилитации.
У больных с протезами клапанов (БПК) отмечается высокий риск развития тромбозов и эмболий (ТЭ).
В связи с этим одним из жизненно важных компонентов терапии у БПК — применение антикоагулянтов.
Важно, что, если в раннем послеоперационном периоде выбор дозы антикоагулянтов является прерогативой кардиохирурга, то в позднем периоде контроль за адекватностью антитромботической терапии (АТТ) должен амбулаторно осуществлять кардиолог, терапевт или врач общей практики. К сожалению, нередко отсутствие у врачей поликлинического звена знаний о тактике ведения таких больных и правилах подбора доз антикоагулянтов ведет к развитию тяжелых ТЭ, в том числе к тромбозу протеза, и может стать причиной смертельного исхода.
Выбор АТТ у каждого пациента должен быть индивидуальным и при этом соответствующим принципам
доказательной медицины. В отсутствие отечественных рекомендаций по применению антикоагулянтов у БПК целесообразно руководствоваться рекомендациями Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC, 2007) и совместными рекомендациями Американского общества кардиологов (American College of Cardiology, ACC) и Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA, 2008).
Европейские и американские рекомендации имеют ряд отличий, однако сходятся во мнении о необходимости стратификации риска, которая позволяет выделить группы лиц с высоким риском развития ТЭ, которым требуется интенсивная АТТ, и тех БПК, у которых достаточно эффективной будет менее агрессивная тактика лечения.
Согласно рекомендациям, АТТ пожизненно рекомендована всем пациентам с механическими протезами. При этом риск развития ТЭ повышается уже в раннем послеоперационном периоде, а препаратом выбора на этой стадии терапии является нефракционированный гепарин (НФГ). Как правило, введение гепарина начинают через 24—48 ч после операции, по мере снижения риска послеоперационного кровотечения, и под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с удержанием его на уровне 55—70 с. Позднее препаратом выбора является пероральный непрямой антикоагулянт, в большинстве случаев — варфарин, который назначают на 3—5‑е сутки на фоне применения гепарина. Последний в свою очередь отменяют после достижения уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,0—3,0.
Интенсивность терапии варфарином зависит от вида протеза и его локализации. Практически во всех исследованиях риск развития ТЭ был выше у пациентов, перенесших протезирование митрального клапана. В связи с этим, согласно рекомендациям ACC/AHA (2008), при всех типах механических протезов митрального клапана требуется удержание МНО в рамках 2,5—3,5. В свою очередь, целевым после установки механического протеза в аортальную позицию считается МНО 2,0—3,0 в случае использования двухлепестковых протезов, а также клапана Medtronic Hall (наиболее распространенный в мире одностворчатый искусственный клапан), или в пределах от 2,5 до 3,5 для всех остальных дисковых клапанов, а также для шарового протеза Starr–Edwards. Таким образом, все двустворчатые механические протезы эксперты ACC/AHA относят к таковым с низким риском развития ТЭ.
Авторы европейских рекомендаций предлагают иначе стратифицировать риск ТЭ и в зависимости от вида протеза и его локализации и различают 3 типа механических протезов в зависимости от выраженности их тромбогенности, каждому из которых соответствует целевое значение МНО (табл. 1).
Таблица 1. Целевые значения МНО у больных с механическими протезами (по Guidelines on the management of valvular heart disease The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the ESC, 2007).
Необходимо отметить, что ни в американских, ни в европейских рекомендациях нет указаний на модели протезов МЕДИНЖ (двухстворчатый) и ЭМИКС (однолепестковый), которые в нашей стране наиболее распространены. Нам кажется, что при выборе целевых МНО эти модели следует отнести к протезам со средней тромбогенностью. Шаровой протез АКЧ‑02 в настоящее время уже не устанавливается, однако в популяции пациентов с протезированными клапанами в нашей стране еще встречаются лица, у которых функционирует такая модель, и их следует относить к группе с высоким риском развития ТЭ.
