Доказана польза препаратов, снижающих агрегационную реактивность тромбоцитов, при лечении пациентов с заболеваниями, обусловленными атеротромбозом артерий различных сосудистых бассейнов. Мета-анализ данных, полученных в длительных исследованиях, показал, что монотерапия дезагрегантами по сравнению с плацебо уменьшает частоту возникновения комбинированной конечной точки (инфаркт миокарда — ИМ, инсульт, сосудистая смерть) на 25% [1]. Следовательно, у большинства умерших желаемого эффекта не достигалось, что связывали с наличием у них резистентности тромбоцитов к действию дезагрегантов.
Предпринимаются попытки повышения эффективности терапии дезагрегантами. С целью повышения эффективности антитромботической терапии (АТТ), в частности у больных острым коронарным синдромом (ОКС), в принятых руководствах дана рекомендация о проведении двухкомпонентной дезагрегантной терапии (ДКДТ). Выполнены также исследования с повышенными дозами ацетилсалициловой кислоты (АСК) и клопидогрела, в которых показано, что увеличение дозы АСК более 100 мг (до 1,5 г) или повышение дозы клопидогрела до 150 мг/сут не приводит к снижению риска развития повторного ИМ и смерти.
Первый критический анализ пользы длительной ДКДТ был представлен в обзорной статье Y.-H. Zhou и соавт. [2] Авторы из 7038 публикаций отобрали 135 исследований для анализа, из которых только 7 отвечали критериям отбора: 1) контролируемые исследования, включавшие более 100 больных; 2) продолжительность наблюдения более 12 мес; 3) наличие данных о частоте возникновения ИМ, инсульта, летального исхода и тяжелых кровотечений.
В эти исследования были включены от 113 до 15 603 больных (всего 48 248 больных), получавших ДКДТ по сравнению с монотерапией АСК или клопидогрелом. Наиболее важным результатом данного анализа стало то, что в проведенных исследованиях при ДКДТ не было получено доказательств снижения риска смерти от всех причин. Кроме того, не отмечено снижения необходимости в проведении вмешательств с целью реваскуляризации. К сожалению, одновременно произошло увеличение риска тяжелых кровотечений на 62% (р=0,000) по сравнению с таковым при монотерапии. Последнее очевидно и ассоциируется с тем, что не происходит уменьшения риска смерти от всех причин, несмотря на уменьшение риска развития ИМ, инсульта. Таким образом, указанная польза от ДКДТ не превышала вреда, связанного с тяжелыми кровотечениями. Другие данные, на которые до последнего времени обращается внимание и которые используются как доказательство пользы ДКДТ, демонстрируют лишь очень умеренное снижение риска развития ИМ, инсульта (на 14 и 16% соответственно). В табл. 1 и 2 приведены данные 6 основных исследований, включавших более 1000 больных, которым длительно проводилась комбинированная терапия АСК с клопидогрелом, и ее результаты.
Трехкомпонентная АТТ: сомнительная польза и высокий риск. В последние несколько лет опубликованы результаты исследований, в которых оценивали пользу длительной терапии уже с помощью трехкомпонентной АТТ (АСК, клопидогрел и один из новых пероральных антикоагулянтов — НОАК). Мета-анализ результатов исследований привел к неутешительному выводу. K. Obonska и соавт. [9] включили в анализ результаты лечения 25 643 больных, перенесших ОКС. Отдаленные результаты терапии двумя дезагрегантами в комбинации с ривароксабаном или апиксабаном не продемонстрировали наличия положительного влияния на показатель общей летальности (отношение шансов — ОШ 0,97 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,72 до 1,31; р=0,86). Хотя частота развития повторного ИМ весьма умеренно уменьшалась, но резко увеличился риск тяжелых кровотечений, включая внутричерепные (ОШ 3,24 при 95% ДИ от 2,29 до 4,59; р<0,001).
В другом обзоре [10] был проведен анализ 7 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, включавших 31 286 больных ОКС. Результаты объединенного анализа позволили сделать вывод, что НОАК (антагонисты Xa фактора и прямой ингибитор тромбина дабигатран) больных, получающих ДКДТ, приводят к резкому увеличению риска тяжелых кровотечений (р<0,001). При этом общая летальность не изменяется, наблюдается лишь умеренное снижение риска тромбоза стента. Комбинированный показатель развития ишемических осложнений хотя и несколько уменьшился, но эта польза не превышала риска тяжелого кровотечения. Эти данные были подтверждены в другом мета-анализе исследований, выполненных до 2013 г. [11]. Эффективность НОАК (апиксабан, ривароксабан, дирексабан, дабигатран, ксимелазатран) по сравнению с АСК или ДКДТ (АСК и клопидогрел) была оценена у 30 866 больных ОКС. Терапию начинали в сроки 7—14 дней после возникновения заболевания. Трехкомпонентная АТТ по сравнению с ДКДТ умеренно снизила частоту возникновения комбинированной конечной точки (смерть от всех причин, ИМ, инсульт), но более чем в 2 раза увеличила риск кровотечения, включая геморрагические инсульты (относительный риск 2,34). Эта закономерность воспроизводилась во всех исследованиях, проводившихся в соответствии с требованиями, предъявляемыми в III фазе изучения препаратов.
