Кардиоэмболические инсульты у лиц пожилого и старческого возраста с фибрилляцией предсердий (ФП) встречаются в 1 из 4 случаев ишемического нарушения мозгового кровообращения и являются причиной инвалидности, развития деменции и смерти [1]. В клинических исследованиях продемонстрирована высокая эффективность варфарина в профилактике инсульта у больных с ФП. При его применении относительный риск развития ишемического инсульта и смерти снижался на 67 и 25% соответственно, в то время как антитромботическая терапия ацетилсалициловой кислотой (АСК) снижает риск развития ишемического инсульта на 22% [2]. В рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению пациентов с ФП предлагается использовать варфарин для профилактики инсульта у лиц старше 75 лет [3]. Однако в реальной практике применение варфарина у лиц пожилого и старческого возраста ограничивается обоснованными опасениями возможных геморрагических осложнений. В то же время, лечение пероральными антикоагулянтами непрямого действия обусловливает необходимость постоянного мониторинга, к тому же у многих пациентов не приводит к оптимальному уровню гипокоагуляции. Поэтому продолжается поиск препарата, способного эффективно и безопасно заменить варфарин при необходимости проведения длительной антикоагулянтной терапии. Одной из таких альтернатив может стать пероральный антикоагулянт дабигатран — прямой ингибитор тромбина [3].
Как правило, при невозможности лечения больного с ФП варфарином назначают АСК. Между тем имеются основания предполагать, что клопидогрел может оказаться более эффективным [4]. Длительное применение комбинации АСК с клопидогрелом по сравнению с монотерапией АСК снижает частоту развития инсульта на 28%, но повышает риск большого кровотечения на 57%, что заставляет сомневаться в адекватности двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии у пожилых больных с ФП [5].
Цель исследования — сравнение эффективности и безопасности варфарина, дабигатрана и клопидогрела при проведении первичной профилактики тромбоэмболий у пациентов пожилого возраста с неклапанной ФП.
Материал и методы
Обследованы 210 пациентов (121 мужчина и 89 женщин) в возрасте от 65 до 80 лет с неклапанной ФП, которых рандомизировали на 3 группы. В 1-ю группу вошли больные (n=71), которым назначали варфарин в дозе, обеспечивавшей международное нормализованное отношение (МНО) в пределах от 2,0 до 3,0, во 2-ю группу (n=69) — пациенты, получавшие дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки в 3-ю группу (n=70) — больные, получавшие клопидогрел в дозе 75 мг/сут.
Критериями включения в исследование являлись ФП, доказанная электрокардиографически, и как минимум один из факторов высокого риска развития сосудистых осложнений: возраст 75 лет и старше; артериальная гипертензия, при которой требуется лекарственная терапия; инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе; перенесенная эмболия периферических сосудов; сердечная недостаточность II функционального класса по классификации NYHA и выше; возраст от 65 до 74 лет в сочетании с сахарным диабетом или подтвержденной ишемической болезнью сердца. Исключали пациентов с противопоказаниями к назначению исследовавшихся препаратов; перенесшие геморрагический инсульт; с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин; с выраженной тромбоцитопенией (менее 50×109/л); с активным поражением печени или уровнем трансаминаз, превышающим верхнюю границу нормы в 2 раза и более; имеющие протезированные клапаны сердца либо митральный стеноз; лица с эндоскопически подтвержденной язвенной болезнью в течение последнего года, варикозно-расширенными венами пищевода; перенесшие хирургическую операцию в течение последних 3 мес.
В течение 12 мес контролируемой терапии регистрировали случаи тромбоэмболических (ишемический инсульт, ТИА или периферическая эмболия) и геморрагических осложнений (малое кровотечение; большое кровотечение, потребовавшее переливания более 2 доз эритроцитов или цельной крови, применения вазопрессоров или хирургического вмешательства, а также приведшее к внутриглазному кровоизлиянию, подтвержденному при консультации офтальмологом или к внутричерепному кровотечению, кровотечению в перикард или гемартрозу, не связанному с травмой, верифицированными данными компьютерной томографии). К тяжелым также относили желудочно-кишечные кровотечения, подтвержденные при фиброгастродуоденоскопии. Остальные геморрагии считали малыми.
