В последние годы благодаря результатам крупных клинико-эпидемиологических исследований стала очевидной связь между дефицитами микронутриентов и широко распространенными хроническими заболеваниями. Например, дефициты витамина D [1], селена [2] и магния [3] служат независимыми факторами риска развития артериальной гипертонии (АГ) и сахарного диабета (СД) 2-го типа. Дефицит витамина D связан с повышенным риском развития ишемической болезни сердца [4], обеспеченность магнием способствует сохранению депо витамина D в организме [5] и др.
На связь между обеспеченностью магнием и сердечно-сосудистыми заболеваниями первыми обратили внимание кардиологи. Вследствие внутриклеточного дефицита магния увеличивается активность синусного узла, что укорачивает время атриовентрикулярной передачи, снижает абсолютную рефрактерность и удлиняет относительную рефрактерность. Результаты мета-анализа [6] указывают на достоверную корреляцию между дефицитом магния и риском возникновения инфаркта миокарда, а также на позитивную статистику предотвращения инфарктов при коррекции магниевого дефицита.
В настоящее время оценка электрокардиограмм (ЭКГ) является важным диагностическим инструментом для контроля дефицита магния. Классическими признаками дефицита магния на ЭКГ служат расширение интервала QT, увеличение продолжительности комплекса QRS, депрессия сегмента ST, экстрасистолия и повышенная частота сердечных сокращений. Например, в работе [7] эффективность лечения оротатом магния контролировалась по клиническим признакам и ЭКГ (наблюдали уменьшение сердцебиения в покое, головной боли, снижение систолического и диастолического артериального давления – АД, достоверное, в 2 раза уменьшение интервала QTd), через 12 мес лечения на 30% сократилось число пациентов с желудочковыми экстрасистолами и поздними потенциалами желудочка. В группе плацебо отмечено увеличение продолжительности комплекса QRS и интервала QTd, числа поздних потенциалов желудочков [7].
Лабораторная диагностика дефицита магния также является важным компонентом верификации диагноза недостаточности магния и заключается в определении содержания (концентрации) ионов магния в различных биосубстратах — в цельной крови, эритроцитах, плазме и сыворотке крови, в слюне, суточной моче, ногтях и волосах. Наиболее часто используется определение уровней магния в плазме и в сыворотке крови. Однако значения уровней магния в плазме или в сыворотке не всегда позволяют установить истощенность запасов магния в организме.
Например, в исследовании 56 студентов в состоянии хронического стресса (период сессии) с диагнозом «астения» (R53 по МКБ-10) уровни магния в плазме крови (0,73±0,12 ммоль/л) достоверно не отличались от таковых в контрольной группе (0,78±0,21 ммоль/л). В то же время у многих участников исследования c астенией констатировано «истощение» уровня магния в эритроцитах (n=27, Mg(эр.)<1,0 ммоль/л) и даже сверхнизкие уровни магния в эритроцитах (n=9, Mg(эр.)<0,1 ммоль/л) при норме Mg(эр.) 1,65—2,65 ммоль/л, что свидетельствует о глубоком истощении запасов магнии в эритроцитах при астении [8].
Не менее интересно, что феномен «сверхистощения эритроцитов по магнию» весьма характерен для пациентов психиатрического стационара с пограничными нервно-психическими расстройствами (ПНПР, такими как F07 «Расстройства личности и поведения вследствие дисфункции головного мозга», F21 «Шизотипическое расстройство» и F34 «Хронические аффективные расстройства»). Нами выявлена чрезвычайно высокая распространенность сверхнизких уровней магния в эритроцитах (Mg(эр.)<0,3 ммоль/л) среди пациентов с ПНПР по сравнению с контролем (пациенты без ПНПР, Mg(эр.) 1,62±0,48 ммоль/л).
Поэтому лабораторная диагностика дефицита магния должна по возможности включать определение уровней магния в нескольких биосубстратах. Далее последовательно рассматриваются методы лабораторной диагностики дефицита магния, особенности определения концентраций магния в крови, суточной моче, слюне и волосах. Приводятся результаты лабораторно-клинических исследований и доказательной медицины.
Методы лабораторной диагностики дефицита магния. Способы определения магния в биологических жидкостях включают: преципитацию, комплексонометрию и спектрофотометрию, плазменно-абсорбционную спектроскопию, электротермальную абсорбционную спектроскопию, ионоселективную потенциометрию, плазменно-эмиссионную спектрофотометрию, ферментативные методы [9]. Первым методом определения магния была преципитация, количество преципитата измеряли гравиметрически или по содержанию фосфата. Позже было предложено преципитировать магний гидроксихинолином; были разработаны комплексонометрические подходы [10, 11]. Сейчас эти методы представляют исторический интерес, а практически используются атомно-абсорбционная спектроскопия (ААС), спектрофотометрия (колориметрия), флуорометрический и ферментативный методы (табл. 1) [12].