Геморрагические инсульты, в том числе ятрогенные, характеризуются плохим прогнозом. Летальность в течение 1 мес достигает 40%, большинство больных умирают в течение первых 2 дней. Прогноз зависит от объема и локализации очага поражения. При объеме внутримозговой геморрагии более 60 см3 летальность составляет 93%, при поражении доли мозга — 72%. При объеме кровоизлияния менее 30 см3 этот показатель может достигать 39%, а при внутримозжечковой геморрагии — до 57%. Факторами риска кровоизлияний, кроме значительного нарушения в системе свертывания крови, являются пожилой возраст, артериальная гипертония, амилоидная ангиопатия, другие изменения в артериальной стенке (аневризма, ангиома, кавернома, телеангиэктазия), а также опухоли мозга, включая метастазы. Несомненно, что ведущий провоцирующий фактор — это терапия антитромботическими препаратами, так как чем больше препаратов используется в комбинации, тем выше риск кровотечения.
Результаты изучения новых антитромботических препаратов были представлены, в частности в исследовании TRACER. У 12 944 больных ОКС без подъема сегмента ST в двух подгруппах сравнивали пользу и безопасность трехкомпонентной АТТ со стандартной ДКДТ (комбинация АСК и клопидогрела). Наблюдение продолжалось 13 мес. Третьим препаратом был новый блокатор тромбоцитарных рецепторов тромбина ворапаксар в дозе 2,5 мг/сут внутрь, его действие сравнивали с плацебо у больных ДКДТ. Комбинированная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний – ССЗ, инсульт, ИМ, рецидив ишемии миокарда с госпитализацией или срочная реваскуляризация) была зарегистрирована практически у одинакового числа больных (19,9 и 18,5%; р=0,07) в группе с ДКДТ и тройной терапией соответственно. Кроме того, никакого различия не выявлено в частоте возникновения тромбоза стента (р=0,54), что очень важно при оценке антитромботической эффективности ворапаксара. Вместе с тем достоверно увеличилось число пациентов с тяжелыми кровотечениями (7,2 и 5,2% соответственно; р<0,001) и в 5 раз — число больных с внутримозговыми кровотечениями (р<0,001). Кроме того, с увеличением продолжительности трехкомпонентной АТТ различия очень быстро нарастали. Данные об общей летальности в группах не были представлены. В исследованиях ATLAS-2, TIMI 51 [12] также сравнили двух- и трехкомпонентную АТТ у 15 526 больных ОКС. К стандартной терапии АСК и клопидогрелом добавляли ривароксабан в дозах 2,5 или 5 мг 2 раза в сутки или плацебо. Частота комбинированной конечной точки уменьшилась в группе трехкомпонентной АТТ. Однако общая летальность снизилась за счет сердечно-сосудистой только на фоне терапии ривароксабаном в дозе 2,5 мг (2,9 и 4,5% соответственно; р=0,002). Частота развития тромбоза стента при использовании обеих доз уменьшилась достоверно, но очень умеренно (с 2,9 до 2,3%). Но первичная комбинированная точка не снизилась. Вместе с тем частота возникновения тяжелых кровотечений возросла более чем в 3 раза, включая внутричерепные, особенно при применении ривароксабана в дозе 5 мг (р<0,001). Поэтому возможная польза терапии в дозе препарата 2,5 мг требует подтверждения в дополнительных исследованиях.
В исследовании RUBY-1 было также установлено, что еще один пероральный блокатор Xa фактора дарексабан достоверно (р<0,002) увеличивает риск тяжелых кровотечений при добавлении его к стандартной ДКДТ [13], и даже самая малая доза 5 мг 2 раза в сутки увеличивает по сравнению с плацебо этот риск в 1,7 раза; в то же время частота комбинированной конечной точки практически не изменяется (3,8 и 4,4% соответственно).
Антидотов для НОАК фактически нет. Только для ривароксабана к антидотам можно отнести концентрат протромбинового комплекса, который при исследовании у добровольцев очень быстро восстанавливал увеличенное протромбиновое время. Данный комплекс не влияет на антикоагулянтное действие дабигатрана. Для лечения таких осложнений, вероятно, следует применять свежезамороженную плазму.
