Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — одна из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире; распространенность ХОБЛ среди взрослого населения колеблется от 5 до 9% [1—3]. Считается, что симптоматика хронического бронхита в старческом возрасте встречается у 40% мужчин и 20% женщин [4, 5]. ХОБЛ, занимая значимое место в структуре болезней у больных в возрасте 60 лет и старше, включается в старческий полиморбидный комплекс, приводит у этих пациентов к снижению качества жизни (КЖ) и повышению летальности [6, 7].
Одно из наиболее распространенных осложнений ХОБЛ, особенно у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, — такое проявление вовлеченности сердечно-сосудистой системы, как легочная гипертензия (ЛГ) [8, 9]. Оба вида патологии являются взаимозависимыми, и многие авторы считают ЛГ, обусловленную ХОБЛ, маркером негативного прогноза при данном заболевании. Такой подход связан с повышением при наличии ЛГ риска обострений ХОБЛ, со снижением физической работоспособности пациентов и степени оксигенации крови, ростом смертности, особенно у больных старше 60 лет [10, 11]. Продолжают оставаться неизвестными истинные заболеваемость, распространенность и идеальная стратегия ведения больных ЛГ, обусловленной ХОБЛ [12].
Определение. ЛГ — группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), которое приводит к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной смерти пациентов [13]. Помимо этого 4-м Всемирным симпозиумом по ЛГ дано определение более функционального характера — как гемодинамического и патофизиологического состояния со стойким повышением среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) не менее 25 мм рт.ст. при измерении его путем катетеризации правых отделов сердца (КПС) в покое при нормальном уровне давления заклинивания в легочной артерии — ЛА (не более 15 мм рт.ст.) [14—16]. Установление критерия диагностики ЛГ при респираторных заболеваниях базируется на предшествующих исследованиях, установивших при этих видах патологии наличие повышения СрДЛА более 20 мм рт.ст. [17]. Утверждается, что средняя давность существования симптомов заболевания до установления диагноза ЛГ составляет около 2 лет, выживание на протяжении 1 года — 68%, в течение 3 лет — 48%, 5 лет — 34%. Средняя продолжительность жизни больного после установления диагноза ЛГ составляет 2,8 года [15].
Классификация. В зависимости от этиологии ЛГ подразделяют на 5 групп; гипертензия, обусловленная ХОБЛ, по обновленной классификации (Dana Point, 2008) входит в 3-ю группу — ЛГ, ассоциированная с патологией дыхательной системы и/или гипоксемией [13, 18]. По степени тяжести ЛГ подразделяют на умеренную (25—45 мм рт.ст.), среднюю (46—65 мм рт.ст.) и тяжелую (более 65 мм рт.ст.), а в соответствии с оценкой ЛСС в единицах Вуда (Wood unit) выделяют ЛГ легкой степени при уровне ЛСС 2—5 ед., умеренной — при ЛСС 6—10 ед., тяжелой — ЛСС более 10 ед. [15]. При оценке тяжести ЛГ применяется и функциональная классификация ВОЗ, являющаяся модифицированным вариантом классификации сердечной недостаточности Нью-Йоркской Ассоциации сердца (NYHA); в соответствии с ней ЛГ подразделяют на 4 функциональных класса (ФК) [13].
Эпидемиология ЛГ. Распространенность ЛГ при ХОБЛ находится в диапазоне от 20 до 63% [19, 20], а в развернутой стадии ХОБЛ частота ЛГ превышает 50% [13]. Значительные колебания распространенности ЛГ обусловлены тем, что в приведенных источниках литературы используются различные диагностические критерии с разным значением порогового давления при измерении его альтернативными методами (КПC или эхокардиография — ЭхоКГ) [10, 19—25]. В частности, для прогнозирования повышенного оценочного систолического ДЛА E.J. Gartman и соавт. использовали оценку производной от возраста, постбронходилатационного объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и результат теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ) [20].