Наиболее чувствительным и точным методом является атомно-абсорбционная спектроскопия, с помощью которой возможно определение концентрации общего магния в эритроцитах, в клетках крови и в любых других биосубстратах. Атомарный спектр магния характеризуется выраженной полосой поглощения (абсорбции) светового излучения в области 285,2 нм, что и позволяет измерять концентрацию магния с высокой точностью и специфичностью. Однако этот метод требует довольно сложной процедуры пробоподготовки и не всегда удобен для анализа большого количества образцов, для проведения анализа требуется комплекс сложной специальной аппаратуры.
В клинической практике наиболее широко используется спектрофотометрия (колориметрия), при которой уровни магния в биосубстратах оцениваются по интенсивности окраски комплексов Mg с определенными красителями («титановым желтым» [13], «ксилидиновым синим» [14] и др.). Наиболее чувствительным и специфичным к ионам магния является колориметрический метод определения магния с красителем «ксилидиновым синим». В кислой среде это вещество существует в виде окрашенного в красный цвет недиссоциированного соединения, в слабощелочной — в виде однозарядного иона синего цвета, а в сильнощелочной — в виде двухзарядного иона красного цвета. С ионом магния образуется устойчивый, окрашенный в красный цвет комплекс.
Флуорометрический метод определения магния основан на образовании комплексов магния с кальцеином, кальмагином, 8-гидроксихинолином и рядом других лигандов. Например, при использовании 8-гидроксихинолина образуется хелатный комплекс с максимумом возбуждения при длине волны 420 нм и испускания — при 530 нм. Существуют дополнительные модификации метода: например, добавление этиленгуанинтетраацетата натрия предотвращает реакцию с кальцием [9] и др.
Для автоматизированного анализа наиболее приемлем ферментативный метод определения содержания магния. Принцип этого метода заключается в специфическом взаимодействии магния с активными центрами таких гликолитических ферментов, как гексокиназа и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа. Эти ферменты действуют на различные производные глюкозы, и в ходе реакции при избытке субстрата образование НАДФН пропорционально концентрации комплекса Mg—АТФ. Результаты определения магния ферментативным методом хорошо согласуются с данными высокочувствительного атомно-абсорбционного анализа [12].
Уровни магния в крови. Содержание Mg2+ во всем объеме крови составляет в среднем всего 3 ммоль (примерно 70 мг), т.е. менее 1% от общего количества магния в организме (20—28 г). В максимальных количествах магний концентрируется в костях (60—65%) и мышцах (25—30%) [15].
Таким образом, кости и мышцы представляют собой основное депо магния в организме, а кровь служит переносчиком магния между тканями.
В организме существуют специальные молекулярные механизмы, которые поддерживают концентрацию магния в плазме крови в определенном диапазоне (условно, 0,7—1,2 ммоль/л) за счет регуляции обмена магния с клетками и реабсорбции в почках. Внутриклеточная концентрация магния находится приблизительно в таком же диапазоне (условно 0,5—1,0 ммоль/л) [16]. Обмен магния между плазмой крови и клетками тканей депо можно представить происходящим по принципу сообщающихся сосудов: при бóльшей концентрации магния в плазме происходит его поступление внутрь клеток, а при бóльшей концентрации магния внутри клетки магний выводится в плазму крови.
Достигая почек и проходя через мембраны клубочков, плазма крови отфильтровывается от форменных элементов и белков крови. Образовавшаяся первичная моча поступает в противоточно-множительную систему канальцев почки, где происходит обратное всасывание магния в плазму крови. Белки TRPM6 и TRPM7 (transient receptor potential cation channel) [17] и CASR (Ca2+/Mg2+-чувствительный рецептор) регулируют реабсорбцию магния в почечных канальцах. Благодаря высокой чувствительности к небольшим изменениям в концентрациях магния в плазме крови эти белки действуют как сенсоры (датчики), реагирующие на концентрацию магния. При пониженных уровнях магния в плазме реабсорбция магния в почках растет. И, наоборот, при избыточной концентрации магния в плазме крови реабсорбция существенно снижается. Тем самым осуществляется поддержание определенного диапазона концентраций ионов Mg2+ в плазме крови в динамике.
Из приведенного описания молекулярно-физиологического механизма регуляции уровней магния в плазме следует очень важный вывод. Обмен магния между клетками тканей и плазмой крови — медленный процесс (часы — дни), а реабсорбция магния в почках — процесс гораздо более интенсивный (минуты—часы). Поэтому вследствие существования специальных механизмов регуляции концентрации магния в плазме уровни магния в тканях депо (т.е. костях и мышцах) могут быть существенно истощены на фоне «нормальных» уровней магния в плазме крови. С физиологической точки зрения, установление диагноза «недостаточность магния» (Е61.2) невозможно только на основании результатов измерения уровней магния в крови — требуется оценка клинической симптоматики дефицита магния и, возможно, дополнительная информация (например, уровень магния в суточной моче, слюне, волосах).