Независимо от типа используемого механического протеза риск развития ТЭ выше в первые несколько месяцев после операции — до завершения процессов эпителизации в месте имплантации искусственного клапана. Поэтому американские эксперты считают целесообразным удерживать МНО в рамках 2,5—3,5 в первые 3 мес после операции даже для больных с механическим протезом в аортальной позиции (независимо от его типа), хотя доказательная база для такой стратегии менее убедительна (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности С). Кроме того, удержание МНО в более жестких рамках (2,5—3,5) независимо от типа протеза и его локализации рекомендуется ACC/AHA при наличии факторов высокого риска развития ТЭ (фибрилляция предсердий — ФП,
ТЭ в анамнезе, дисфункция левого желудочка — ЛЖ, состояние гиперкоагуляции).
Американские эксперты считают, что всем пациентам с механическими протезами клапанов в отсутствие противопоказаний в комбинации с варфарином рекомендован регулярный прием ацетилсалициловой кислоты (АСК). Считается, что добавление низких доз АСК (75—100 мг/сут) к варфарину не только дополнительно снижает риск развития ТЭ, но и способствует уменьшению сердечно‑сосудистой летальности. Наиболее целесообразным признается применение комбинации АСК
и варфарина у пациентов с ТЭ в анамнезе на фоне монотерапии варфарином, при склонности к гиперкоагуляции и диагностированных заболеваниях сосудов. Такая двухкомпонентная АТТ ведет к увеличению риска развития геморрагических осложнений, что необходимо учитывать. Тем не менее эксперты ACC/AHA считают, что польза от такой стратегии превышает возможный риск. Существенное увеличение риска развития геморрагий и желудочно‑кишечных осложнений в отсутствие значимого увеличения антитромбоцитарного эффекта отмечается при использовании АСК в дозе более 100 мг/
сут, и особенно более 500 мг/сут. Убедительных данных о возможности использования АСК в дозах, превышающих 100 мг/сут, у БПК в настоящее время нет, и АСК в таких дозировках не должна применяться на фоне варфарина. Однако если больному противопоказан варфарин, для профилактики ТЭ рекомендуется назначать АСК в дозах 75—325 мг/сут.
Если пациент из группы высокого риска не может принимать АСК, возможно либо назначение клопидогрела (75 мг/сут) в комбинации со стандартной терапией варфарином, либо увеличение дозы варфарина до достижения МНО 3,5—4,5, хотя доказательная база данного пункта рекомендаций пока достаточно скудна и даже противоречива (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности С).
Европейские эксперты считают, что ввиду возрастающего риска развития геморрагических осложнений при двухкомпонентной АТТ антитромбоцитарные препараты не должны назначаться в дополнение к варфарину всем пациентам с искусственными клапанами сердца, а показаны только при высоком риске развития ТЭ. Показаниями к добавлению АСК к варфарину могут быть сопутствующая патология артерий (коронарный атеросклероз, облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей и др.) и наличие ТЭ событий в анамнезе (на фоне монотерапии варфарином). При этом указывается, что добавление препаратов АСК к варфарину должно проводиться только после полного
обследования пациента и коррекции существующих дополнительных ФР (например, после лечения язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки).
Стентирование коронарных артерий у пациента с искусственными клапанами сердца обусловливает
необходимость трехкомпонентной антитромботической терапии (варфарин + АСК + клопидогрел), что
сопряжено с увеличением риска развития геморрагий. Поэтому эксперты ESC указывают на то, что у пациентов с искусственными клапанами следует по возможности избегать установки стентов с лекарственным покрытием (при которых рекомендована наибольшая длительность трехкомпонентной АТТ).
Даже на фоне рекомендованной АТТ риск развития ТЭ у пациентов, перенесших протезирование клапанов сердца, остается на уровне 1—2% в год и многократно возрастает без адекватной антикоагуляции.
Пациентам с биологическими протезами клапанов показана менее агрессивная АТТ, поскольку в большинстве исследований риск развития ТЭ у таких больных при синусовом ритме даже в отсутствие антикоагулянтов составлял в среднем всего 0,7%. Назначение варфарина всем таким пациентам не рекомендуется, но целесообразно при повышенном риске развития ТЭ.