Риск развития инсульта рассчитывали по схеме CHADS2 (застойная сердечная недостаточность — 1 балл; артериальная гипертензия — 1 балл; возраст 75 лет и старше — 1 балл; сахарный диабет — 1 балл; инсульт или ТИА в анамнезе — 2 балла). Функцию печени оценивали один раз в месяц. Оптимальная терапия варфарином предполагала достижение целевого МНО 2,5 с допустимыми пределами от 2,0 до 3,0.
Исследование было одобрено локальным этическим комитетом. От всех пациентов было получено письменное информированное согласие после ознакомления с протоколом исследования. В работе оценивались только результаты лечения больных, полностью выполнивших протокол исследования.
Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программы SPSS 12.0. Нормальность распределения показателей определяли с помощью теста Колмогорова—Смирнова. Все данные представлены в виде среднего значения и ошибки среднего (М±m). Достоверность различий показателей по количественным признакам определяли с использованием t-критерия Стьюдента, по качественным признакам — по тесту χ2, признавая их статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
Характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Анализ данных показал, что группы пациентов, получавшие различные варианты антитромботической терапии, оказались сопоставимыми по ряду демографических и клинических показателей.
Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных*
Примечание. * — для всех сравнений р>0,05; ** — здесь и в табл. 2, 3 данные представлены в виде числа больных (в %), если не указано другое. ФП — фибрилляция предсердий; CHADS2 — шкала стратификации риска инсульта; ФК — функциональный класс; NYHA — Нью-Йоркская ассоциация сердца; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент.
Как следует из данных, приведенных в табл. 2, частота развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО) в 2 группах пациентов, получавших различные антикоагулянтные препараты, существенно не различалась (р>0,05). Прямой ингибитор тромбина дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки оказался не менее эффективным, чем непрямой антикоагулянт варфарин, в предупреждении ишемического инсульта. Применение клопидогрела ассоциировалось с тенденцией к снижению частоты развития инсульта и общего количества ТЭО по сравнению с терапией варфарином (р=0,155 и р=0,221 соответственно).
Таблица 2. Частота развития ТЭО в группах пациентов, получавших варфарин, дабигатран или клопидогрел
Примечание. ТЭО — тромбоэмболические осложнения; ТИА — транзиторная ишемическая атака.
Обращает внимание более высокая суммарная частота развития угрожающих жизни кровотечений, внутричерепных кровоизлияний, больших и малых кровотечений в группе варфарина по сравнению с группой дабигатрана (16,9% против 2,8%; р<0,05) (табл. 3).
Таблица 3. Частота развития геморрагических осложнений и побочных эффектов терапии в группах пациентов, получавших варфарин, дабигатран или клопидогрел
Обсуждение
Общепринято, что антикоагулянты эффективнее антитромбоцитарных препаратов предупреждают инсульт у больных с ФП. Однако риск возможных кровотечений ограничивает их применение, особенно у пациентов в возрасте 75 лет и старше [6]. D. Poli и соавт. [7] выявили увеличение количества геморрагических осложнений при проведении антикоагулянтной терапии у больных с ФП в возрасте 80 лет и старше по сравнению с группой в возрасте моложе 80 лет (1,9 против 0,9 случая на 100 пациентов в год; р=0,004). При этом риск развития кровотечений у этих больных увеличивался в случае перенесенного ранее ишемического инсульта. Подобные данные были получены в работе M. Hylek и соавт. [8], в которой сравнивалось количество геморрагических осложнений при лечении варфарином у геронтологических больных с ФП в возрасте моложе 80 лет и старше 80 лет. В этом исследовании тяжелые кровотечения чаще регистрировались во время первых 90 дней антикоагулянтной терапии, у лиц старше 80 лет, а также при МНО более 4,0. В течение первого года наблюдения 26% участников старшей возрастной группы прекратили прием варфарина вследствие ухудшения показателей гемостазиологического контроля. Количество массивных кровотечений и случаев прекращения приема антикоагулянта было больше в группе пациентов с оценкой по шкале CHADS2 ≥3 баллов [8]. В то же время результаты Бирмингемского исследования BAFTA не только подтвердили преимущества варфарина перед АСК, но и продемонстрировали равнозначный риск развития тяжелых кровотечений даже у пациентов старше 85 лет [9].