При анализе содержания магния в крови концентрации магния определяются в цельной крови, плазме и сыворотке крови и отдельно – в эритроцитах. Для оценки состояния магниевого депо у пациента желательно определять уровни магния во всех этих биосубстратах крови, так как каждый из этих анализов привносит важную дополнительную информацию о пациенте. Например, содержание магния в цельной крови указывает на уровни магния во всех форменных элементах крови и в сыворотке. Вычитая из этого показателя содержание магния в эритроцитах и в сыворотке, можно оценить содержание магния в лимфоцитах. Различие между уровнями магния в плазме и сыворотке указывает на количество магния, связанного с белковой фракцией плазмы крови и т.д. В клинических исследованиях эти показатели содержания магния в крови зачастую определяются по отдельности, что существенно огрубляет данные о магниевом статусе пациента и не позволяет сравнивать результаты различных исследований.
В клинической практике в качестве биомаркера дефицита магния длительное время используется определение уровней магния в сыворотке крови. В Российской Федерации приняты следующие референсные значения для уровней магния в сыворотке в зависимости от возраста: 2 дня—5 мес – 0,62—0,91 ммоль/л; 5 мес—6 лет – 0,70—0,95 ммоль/л; 6—12 лет – 0,70—0,86 ммоль/л; 12—20 лет 0,70—0,91 ммоль/л; старше 20 лет 0,66—1,07 ммоль/л [18]. Определение магния именно в сыворотке обусловлено не тем, что это самый «информативный» биосубстрат, а тем, что это технически удобно, ведь уровни других электролитов (натрия, кальция, хлора) определяются именно в сыворотке.
В настоящее время в клинической практике стали чаще определять уровни магния в плазме, что несколько более физиологично, так как магний взаимодействует с белками плазмы крови. В отличие от референсных значений магния в сыворотке, референсные значения магния в плазме должны быть, безусловно, выше (так как в плазме часть магния связывается белками, которые отсутствуют в сыворотке). Кроме того, проведенные за последние 30 лет эпидемиологические исследования указывают на необходимость установления референсных значений магния в плазме крови в контексте сочетанной патологии.
Так как референсные значения для уровней магния в плазме четко не установлены, очень часто возникает путаница — референсные значения для уровней магния в сыворотке крови (0,66—1,07 ммоль/л для взрослых) приписываются определяемым в настоящее время уровням магния в плазме (для которых нижняя граница интервала нормы не может составлять менее 0,80 ммоль/л; см. далее). Отождествление уровней магния в плазме с уровнями магния в сыворотке является грубейшей диагностической ошибкой, недопустимой для профессионального врача.
Референсные значения уровней магния в различных биосубстратах крови являются активным направлением современных клинических исследований. Особое значение имеют результаты крупных исследований, которые позволяют оценить применимость тех или иных референсных значений (предлагаемых, как правило, на основе каких-то «экспертных соображений», а не на анализе клинических данных) к большим выборкам населения.
Результаты крупных клинико-эпидемиологических исследований показали, что уровни магния в плазме менее 0,80 ммоль/л соответствуют статистически значимому повышению риска многочисленных развития хронических заболеваний. Например, исследование с участием 1679 пациентов указало, что риск смерти от инфаркта миокарда ниже в группе с высокими уровнями магния (>0,83 ммоль/л, считая по уровню магния в плазме), чем в группе с меньшими уровнями (<0,75 ммоль/л): относительное снижение риска составило 36%, Швеция, 2000) [19].
В проведенное в России скрининговое исследование уровней магния в плазме крови и в эритроцитах в условиях многопрофильного стационара вошли 2000 пациентов и 500 здоровых добровольцев в возрасте 18—90 лет. Для каждого из участников были собраны данные по 187 клинико-лабораторным показателям (анамнез, диагноз, демографические, антропометрические показатели, содержание магния в плазме и эритроцитах, анализ мочи и др.), в том числе по 142 диагнозам по МКБ-10, Исследование проходило в 4 центрах с участием пациентов из 6 крупных городов: Владимира, Иванова, Кемерова, Костромы, Москвы и Уфы, включая лиц с сердечно-сосудистой, гастроэнтерологической, гематологической, неврологической (150 пациентов), нефрологической, урологической, пульмонологической, дерматологической, гинекологической и эндокринологической (по 150 пациентов) патологиями.