Высокая остаточная реактивность тромбоцитов и ее значение для индивидуализации выбора терапии. В одном из первых мета-анализов по оценке значения остаточной реактивности тромбоцитов (ОРТ), включавшем результаты, полученные в 11 небольших контролируемых исследованиях (1952 больных хронической ишемической болезнью сердца — ИБС), была выявлена достоверная связь между величиной ОРТ на фоне приема АСК и сердечно-сосудистыми осложнениями, возникавшими при наблюдении в течение до 4 лет (р<0,0001). Данная закономерность была независима от дозы препарата, характеристики больных, включенных в исследования, а также от лабораторных методов определения агрегации тромбоцитов [14].
В другом мета-анализе данных, полученных у 3059 больных после имплантации стента в коронарные артерии, было установлено, что среди тех, кто на фоне дезагрегантной терапии, включавшей клопидогрел, имел высокую ОРТ, которая определялась с помощью теста Verifynow P2У12, при наблюдении в течение 2 лет отмечено двукратное увеличение риска смерти от ССЗ, сердечных приступов и тромбоза стента [15]. Такие же данные были получены G. Parodi и соавт. [16] при наблюдении в течение двух лет за 1789 больными ОКС после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Наличие высокой ОРТ в группе ДКДТ по сравнению с группой больных с низкой ОРТ сочеталось с достоверным увеличением числа случаев смерти, ИМ, инсульта, повторного ЧКВ (14,6 и 8,7% соответственно; р<0,003), а также тромбоза стента (6,1 и 2,9% соответственно; р<0,01). Дополнительный анализ показал, что высокая ОРТ независимо ассоциируется с увеличением риска возникновения первичной конечной точки на 49% и сердечной смерти на 81%.
M.J. Price и соавт. разделили полученные данные о реактивности тромбоцитов с помощью метода VerifyNow P2У12 у 3041 больного после ЧКВ по квартилям, что позволило выявить зависимость частоты развития ишемических осложнений от величины ОРТ [17]. У больных из 4-го квартиля частота конечных точек составила 15,8%, из 3-го квартиля — 10,9%, а из 2-го и 1-го — 6,9 и 5,8% соответственно. Различия в их частоте между группами с высокой ОРТ (4-й и 3-й квартили) и с невысокой ОРТ (2-й и 1-й квартили) достоверны (р<0,001 и p<0,02 соответственно). В этом исследовании было также установлено, что увеличенная доза клопидогрела не обеспечила у большинства больных в сроки до 30 дней уменьшения ОРТ ниже 230 ед., т.е. у многих остаточная реактивность была высокой.
Такая закономерность также обнаружена у пациентов с поражением артерий нижних конечностей, подвергшихся эндоваскулярному вмешательству. В течение 1 года кумулятивная частота конечных точек (смерть, инсульт, ампутация конечности, аортокоронарное вмешательство, ЧКВ) после разделения больных в соответствии с величиной ОРТ по квартилям составила в группе из 1-го квартиля 4%, из 2-го квартиля — 12%, из 3-го — 52% и 4-го — 84%. Оптимальной отрезной точкой для выделения больных с высоким риском была определена величина ОРТ>234 Р2У12 реактивных единиц. Многофакторный регрессионный анализ подтвердил, что в данной группе больных именно указанная величина ОРТ является единственным независимым фактором риска развития сосудистых катастроф [18].
Оценка остаточной реактивности с помощью другой методики — VASP (Vasodilator-stimulated phosplopratein index) на фоне терапии прасугрелом, который по некоторым данным считается более сильнодействующим дезагрегантом, была осуществлена L. Bonello и соавт. [19]. Отрезная точка данного индекса выше 53,5% у больных ОКС, перенесших ЧКВ, оказалась информативной при наблюдении в срок до 1 годадля прогнозирования тромботических осложнений (22,4 и 2,9%; р<0,001). Кроме того, индекс реактивности тромбоцитов менее 16% достоверно сочетался с увеличением риска кровотечений (15,6 и 3,5%; р<0,001).
Другие данные также свидетельствуют, что очень низкая величина ОРТ ассоциируется с достоверным (р=0,001) увеличением риска тяжелых и нетяжелых кровотечений. В частности, это было установлено также в результате терапии прасугрелом при наблюдении за больными в течение 6 мес после ЧКВ [20].
Недавно опубликованные данные позволяют предполагать, что сохранение высокой ОРТ зависит от степени активации незаблокированных рецепторов Р2У1 и Р2У12 , величина которой коррелирует с экспрессией в них белка [21].