В новых европейских [3] и частично обновленных американских [10] рекомендациях по лечению ФП, новых американских рекомендациях по первичной профилактике инсульта [11] варфарин предлагается в качестве средства предупреждения инсульта у пациентов старческого возраста с ФП в отсутствие противопоказаний и надлежащем контроле. Однако из-за трудностей применения варфарин часто не назначается больным с ФП, а многие пациенты, принимающие этот препарат, не достигают адекватного уровня антикоагуляции. Вопрос об использовании других антитромботических средств, более эффективных, чем АСК, и более безопасных или проще контролируемых, чем варфарин, остается открытым [12].
Новые антикоагулянты, действующие на различные звенья свертывающей системы крови, вероятно, смогли бы успешно заменить варфарин в данной клинической ситуации. В работе J.D. Douketis и соавт. [13] у больных с ФП продолжительный профилактический прием первого перорального антикоагулянта из группы прямых ингибиторов тромбина ксимелагатрана в дозе 36 мг 2 раза в сутки сопровождался меньшим риском кровотечений, чем терапия варфарином. Однако, несмотря на очевидные преимущества перед непрямым антикоагулянтом (фиксированная доза, отсутствие необходимости лабораторного контроля, слабое взаимодействие с другими лекарственными препаратами и пищей, независимость от генетического полиморфизма), проблема гепатотоксичности заставила прекратить его использование [14]. Ингибитор Ха фактора идрапаринукс повышал риск развития как внутри-, так и внечерепных кровоизлияний по сравнению с варфарином, особенно у больных старческого возраста, что также привело к преждевременному прекращению его испытания [15]. В исследовании S.J. Connolly и соавт. [16] при противопоказаниях к лечению варфарином назначение больным с ФП апиксабана, селективно ингибирующего Ха фактор, снижало по сравнению с монотерапией АСК риск развития инсульта или системной эмболии на 55% без значительного увеличения риска массивных кровотечений. В исследовании ARISTOTLE у 18 201 больного с ФП и как минимум одним дополнительным фактором риска развития инсульта выявлено снижение риска любого инсульта или системной эмболии на 21% (р=0,01), большого кровотечения на 31% (р<0,001) и общей смертности на 11% (р=0,047) при сравнении апиксабана с варфарином [17]. Незадолго до этого в проекте ROCKET AF у 14 264 больных с ФП и высоким риском развития инсульта другой ингибитор Ха фактора ривароксабан оказался не менее эффективным, чем варфарин (р<0,001), даже обеспечив снижение относительного риска развития инсульта или системной эмболии на 21%, но с тенденцией к увеличению числа кровотечений на 3% (р=0,44) [18]. К сожалению, апиксабан и ривароксабан еще недоступны в широкой клинической практике.
В нашем исследовании при сравнении эффективности варфарина и прямого ингибитора тромбина дабигатрана в профилактике ТЭО у пациентов пожилого и старческого возраста с неклапанной ФП наблюдалась сопоставимая частота развития инсульта в обеих группах. Дабигатран, назначенный в дозе 110 мг 2 раза в сутки, достоверно реже вызывал геморрагические осложнения. Этот вывод не противоречит результатам крупного рандомизированного исследования RELY, в котором у больных с ФП дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки сопоставимо с варфарином снижал частоту развития инсульта и системной эмболии, но реже вызывал массивные кровотечения. При этом дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки снижал частоту развития инсульта и системной эмболии эффективнее варфарина, но при этом часто вызывал массивные кровотечения [19].