Анализ собранного материала современными методами интеллектуального анализа данных показал, что уровни магния в плазме крови менее 0,80 ммоль/л достоверно ассоциированы с повышенным риском таких состояний, как избыточная масса тела (E66.3), нарушения сна (G47.8), судороги (R56.8), миопия (H52), ишемический инфаркт мозга (I63.0), эссенциальная первичная АГ (I10), пролапс митрального клапана (I34.1), острая реакция на стресс (F43.0), нестабильная стенокардия (I20,0), предменструальный синдром (N94.3), инсулиннезависимый СД (E11.7, E11.8), пароксизмальная тахикардия неуточненная (I47.9) и ряда других.
Низкий уровень магния в плазме крови (менее 0,80 ммоль/л) обнаружен у 956 пациентов, что отражает высокую распространенность дефицита магния. Важно отметить, что число диагнозов по МКБ-10, отражающее степень проявления коморбидности, показало достоверную корреляцию с уровнями магния в плазме крови и в эритроцитах. Так, в группе здоровых (пациенты, проходившие диспансеризацию) средние уровни магния в плаз-ме крови составили 0,92±0,07 ммоль/л (при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,82 до 0,96), в эритроцитах — 2,45±0,66 ммоль/л (при 95% ДИ от 1,71 до 3,56). Даже при наличии у пациента только одного диагноза из 142 уровни магния были достоверно снижены (плазма – 0,86±0,19 ммоль/л, эритроциты — 1,74±0,57 ммоль/л). При наличии двух и более диагнозов средние уровни магния в плазме были ниже 0,8 ммоль/л, что наглядно подтверждает взаимосвязь дефицита магния с повышенным риском развития сочетанных заболеваний. Результаты этого крупного скринингового исследования позволили сделать вывод, что оптимальные уровни магния в плазме крови, соответствующие минимальному риску исследованных диагнозов для лиц 18 лет и старше, лежат в диапазоне 0,80—0,85 ммоль/л [20].
Среди форменных элементов крови лимфоциты наиболее выраженно реагируют на стимуляцию альдостероном, инсулином и триглицеридами. У пациентов с гиперальдостеронизмом уровни Mg2+ в лимфоцитах значительно ниже (203±56 мкмоль/л), чем в группе здоровых контролей (291±43 мкмоль/л; p=0,001) [21]. Инсулин дозозависимо увеличивает уровни Mg2+ в лимфоцитах человека (инсулин — 301±30 мкмоль, контроль — 227±14 мкмоль; р<0,0001, n=12) [22]. Гипертриглицеридемия характеризуется сниженной концентрацией Mg2+ в лимфоцитах: при гипертриглицеридемии – 235±10 мкмоль/л, в контрольной группе — 294±8 мкмоль/л [23]. Поэтому у пациентов с гиперальдостеронизмом, алкоголизмом, сользависимой формой АГ, триглицеридемией, инсулинорезистентностью и СД лабораторная оценка дефицита магния должна включать определение магния в лимфоцитах.
Недооцененным биомаркером для определения дефицита магния является измерение уровней магния в цельной крови. Анализ связи между риском развития эпилепсии, нарушениями электролитного баланса, заболеваниями пациентов и другими данными показал, что уровни калия и магния в цельной крови позволяют отличить 70% пациентов с эпилепсией от 90% пациентов контрольной группы. Средняя точность распознавания пациентов с эпилепсией составила 72% (ложно-негативная ошибка классификации — 27% пациентов, ложно-позитивная — 14% пациентов). Установлена область сниженных значений уровней калия и магния в цельной крови (К(ц)<54 ммоль/л, Mg(ц)<1,2 ммоль/л), которая соответствует 11-кратному повышению риска развития эпилепсии по сравнению с контрольной группой [24].
Уровни магния в моче. Содержание магния в биосубстратах крови не всегда отражает его внутриклеточный дефицит в тех или иных тканях организма. Уточнить ситуацию помогает нагрузочный тест с магнием, который может проводиться как посредством внутривенного введения сульфата магния, так и посредством однократного перорального приема определенного количества органических солей магния (300—1000 мг в расчете на элементный магний).
Например, при внутривенном проведении нагрузочного теста пациенту в течение 8—12 ч вводят 30 ммоль сернокислого магния (в 0,5 л 5% раствора декстрозы), одновременно собирая суточную мочу. Если за сутки после введения сульфата магния с мочой экскретируется менее 50% введенного магния, это указывает на существенное истощение магниевого депо организма, т.е. на скрытый дефицит магния [9]. Оценка состояния пациента по реакции его организма на пробу с нагрузкой магнием является элементом персонализированной медицины, позволяющим достоверно устанавливать наличие скрытого дефицита магния («скрытого» с точки зрения показателей содержания магния в биосубстратах крови) [25].