Согласно рекомендациям ACC/AHA (2008), лицам с установленными биологическими протезами без
ФР развития ТЭ рекомендована монотерапия АСК (75—100 мг/сут). Больным с высоким риском (ФП, ТЭ
в анамнезе, систолическая дисфункция ЛЖ, гиперкоагуляция) показана комбинация АСК и варфарина.
При наличии противопоказаний к приему АСК у таких больных варфарин можно использовать в комбинации с клопидогрелом (75 мг/сут). При использовании варфарина следует удерживать МНО в рамках 2,0—3,0, если биологический протез установлен в аортальную позицию, и 2,5—3,5 — если в митральную. Даже в отсутствие дополнительных ФР и независимо от локализации биологического протеза применение варфарина с целевым МНО 2,0—3,0 оправдано в первые 3 мес после операции
ввиду повышенной склонности к тромбообразованию в ранние сроки после протезирования клапана (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности С). Особые преимущества от такой стратегии получают пациенты с протезом митрального клапана.
В свою очередь эксперты ESC указывают на отсутствие в настоящее время убедительной доказательной базы в отношении необходимости длительной АТТ у пациентов с биопротезами клапанов сердца в отсутствие дополнительных ФР. В европейских рекомендациях варфарин рекомендуется использовать у таких больных только в первые 3 мес после операции (целевое МНО 2,5). Указывается, что достаточно распространенная тактика альтернативного использования АСК (75—100 мг/сут) не имеет полноценной доказательной базы. Комбинация варфарина и АСК не предлагается для таких пациентов. Длительная (пожизненная) АТТ у больных с биопротезами клапанов целесообразна только при наличии других показаний к ее применению, таких как мерцательная
аритмия, в меньшей степени сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (ФВ) <30%.
Таким образом, в отношении больных с биологическими протезами европейские эксперты рекомендуют
более сдержанную тактику АТТ, в то время как американские специалисты считают оправданным более агрессивный подход. Следует отметить, что в обоих случаях авторы рекомендаций опираются на опыт и данные отдельных клинических исследований, поскольку пока не существует соответствующих однозначных доказательных данных, полученных в крупных рандомизированных исследованиях.
Тактика ведения при избыточной гипокоагуляции. Активная АТТ, особенно двух‑ и трехкомпонентная,
может привести к развитию геморрагических осложнений. Назначение антиагрегантов и даже в большей степени антикоагулянтов обусловливает необходимость тщательного контроля, так как врачу приходится выбирать между риском развития ТЭ и кровотечений. Важно всегда помнить, что степень гипокоагуляции может вырасти и без изменения дозы варфарина. Чаще всего при постоянном приеме это может быть связано с изменениями в диете и приемом дополнительных препаратов. При начале терапии антикоагулянтами и регулярно при ее мониторировании необходимо тщательно контролировать образ жизни пациента для выявления факторов, которые могут способствовать изменению эффективности терапии. Обязательным является предоставление пациенту полной информации о списке продуктов и лекарственных веществ, прием которых может повысить или понизить гипокоагуляцию на фоне приема варфарина. Регулярное лабораторное мониторирование МНО в большинстве случаев позволяет своевременно выявить гипокоагуляцию и внести коррективы в схему лечения. Риск развития геморрагий резко возрастает при МНО 5,0—6,0.
При чрезмерной гипокоагуляции (МНО > 4) без признаков кровотечения не следует прибегать к введению криоплазмы и, тем более, препаратов витамина К1. Достаточно пропустить прием варфарина и возобновить его титрацию после достижения МНО 2.