В новых американских рекомендациях по первичной профилактике инсульта указывается на возможность применения АСК у больных пожилого возраста с ФП и низким или умеренным риском развития ишемического инсульта. Пациентам с высоким риском ТЭО в случае противопоказаний к проведению антикоагулянтной терапии рекомендуется двухкомпонентная антитромбоцитарная терапия клопидогрелом и АСК, являющаяся более предпочтительной, чем монотерапия АСК, хотя и сопровождающаяся повышенным риском тяжелых кровотечений [11]. Эти выводы основаны на результатах исследований ACTIVE W и A, оценивавших эффективность профилактики ТЭО при ФП [5, 20]. Показано, что в популяции пациентов с ФП, имеющих высокий риск ТЭО, варфарин в дозе, поддерживающей МНО в диапазоне от 2,0 до 3,0, снижает риск инсульта на 40% (р=0,001) по сравнению с двухкомпонентной антитромбоцитарной терапией АСК (75—100 мг/сут) и клопидогрелом (75 мг/сут) [20]. Однако только при поддержании целевых значений МНО более чем в 65% измерений можно ожидать превосходства варфарина перед антитромбоцитарной терапией в предупреждении инсульта [21]. У больных с ФП пожилого и старческого возраста проведение оптимальной антикоагуляции в реальной клинической практике может затрудняться в силу ряда причин, в том числе из-за снижения мобильности и мотивации.
Учитывая выраженность и распространенность атеросклеротических изменений у геронтологических больных [22], можно предположить, что у них значительно распространены артерио-артериальные эмболии. Вероятно, этим объясняется тенденция к снижению частоты эмболических осложнений при лечении клопидогрелом по сравнению с варфарином и дабигатраном в нашем исследовании. Кроме того, терапия клопидогрелом оказалась достаточно безопасной. Ранее было показано, что варфарин не превосходит по эффективности АСК и приводит к большему числу кровотечений при вторичной профилактике после некардиоэмболических церебральных ишемических осложнений [23]. В этой связи с интересом ожидаются результаты исследования ARCH, которое планируется завершить в 2013 г. В нем участвуют пациенты с крупными (4 мм и более) атеросклеротическими бляшками в аорте, недавно перенесшие ТЭО. Цель данного исследования — подтвердить гипотезу о большей эффективности двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии (АСК в дозе 75 мг/сут и клопидогрел 75 мг/сут) по сравнению с варфарином у такого контингента больных.
Таким образом, оптимальная профилактика инсульта у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих ФП, остается неопределенной. Поскольку из-за высокого риска ТЭО у такого контингента больных отказываться от антикоагулянтной терапии не представляется возможным, дальнейшие исследования должны быть направлены на изучение путей снижения риска кровотечений в этой возрастной группе. До тех пор пока в клинической практике недоступны пероральные селективные ингибиторы Ха фактора (апиксабан, ривароксабан и др.), варфарин остается антикоагулянтом выбора, но возможной альтернативой ему у больных пожилого и старческого возраста с неклапанной ФП сегодня могут служить дабигатран или клопидогрел.
Выводы
1. У больных с фибрилляцией предсердий пожилого возраста применение дабигатрана, варфарина или клопидогрела сопровождается сходной частотой развития инсульта и системной эмболии с тенденцией к снижению частоты тромбоэмболических осложнений при назначении антитромбоцитарной терапии.
2. Назначение дабигатрана у лиц пожилого возраста с неклапанной фибрилляцией предсердий в дозе 110 мг 2 раза в сутки снижает риск развития геморрагических осложнений по сравнению с терапией варфарином.