Экскреция магния с мочой у здорового взрослого человека составляет примерно 100 мг/сут. Измерение уровней магния в суточной моче предоставляет полезную диагностическую информацию. В частности, наблюдения за когортой 5511 участников в возрасте 28—75 лет первоначально без установленной АГ (систолическое АД>140 мм рт.ст., диастолическое АД>90 мм рт.ст. или назначение антигипертензивных препаратов) проводились в среднем в течение 8 лет.
За этот период у 1172 участников зарегистрировано развитие АГ. Средняя по когорте экскреция магния составила 3,8 ммоль/сут (при 95% ДИ от 2,9 до 4,8 ммоль/сут). Повышенная экскреция магния ассоциирована с риском развития АГ даже после поправок на возраст, пол, индекс массы тела, курение, употребление алкоголя, семейный анамнез и экскрецию с мочой натрия, калия и кальция. Увеличение экскреции на каждые 2,72 ммоль/сут было связано с 21% снижением риска развития АГ (относительный риск 0,79 при 95% ДИ от 0,71 до 0,88) [26].
Ретроспективное обследование когорты пациентов с уролитиазом выявило подгруппу пациентов с чрезвычайно низкой экскрецией магния (<43 мг/сут, n=235), у большинства пациентов уровни экскреции магния составили 43—246 мг/сут (n=1912). Пациенты с пониженной экскрецией магния также характеризовались значительно меньшим суточным объемом мочи и пониженной суточной экскрецией цитрата, кальция, оксалатов, мочевой кислоты и (р<0,0001), а также повышенной частотой рецидивов образования почечных камней [27].
У пациентов с СД 1-го типа суточная экскреция магния значительно повышена (6,86±3,5 ммоль/1 г креатинина/сут, контроль — 4,03±1,65 ммоль/1 г креатинина/сут; р=0,02), а средние концентрации Mg в эритроцитах были значительно ниже (1,41±0,56 ммоль/л, контроль — 2,94±1,13 ммоль/л; n=12; р<0,0001). Концентрация Mg эритроцитов была достоверно обратно пропорциональна экскреции Mg (r=-0,58; р=0,049) [28].
У пациентов с ферментной недостаточностью кишечника отмечены сниженные уровни магния в сыворотке крови (Mg 1,7 мг/дл, контроль — 2,0 мг/дл; р<0,001) на фоне чрезвычайно сниженной экскреции магния с мочой (в среднем 19 мг/сут, контроль — 127 мг/сут; р<0,001) [29].
Важно отметить, что характерной особенностью содержания магния в суточной моче как биомаркера дефицита магния является довольно широкая вариабельность значений измеряемой величины экскреции магния. Например, обследование групп здоровых добровольцев (n=60, мужчины) показало, что уровни магния в сыворотке лежали в диапазоне 0,77—1,00 ммоль/л, вариация в уровнях магния в различных образцах от одного пациента составила 3,2%, а вариация уровней между пациентами — 7,4%.
В то же время интервал значений уровней магния в суточной моче был больше (1,31—4,76 мкмоль/мин/1,73 м2), причем значения экскреции магния характеризовались гораздо более широкой вариабельностью — 26% для индивидуальных пациентов, 36% — между пациентами. Уровни магния в сыворотке не коррелировали с уровнями магния в суточной моче, так что экскреция магния является независимым параметром, характеризующим дефицит магния и у пациента [30].
Уровни магния в суточной моче позволяют оценить насыщение магниевого депо организма при приеме препаратов, содержащих магний, и препаратов, влияющих на обмен магния. Например, в работе [31] сравнивалась относительная биодоступность аминокислотного хелата, цитрата и оксида магния при приеме 300 мг/сут элементного магния в течение 60 сут в группе 46 здоровых добровольцев. По оценке 24-часовой экскреции Mg с мочой органические формы Mg цитрата характеризовались существенно бо'льшим всасыванием (р=0,033), чем MgO. При этом цитрат Mg приводил к наиболее высокой средней концентрации Mg сыворотки по сравнению с другими методами лечения как при однократном приеме (р=0,026), так и после 2-месячного курса (р=0,006). Курсовой прием цитрата магния также привел к достоверному повышению уровней магния в слюне (р=0,027), а прием оксида магния не приводил к различиям по сравнению с плацебо [31].
Уровни магния в слюне. Для ранней диагностики дефицита магния используют исследование уровня магния в слюне. Определение магния в слюне проводят чаще всего колориметрическим методом (с ксилидиновым синим), слюну предварительно разводят в соотношении 1:5. В норме у взрослых мужчин и женщин уровень магния в смешанной слюне составляет 0,4—0,9 ммоль/л, а у пожилых может быть несколько выше [32]. Важной особенностью анализа содержания магния в слюне является его малая инвазивность и оперативность определения уровня магния при различных патологических состояниях [33].