При появлении первых симптомов избыточной гипокоагуляции (гематурия, кровоточивость десен, слизистой оболочки носа и т.д.), не представляющих опасности для жизни, необходимо пропустить прием варфарина, мониторировать МНО через 24 ч и затем регулярно до его снижения до целевых уровней. Важно помнить, что после отмены варфарина у пожилых людей и у лиц с сердечной недостаточностью МНО снижается замедленно. После этого необходимо возобновить прием варфарина, тщательно титруя дозу, стремясь в дальнейшем не выходить за рамки рекомендуемых уровней МНО. Следует помнить, что резкое уменьшение МНО ниже целевых терапевтических уровней значительно увеличивает риск развития ТЭ, поэтому важно не допустить возвращения пациента к состоянию гиперкоагуляции. В рекомендациях ACC/AHA больным с МНО 5—10 предлагается, помимо временной отмены варфарина, назначать пероральный препарат витамина К1 (фитонадион) в дозе 1—2,5 мг.
В экстренных ситуациях при тяжелой гипокоагуляции и высоком риске или клинических проявлениях тяжелого кровотечения требуются экстренная госпитализация и введение свежезамороженной плазмы, применение которой следует предпочесть парентеральному введению препарата витамина К1. Последнее сопряжено с повышением риска гиперкоагуляции, однако доза 1 мг витамина К1 внутривенно считается достаточно безопасной.
В случае, если геморрагический синдром развивается на фоне целевого МНО, следует серьезно обдумать все его возможные причины, прежде чем отменять или пропускать прием варфарина. Нередко в таких случаях кровоточивость не связана с применением АТТ.
В случае появления ТЭ на фоне адекватной АТТ у пациентов с протезированными клапанами сердца
американские эксперты рекомендуют увеличить агрессивность тактики (табл. 2).
Таблица 2. Тактика при эпизоде ТЭ на фоне адекватной АТТ у пациента с протезированным клапаном (согласно рекомендациям ACC/AHA), 2008.
В отдельных случаях рассматривается целесообразность трехкомпонентной АТТ (АСК + клопидогрел + варфарин).
Авторы европейских рекомендаций предлагают сходную стратегию. В зависимости от текущей терапии следует либо увеличивать дозу варфарина, достигая роста МНО, либо повышать дозу АСК, либо использовать комбинации препаратов. Кроме того, эксперты ESC акцентируют внимание на дополнительных ФР (ФП, системная артериальная гипертензия, сахарный диабет, атеросклероз, курение, гиперлипидемия, хронические инфекции, злокачественные новообразования), которые необходимо активно выявлять и устранять с целью обеспечения максимально эффективной профилактики ТЭ.
Тактика ведения при тромбозе протезированного клапана. Обструкция протеза может быть связана
с формированием тромба, прорастанием паннуса или с сочетанием данных явлений. Тромбоз протеза клапана развивается либо при неадекватной АТТ, либо при значительном увеличении риска развития ТЭ (например, при дегидратации, инфекции, злокачественной патологии и др.). Наблюдая пациентов, всегда необходимо предполагать возможность развития данного осложнения, так как лишь знание клинической и эхокардиографической картины заболевания дает возможность ранней диагностики и выбора верной тактики ведения. Для окончательной постановки диагноза нередко требуется проведение чреспищеводной эхокардиографии. Следует помнить об эндокардите как о вероятной причине тромбоза протеза.
В ситуациях, когда причиной обструкции клапана является паннус, тромболитическая терапия заведомо неэффективна. Более того, фибринолитическая терапия также является малоэффективной и ассоциирована со значительным риском развития осложнений (церебральные эмболии происходят в 12—15% случаев) при тромбозе протезов клапанов, расположенных в левом отделе сердца. Таким
больным показана хирургическая замена протеза, а тромболизис проводится только при высоком интраоперационном риске и при наличии противопоказаний к операции.