Представленные данные об эффективности и безопасности длительной ДКДТ и многокомпонентной терапии антитромботическими препаратами у лиц с заболеваниями, обусловленными атеротромбозом, позволяют прийти к заключению, что польза такой терапии в целом незначительно превышает риск, так как выживаемость больных не увеличивается. Очевидно, что данный подход к преодолению резистентности тромбоцитов или высокой ОРТ не является перспективным. Вероятно, не должно вызвать возражений то, что наиболее важным доказательством пользы от изучавшейся терапии должно быть снижение общей летальности в результате уменьшения летальности от ССЗ. Только при таком результате можно оценивать изменения других, так называемых вторичных точек.
Таким образом, исходя из огромного количества накопленных данных, несмотря на отсутствие согласованных рекомендаций, необходимо уже сегодня изменять рекомендации по длительному лечению больных ИБС (речь не идет о лечении больных ОКС в ранние сроки от начала заболевания). В настоящее время повышение безопасности и эффективности АТТ может быть обеспечено с помощью индивидуализации выбора препарата (препаратов), основанном, например на определении агрегационной реактивности тромбоцитов с помощью методов, которые были представлены в согласительном документе, подготовленном L. Bonello и соавт. [22]. При сравнительной оценке агрегации тромбоцитов было показано, что из 5 изучавшихся методов только световая агрегометрия, VerifyNow и Platelet works позволяют выделить больных с высоким риском возникновения конечных точек. В этом согласительном документе также были приведены критерии определения высокой ОРТ на фоне терапии дезагрегантом.
Обоснование возможности индивидуального выбора АТТ. В качестве поиска подходов к решению вопроса индивидуального выбора препарата нами проведено исследование, результаты которого были опубликованы недавно [23]. _В исследование были включены больные хронической формой ИБС стабильного течения и с достаточным (в соответствии принятыми рекомендациями) уровнем контроля повышенного артериального давления. Агрегация тромбоцитов определялась в момент включения больного в исследование, а затем повторно, спустя не менее 3 нед на фоне терапии АСК, а затем клопидогрела и их комбинации в одной группе больных по методу «кроссовер» (перекрестное назначение препаратов). В исследовании было учтено, что восстановление функции тромбоцитов после отмены АСК происходит непропорционально быстро (в течение 3—4 дней), а после отмены клопидогрела — спустя 7—8 дней, т.е. после появления новой генерации клеток. Результаты оценки эффективности изучавшихся препаратов с учетом ОРТ более 46% представлены в табл. 3. Статистически значимые различия по степени влияния на агрегационную реактивность тромбоцитов определены на фоне терапии АСК по сравнению с терапией клопидогрелом (р<0,001), а также на фоне комбинации препаратов из двух групп (р<0,004). Остаточная реактивность выше целевого уровня (так называемая резистентность к монотерапии дезагрегантом) на фоне приема кишечнорастворимой формы АСК (тромбо АСС в дозе 100 мг)была выявлена у большинства обследованных. При переходе на терапию клопидогрелом почти у 50% из них был достигнут целевой уровень ОРТ. Применение у всех больных в изучавшейся группе комбинации дезагрегантов не привело в среднем к значительному уменьшению числа больных с высокой ОРТ. Но в данной группе были больные, у которых при монотерапии были эффективными АСК или клопидогрел. После исключения из этой группы таких больных высокая ОРТ на фоне как монотерапии, так и их комбинации была отмечена только у 12,5%. Эти данные свидетельствуют также о том, что бесконтрольная ДКДТ клинически значимо не увеличивает число больных с достаточным эффектом, но в группе, в которой присутствуют больные со значительным снижением агрегационной реактивности тромбоцитов на каждом препарате, у отдельных больных происходит избыточное уменьшение реактивности тромбоцитов, что приводит к увеличению риска кровотечения.
Новые дезагреганты, по мнению ряда исследователей, не увеличивают эффективности и безопасности длительной терапии. В частности, в исследовании TRITON-TIMI 38 установлено, что прасугрел несколько в большей степени, чем клопидогрел у больных ОКС после ЧКВ снизил риск возникновения комбинированной конечной точки (смерть от ССЗ, нефатальный ИМ и инсульт) — 9,9 и 12,1% соответственно (p<0,001), но статистически высокозначимо увеличил риск тяжелых кровотечений (на 32%). В итоге препарат не обеспечил снижения общей смертности при сравнении с клопидогрелом [24]. Тикагрелол также не проявил преимуществ перед клопидогрелом. Некоторое его преимущество было получено в двух из множества центров, принимавших участие в исследовании PLATO. В этих странах, как оказалось при повторной проверке независимым экспертом, качество проведения исследования не отвечало современным требованиям [25].
Заключение
У больных с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне двухкомпонентной дезагрегантной терапии, которая была определена в нашем исследовании и составила всего 12,5% от общего количества больных, вероятно можно рекомендовать терапию не только варфарином, но и ривароксабаном в минимальной дозе в комбинации с клопидогрелом [26].