В работе [34] установлена связь между электролитным составом потребляемой воды и содержанием ионов в слюне. В обработанной воде, прошедшей специальные стадии очистки («вода из-под крана»), магний присутствует в незначительных количествах. Употребление обработанной («смягченной») воды уже в течение недели приводит к уменьшению концентрации магния в слюне, а при употреблении жесткой воды из скважин или природной воды в упаковке концентрация ионов Са2+ и Mg2+ в слюне была выше. При употреблении фильтрованной водопроводной воды с использованием фильтров, значительно снижающих кальциевую жесткость воды, но не устраняющих магниевую жесткость, уменьшалось содержание кальция при неизменном содержании магния [34].
В данной работе участники были подразделены на 3 группы: 1-я группа включала лиц с заболеваниями щитовидной железы (ЩЖ); 2-я группа была представлена людьми, имеющими факторы риска развития заболеваний ЩЖ; 3-я группа состояла из участников без заболеваний ЩЖ. Для каждой из групп было определено содержание кальция и магния в слюне (табл. 2). У обследованных с заболеваниями ЩЖ (1-я группа) содержание ионов кальция и магния было существенно выше средних значений в двух других группах [34].
Так называемый коэффициент распределения (КР) магния представляет собой отношение уровня магния в сыворотке крови (ммоль/л) к концентрации магния в слюне (ммоль/л) [35] и может быть использован для ранней диагностики скрытого дефицита магния [36].
На практике у обследуемых пациентов берут кровь из локтевой вены утром натощак и выделяют сыворотку центрифугированием. В стеклянные флаконы после предварительного ополаскивания ротовой полости водой собирают слюну путем сплевывания в течение 10—15 мин, центрифугируют ее и отделяют надосадочную жидкость, затем определяют уровни магния тем или иным методом.
Диагностическая эффективность показателя КР изучена у 20 здоровых лиц в возрасте 23–25 лет и пациентов с различными заболеваниями (табл. 3). Важно отметить, что во всех группах пациентов уровни магния в сыворотке были достаточно высоки и не указывали на наличие дефицита магния. В то же время низкое содержание магния в слюне приводило в высоким значениям КР, отличным от значений показателя в группе здоровых участников.
Таким образом, существенное снижение уровня магния в слюне на фоне его нормальных показателей в периферической крови свидетельствует о скрытом дефиците данного катиона у обследованных пациентов. Определение уровня магния в слюне может быть использовано как дополнительный диагностический маркер при проведении клинико-эпидемиологических исследований.
Достоверно низкие концентрации магния в слюне выявлены при функциональной истмикоцервикальной недостаточности (0,18±0,06 ммоль/л, контроль — 0,42±0,06 ммоль/л). При применении препаратов магния прирост содержания Mg в слюне беременных с истмикоцервикальной недостаточностью и недифференцированной дисплазией соединительной ткани составил 0,04±0,017 ммоль/л.
Биохимический анализ слюны у 400 пациентов с паро-донтитом показал, что в слюне курильщиков с периодонттом существенно снижены уровни Mg (0,80±3,87 мг-экв/л, здоровые — 1,26±0,90 мг-экв/л), кальция (3,47±1,49 мг/дл, здоровые — 13,89±10,34 мг/дл) и общего белка (0,43±0,50 г/дл, здоровые — 1,70±2,09 г/дл) [37].
При глоссопирозе чувство жжения во рту ограничено областью передней части языка, при оропирозе жжение ощущается на языке, губах, небе, деснах и внутренней поверхности щек. Исследование группы пациентов указало на существенное снижение уровней магния в эритроцитах и в слюне при глоссопирозе [38].
При онкологических заболеваниях стимулируется распад клеток соответствующей ткани, так что ионы Mg2+ оказываются во внеклеточном пространстве и их концентрация в жидкостях организма повышается. Например, уровни Mg в слюне и в плазме значительно выше у пациентов со злокачественными опухолями околоушной слюнной железы по сравнению с контрольной группой: уровни магния слюны повышались до 0,25±0,04 ммоль/л (здоровые — 0,14±0,03 ммоль/л; р<0,01), а в плазме — до 1,05±0,06 ммоль/л (здоровые — 0,86±0,05 ммоль/л; р<0,05). Отношение в слюне Mg:Ca в контроле составило 0,12, а у пациентов — 0,31 [39].
Другой пример: у пациентов с плоскоклеточным раком ротовой полости отмечено повышенное содержание в слюне общего белка (на 26%; р=0,01), Na (на 14%; p=0,05), Ca (на 59%; р=0,05), Mg (на 28%; р=0,012), инсулиноподобного фактора роста (на 117%; р=0,03). Повышение уровней всех этих веществ соответствует усиленному разрушению клеток и потере клетками питательных веществ и сигнальных молекул [40].