Пациентам с «небольшими тромбами» на протезе и клинической картиной сердечной недостаточности в рамках I—II функционального класса показано внутривенное введение НФГ или продленное введение фибринолитика (урокиназа, стрептокиназа или рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена). К сожалению, до настоящего времени отсутствуют данные крупных исследований
в отношении того, что считать «небольшими тромбами». В различных малых исследованиях размер (определенный при чреспищеводной эхокардиографии) тромба варьировал от 5 до 10 мм. Кроме того, продемонстрированы хорошие результаты тромболизиса у пациентов с тромбозом протезов трикуспидального клапана и клапана легочной артерии, поэтому в случаях тромбозов протезов правой
половины сердца тромболитическая терапия в большинстве случаев является методом выбора. Если фибринолитическая терапия была успешной, за ней должно следовать назначение внутривенно НФГ, который должен применяться до тех пор, пока МНО на фоне добавления к терапии варфарина не достигнет 3,0—4,0 у пациентов с протезом в аортальной позиции и 3,5—4,5 при митральной позиции. Если эффективность тромболизиса была лишь частичной, предлагается в течение 3 мес сочетать подкожное введение НФГ 2 раза в день в дозе, необходимой для достижения АЧТВ 55—80 с, и варфарина с целевым МНО 2,5—3,5.
При неэффективности тромболизиса или повышенном риске развития его осложнений (признаки активного внутреннего кровотечения, геморрагический инсульт в анамнезе, диабетическая геморрагическая ретинопатия, крупные тромбы, мобильные тромбы, стойкая гипертензия и т.д.) БПК показано репротезирование.
После успешного лечения тромбоза клапана дальнейшее ведение предполагает увеличение МНО на фоне приема варфарина до 3,0—4,0 при аортальном и 3,5— 4,5 при митральной позиции в сочетании с небольшими дозами АСК.
Пациент, у которого в анамнезе имеется эпизод тромбоза протеза, даже успешно леченного, всегда находится в группе высокого риска развития как ТЭ, так геморрагических осложнений, поэтому требует более активного наблюдения.
Тактика при необходимости проведения несердечных хирургических вмешательств. Важно помнить, что проведение любых инвазивных вмешательств и травматических процедур (в том числе стоматологических) пациентам, постоянно получающим АТТ, всегда требует подготовки и коррекции схемы лечения, так как сопряжено с риском опасных геморрагических осложнений. В такой ситуации
требуется индивидуальный подход с оценкой имеющихся у данного больного ФР, как кровотечения, так и ТЭ. Прием антикоагулянтов не должен прекращаться при проведении процедур, при которых вероятность кровотечения мала (операции на коже, чистка зубов, несложные стоматологические процедуры). Микрохирургические операции в офтальмологии в большинстве случаев также связаны с весьма невысоким риском кровотечения, и потому отмена варфарина требуется не всегда.
Проведение вмешательств, вероятность кровотечения при которых весьма высока, требует коррекции
схемы АТТ.
Препараты АСК следует отменять за 1 нед до вмешательства, клопидогрел — не менее чем за 5 сут.
Возобновить прием антиагрегантов пациент должен сразу, как только хирург или стоматолог посчитает это безопасным. Однако, если основным показанием к приему АСК была ишемическая болезнь сердца или другое сердечно‑сосудистое заболевание, требующее профилактики сердечно‑сосудистых осложнений с помощью постоянной АТТ, американские эксперты рекомендуют
продолжить прием антиагреганта.
Эксперты ACC/AHA рекомендуют пациентам с двухстворчатым протезом в аортальной позиции (низким
риском развития ТЭ) перед плановой процедурой/операцией прекратить прием варфарина за 48—72 ч
до вмешательства (должно быть достигнуто снижение МНО<1,5). Прием варфарина возобновляют через 24 ч после вмешательства, вновь достигая целевых значений. При этом назначение гепарина в периоперационном периоде, как правило, не требуется.
Если вмешательство проводится пациенту с высоким риском развития ТЭ (все пациенты с механическими протезами в митральной позиции; пациенты с механическим протезом аортального клапана при наличии дополнительных ФР), в периоперационном периоде, помимо временной отмены варфарина, требуется назначение гепарина. Введение НФГ начинают при снижении МНО до 2,0 (как правило, за 48 ч до операции), последний раз гепарин вводят за 4—6 ч до вмешательства. В раннем послеоперационном периоде (через 6—12 ч после вмешательства, по мере снижения риска кровотечения) следует возобновить введение НФГ под контролем АЧТВ (целевые значения 55—70 с). После стабилизации состояния пациенту назначают варфарин, отмена гепарина возможна после достижения МНО 2,0.