Отличались между собой и популяции обследуемых больных. Например, ряд фигурирующих в сообщениях групп пациентов с ХОБЛ представлен кандидатами на отбор для выполнения хирургической редукции объема легких или их трансплантации. При этом кандидаты на трансплантацию закономерно имели более тяжелое снижение ОФВ1 и высокий ФК, и соответственно бóльшую распространенность ЛГ [17, 21, 22]. ЛГ также связана с низким ОФВ1 до применения бронходилататоров и более тяжелой гипоксемией. При этом неясно, приводит ли некорригированная гипоксемия к положительной обратной связи с прогрессированием базовой ЛГ, или наоборот. Возможно влияние возраста и пола пациентов на предрасположенность к ЛГ при наличии ХОБЛ. Так, ЛГ чаще диагностируют у больных преклонного возраста, но неясно, обусловлена ли эта ассоциация только увеличением возраста или таким фактором, как бόльшая распространенность в пожилом возрасте сопутствующих заболеваний, способствующих возникновению ЛГ [20, 23]. Вместе с тем исследование B. Sertogullarindan и соавт. показало, что у женщин чаще встречалась ЛГ вследствие воздействия на их организм дыма при использовании в качестве топлива биомассы; частота патологии аналогична распространенности ЛГ у мужчин с ХОБЛ, обусловленной курением. Следует отметить, что средний возраст женщин в исследовании был больше, чем мужчин (69±10 лет против 65±10 лет; р=0,001) [24].
ЛГ, ассоциированная с ХОБЛ, в основном имеет легкую или умеренную степень тяжести. Однако все чаще врачи диагностируют ЛГ, пропорциональную тяжести обструкции дыхательных путей и представляющую собой отдельную клиническую ситуацию. В исследовании 215 пациентов со средним возрастом 54,6 года, направленных для решения вопроса о выполнении хирургической редукции объема легких или пересадки легких, 7,4% кандидатов на операцию имели умеренное (по мнению G. Thabut и соавт.) снижение ОФВ1 (48,5% от должного) и заметно повышенное СрДЛА (39,8 мм рт.ст.) [21].
Наличие ЛГ имеет значение для скрининга ХОБЛ в связи с высокой распространенностью легочной гипертензии при этой патологии и влиянием ее на исход заболевания. С учетом того, что КПС не может быть использована как скрининговый метод из-за ее инвазивного характера и высокой стоимости исследования, для выявления ЛГ у больных ХОБЛ широко применяется ЭхоКГ [20].
Факторы риска развития ЛГ и ассоциированные с ней клинические состояния. Факторами риска развития ЛГ могут быть фенотипические признаки (возраст, пол), прием лекарственных препаратов, воздействие химических веществ, инфекционных агентов. Ассоциированные с ЛГ клинические состояния подразделяются на определенные (ВИЧ-инфекция), вероятные (портальная гипертензия, системные заболевания соединительной ткани, врожденные системно-легочные шунты) и возможные (заболевания щитовидной железы, патология системы крови) [16]. К маловероятным факторам риска отнесено применение антидепрессантов, пероральных контрацептивов, эстрогенов, табакокурение, ожирение; хотя табакокурение является наиболее агрессивным фактором риска развития ХОБЛ, а ожирение способствует нарушению легочной вентиляции у пациентов с избыточной массой тела [16]. Вместе с тем негативная роль курения, как правило, высока у больных пожилого и старческого возраста, в том числе у женщин, в связи с большой длительностью курения [26, 27].
Патофизиологические изменения при ЛГ. Считается, что в основе развития ЛГ при ХОБЛ лежат, прежде всего, сосудистое ремоделирование, дисфункция эндотелия, воспалительные изменения, нарушения в легочной механике и генетические факторы пациента с ЛГ, способные осложнить ХОБЛ с любыми фенотипическими проявлениями заболевания [12].