В слюне у детей с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью отмечено значительное увеличение (р<0,001) белковых тиолов и псевдохолинэстеразы, а уровни магния были значительно снижены (р<0,001) [41].
У детей с ювенильным идиопатическим артритом отмечено повышение активности пероксидазы в слюне (на 8,5%; р<0,01) на фоне снижения скорости слюноотделения на 33%, кислотности слюны и значительно более низкого содержания магния (на 44%; р<0,01) [42].
У пациентов с СД 2-го типа отмечается существенно более низкие скорости слюноотделения (сухость во рту), повышенное содержание кальция (р<0,05), более низкие уровни магния, цинка и калия в слюне (р<0,05) по сравнению с таковыми в контрольной группе добровольцев [43]. Заметим, что у пациентов с СД отмечаются сниженные уровни магния также и в сыворотке крови. В крупном клиническом исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study) 14 221 мужчина и женщина в возрасте 45—64 лет прошли комплексное обследование, которое включило, в частности, данные о наличии СД 2-го типа, АГ и уровнях магния в крови. В течение 15 лет наблюдений более высокие уровни магния в сыворотке были связаны с более низкими уровнями распространенности АГ и СД [44]. При сравнении с квинтилем (1/5 часть) пациентов, у которых уровни магния в сыворотке крови превышали 0,95 ммоль/л, риск постановки диагноза СД 2-го типа возрастал в квинтилях пациентов с более низкими уровнями магния: 3-й — на 11% (отношение шансов — ОШ 1,11 при 95% ДИ от 0,8 до 1,6), 4-й — на 20% (ОШ 1,2 при 95% ДИ от 0,9 до 1,8) и 5-й — на 80% (ОШ 1,8 при 95% ДИ от 1,2 до 2,6; р для тренда 0,01) [3]. В целом определение содержания магния в слюне является неинвазивным и весьма информативным методом оценки магниевого статуса пациента.
Уровни магния в волосах. Для определения содержания в организме микроэлементов, в частности магния, удобным материалом являются волосы. Концентрации химических элементов в волосах наиболее полно отражают их тканевое содержание и хорошо коррелируют с элементным профилем внутренней среды организма. Химический состав волос — интегральный показатель, который менее подвержен изменениям, чем биосубстраты крови и моча, что определяет ценность данного биосубстрата как долговременного показателя магниевого статуса, особенно на стадии донозологической диагностики [45]. В настоящее время используются следующие референсные значения по содержанию магния в волосах: мужчины: до 1 года — 20—50 мкг/г сухого вещества, 1—6 лет — 15—40 мкг/г, 7—11 лет — 15—40 мкг/г, 12—17 лет — 25—50 мкг/г, старше 17 лет — 30—70 мкг/г сухого вещества; женщины: до 1 года — 20—50 мкг/г сухого вещества, 1—6 лет — 15—40 мкг/г, 7—11 лет — 25—70 мкг/г, 12—17 лет — 40—105 мкг/г, старше 17 лет — 60—200 мкг/г.
Превышение интервала нормы магния в волосах указывает на такие нарушения обмена магния, как острая и хроническая почечная недостаточность, ятрогенная гипермагниемия (передозировка препаратов магния, антацидов), гипотиреоз, обезвоживание, надпочечниковая недостаточность.
Содержание магния в волосах снижено во II и III триместрах беременности, при избыточной лактации и в пожилом возрасте [46]. Низкое содержание магния в волосах также может указывать на недостаточное поступление магния с пищей (голодание, специальные диеты), длительную терапию диуретиками, цитостатиками (угетение канальцевой реабсорбции магния), иммунодепрессантами, циклоспорином и на ряд таких патологических состояний, как нарушение всасывания магния в кишечнике, опухоли кишечника; диабетический ацидоз; гиперпаратиреоз; гипертиреоз; дефицит витамина D; острый и хронический панкреатит; наследственная гипофосфатемия; хронический алкоголизм; гиперкальциемия; первичный альдостеронизм).
У пациентов с почечнокаменной болезнью отмечено более низкое содержание магния в волосах (84,3—101 мкг/г) по сравнению с контрольной группой (107—128 мкг/г) [47].
В группе пациенток с фибромиалгией (n=44, средний возраст 43 года) отмечено значительно более низкое содержание в волосах магния (52 мкг/г, контроль — 72 мкг/г), кальция (775 мкг/г, контроль — 1093 мкг/г), железа (5,9 мкг/г, контроль — 7,1 мкг/г), меди (28 мкг/г, контроль — 40 мкг/г) и марганца (140 нг/г, контроль – 90 нг/г) [48].
При сравнении группы из 45 детей, страдающих аутизмом, и 50 здоровых детей в возрасте 4—12 лет установлено значительное повышение содержания токсичных свинца и ртути в волосах (р<0,001) и сниженное содержание магния и селена (р<0,001) [49].