В последние годы все более привлекательным выглядит применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
Использование препаратов этой группы удобно, так как не требует лабораторного контроля и легко осуществимо в амбулаторных условиях. В исследовании N. Spyropoulos и соавт. НМГ превзошли НФГ по показателю цена— эффективность, так как позволили снизить цену лечения за счет сокращения длительности пребывания больных в стационаре, в отсутствие увеличения количества осложнений. Однако доказательная база относительно преимуществ применения данных препаратов у пациентов
с протезированными клапанами пока невелика.
При проведении экстренных вмешательств, помимо отмены антикоагулянтов, у пациента с механическим протезом преимущество имеет использовани свежезамороженной плазмы, а не введение высоких доз витамина К1.
Эксперты ESC считают, что у больных данной категории не следует прерывать прием антитромботических препаратов при многих, даже достаточно травматичных, вмешательствах, если кровотечение при этом достаточно легко контролируется (например, при экстракции зуба и различных «малых операциях»). В таких случаях рекомендуется временно снизить МНО до 2,0. Для пациентов с очень высоким риском развития ТЭ, например, при злокачественных новообразованиях, необходимо до последнего стараться под строгим контролем продолжить АТТ даже перед «большими операциями». Тактика применения гепарина при больших операциях сходна с таковой, предложенной
американскими коллегами. Кроме того, отмечено, что применение НМГ пока не вполне доказало свою безопасность и эффективность у пациентов данной группы.
Тактика при необходимости проведения катетеризации сердца или ангиографии. Согласно рекомендациям ACC/AHA, в экстренных клинических ситуациях катетеризация сердца у БПК может быть произведена на фоне приема варфарина. Однако предпочтительной является отмена варфарина в среднем за 72 ч до вмешательства (целевым является снижение МНО<1,5). После завершения процедуры необходимо как можно скорее возобновить прием препарата.
Если у пациента имеется более одного ФР развития ТЭ, то после снижения МНО<2,0 к терапии необходимо добавить гепарин и продолжать его введение после процедуры до возобновления терапии варфарином с достижением целевого МНО (в среднем около 5 сут).
Если во время катетеризации планируется проведение пункции межжелудочковой или межпредсердной перегородки, рекомендовано отменить все антитромботические препараты, снизив МНО до менее 1,2. Введение НФГ при этом прекращается не позже чем за 4—6 ч до процедуры и не раньше 4 ч после удаления интродьюсера из периферической вены.
Европейские эксперты считают, что АТТ может продолжаться у большинства пациентов, которым показана катетеризация сердца, и необходима лишь коррекция дозы. Предполагается, что в большинстве случаев данная процедура может быть безопасной при МНО<2,0,поэтому достаточно не отменять варфарин, а уменьшить его дозу. У пациента с высоким риском развития ТЭ, для которых снижение МНО является нежелательным, уменьшить угрозу геморрагических осложнений можно при проведении пункции лучевой артерии вместо бедренной, однако это не всегда возможно. Лишь у немногих пациентов, которым требуется пункция межжелудочковой или межпредсердной перегородки, прямая пункция ЛЖ или перикардоцентез, следует снижать МНО<1,2, считают эксперты ESC.
Заключение
Независимо от выбора одной из выше описанных стратегий антитромботической терапии у больных
с протезированными клапанами сердца принципиально важным остается регулярное наблюдение
за пациентом, принимающим антитромботические препараты, его обучение и тесное сотрудничество
с лечащим врачом. Это позволит своевременно корректировать дозы препаратов, учитывая возможные
взаимодействия антикоагулянтов и антитромботических средств с другими лекарственными препаратами, а также изменения их активности в зависимости от особенностей питания пациента, состояния функции его печени и почек.