В группе детей с болями неизвестного происхождения в костях и суставах отмечено сниженное содержание магния и кальция в волосах по сравнению с таковым у здоровых детей [50].
Уровни магния в волосах являются долговременным маркером магниевого статуса и используются для оценки эффективности лечения препаратами магния. Например, в группе из 46 детей в возрасте 2—6 лет с выраженным дефицитом магния принимали аспартат магния в течение 3 мес.
По окончании курса у 40 (87%) детей отмечено существенное увеличение уровней магния (с 7,74 до 11,03 мкг/г) и кальция (с 159,82 мкг/г до 191,60 мкг/г) в волосах. Контроль эффективности магниевой терапии по измерениям содержания магния в волосах является довольно удобным неинвазивным методом оценки магниевого статуса, позволяющим персонализировать тактику ведения пациента с учетом начального уровня гипомагниемии, факторов, ингибирующих всасывание магния в кишечнике, сопутствующих заболеваний и др. [51].
Следует отметить существенные различия в содержании магния в волосах в различных популяционных группах. Например, в цитированном выше исследовании, проведенном в Восточной Европе, уровни магния в волосах, даже после компенсации дефицита составили в среднем 11 мкг/г. В то же время в группе здоровых школьников из Японии (7—15 лет, 158 мальчиков, 184 девочки) средние уровни Mg2+ в волосах составили 30,4±1,4 мкг/г (мальчики) и 61,2±1,7 мкг/г (девочки); кальция — 326±2 мкг/г (мальчики), 643±2 мкг/г (девочки) [52]. Возможным объяснением может быть высокое потребление морепродуктов и водорослей — продуктов, концентрирующих магний.
Трактовка результатов определения уровней магния в волосах должна осуществляться на основании клинической симптоматики и путем определения магния в других биосубстратах. Например, установление у пациента повышенного содержания магния в волосах на фоне клинических признаков дефицита магния и обедненной по магнию диеты означает, скорее всего, усиление потерь магния (экскреция магния с волосами) и требует проведения анализа дополнительных биосубстратов (крови, слюны).
Заключение
Магний является четвертым по счету и самым распространенным минералом в организме, который принципиально необходим для осуществления многих физиологических функций. Огромный массив экспериментальных и клинических исследований указывает на связь между недостаточным содержанием магния в организме, риском развития различных заболеваний и патологических состояний. Оценка баланса магния в организме имеет большое значение для профилактики и терапии хронических заболеваний, связанных с дефицитом магния.
Гиподиагностика дефицита магния (диагноз Е61.2 по МКБ-10) повсеместно распространена. Игнорирование диагноза «недостаточность магния» (Е61.2) — ярко выраженный пример гиподиагностики. Отметим, что в настоящее время гиподиагностика — основная ошибка врачей в странах западной Европы и северной Америки, в которых медицина перешла полностью на коммерческую основу. Проведенный в недавней работе [52] анализ претензий пациентов к западным врачам показал, что каждый второй пациент жалуется на гиподиагностику (т.е. на незамеченные врачами заболевания) — такие жалобы составляют от 26 до 63% от общего числа претензий. Наиболее распространенным результатом такого рода ошибок является смерть пациента: от 15 до 48%, а на втором месте — ошибки врачей при назначении лекарственных препаратов [52]. К сожалению, уровень магния чаще всего определяют в реанимации и при интенсивной терапии, когда буквально идет речь о жизни и смерти пациента.
Поэтому в современных условиях преимущественно гипомагниевого питания и хронического стресса нельзя недооценивать важность достоверного установления диагноза «недостаточность магния» (Е61.2). Этот диагноз, как правило, не является изолированным, а сочетается с такими диагнозами, как избыточная масса тела, сахарный диабет, АГ, желудочковая тахиаритмия, пролапс митрального клапана, стенокардия, уролитиаз, желчнокаменная болезнь, судороги, синдром дефицита внимания с гиперактивностью и многие другие. При этих заболеваниях определение уровней магния в различных биосубстратах предоставляет врачу информацию, важную для разработки стратегии успешного ведения пациента.
С учетом сочетанности диагноза «недостаточность магния» (Е61.2) с сердечно-сосудистой, цереброваскулярной патологией, ожирением, СД и пр., результатов клинико-эпидемиологических исследований, факторов риска развития этих заболеваний и данных фундаментальных исследований нижняя граница концентрации магния в плазме крови не может быть ниже 0,80 ммоль/л (для лиц 18 лет и старше). По эпидемиологическим данным, достоверное снижение риска развития «болезней цивилизации» наблюдается при уровнях магния в плазме крови выше порогового значения 0,82—0,83 ммоль/л.