P. Hicken и соавт. установили у пациентов с ХОБЛ наличие изменений сосудов и гипертрофии правого желудочка (ПЖ), аналогичных изменениям, наблюдающимся при очень высокой ЛГ. Эти результаты поддерживают гипотезу о том, что альвеолярная гипоксия, ведущая к легочной вазоконстрикции и последующему сосудистому ремоделированию, является основной причиной развития ЛГ при ХОБЛ [28]. В поддержку концепции гипоксемии, вероятно, выступает и неспособность кислородной терапии к нормализации давления в системе ЛА, что приводит к необратимым сосудистым изменениям, таким как снижение эластичности легочных сосудов, редукция легочного сосудистого русла, облитерация легочных сосудов (тромбоз in situ, пролиферация гладких мышечных клеток), что может повлечь за собой увеличение ЛСС [13, 29]. Многочисленные исследования легочного сосудистого русла у пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ продемонстрировали утолщение внутренней и средней оболочек мелких артериол мышечного типа [30—32]. Предполагают, что утолщение стенок артериол приводит к повышению их сопротивления кровотоку [31]. Ряд авторов предполагают, что описанные структурные изменения сосудов вызваны воздействием сигаретного дыма, а не гипоксемией, поскольку они встречались у обследованных в возрасте 69±8 лет, как у больных с мягкой, нормоксемической ХОБЛ, так и у заядлых курильщиков с сохраненной функцией легких [33, 34].
Воспаление является ключевым компонентом в патогенезе ХОБЛ, и оно также может способствовать развитию ЛГ [12]. У курящих, как и у пациентов с ХОБЛ, в адвентиции легочных артериол обнаружено увеличение количества клеток воспаления, представленных в основном T-лимфоцитами CD8+ [35]. С учетом того что выраженность воспаления в малых дыхательных путях коррелирует со степенью ремоделирования легочных сосудов, упомянутые клетки воспаления могут играть в нем важную роль [36]. Работы, связывающие уровни C-реактивного белка и провоспалительных цитокинов (α-фактора некроза опухоли и интерлейкина-6) с повышением ДЛА при ХОБЛ у пациентов в возрасте 65±10,5 года, выявили дополнительный вклад воспаления в патогенез ЛГ [37, 38].
Эндотелиальные клетки в легочных сосудах в ответ на гипоксемию и изменения кровотока управляют тонусом сосудов за счет выделения либо сосудорасширяющих (окись азота — NO, простациклин), либо сосудосуживающих (эндотелин-1 и ангиотензин) медиаторов. Нарушение равновесия между ними (дисфункция эндотелия) может привести к сосудистому ремоделированию и нарушениям функции сосудов [39]. Выявлено снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) при первичной и вторичной ЛГ (предполагают патогенетическое значение этого фактора в развитии легочной гипертензии), у курильщиков и при ХОБЛ [40, 41]. В исследованиях установлено снижение экспрессии простациклинсинтазы при тяжелой ХОБЛ и у пациентов с тяжелой ЛГ [42, 43]. Предполагают возможную связь между снижением экспрессии простациклина и развитием ЛГ. Кроме того, при первичных и вторичных формах ЛГ выявлена повышенная экспрессия эндотелина-1 [44].
СрДЛА определяется суммой давления заклинивания легочных капилляров и произведения ЛСС и сердечного выброса. Соответственно при увеличении любой из этих переменных при изменении функции легких может возрастать и СрДЛА [45]. Показана относительно высокая доля пациентов с ХОБЛ (19%), имеющих повышенное давление заклинивания легочных капилляров в покое [46]. Хотя эти результаты могут быть обусловлены, прежде всего, патологией левых отделов сердца, предполагается, что ответственной за них может быть и гиперинфляция легких (чрезмерное наполнение воздухом или расширение легких), с передачей связанного с ней повышения внутригрудного давления в легочную сосудистую сеть. Динамическая гиперинфляция легких при физических нагрузках может усугубить этот феномен [46].
На основании того, что не отмечено снижения ЛГ у больных с тяжелой эмфиземой после выполнения им хирургической редукции объема легких, можно предположить, что снижение внутрилегочного давления при уменьшении гиперинфляции легких уравновешивается удалением части резервных легочных сосудов, с сохранением уровня давления в легочной артерии [47].
Развитие ЛГ при ХОБЛ связано с несколькими генетическими полиморфизмами. Так, у больных ХОБЛ описан полиморфизм гена серотонина, а сам серотонин активно участвует в пролиферации гладких мышечных клеток сосудов и ремоделировании ЛА [13, 48]. В то же время L-аллельный полиморфизм приводит к повышенной экспрессии переносчика серотонина (5-HTT), а LL 5-HTT-генная экспрессия коррелирует со степенью тяжести ЛГ при ХОБЛ [48, 49].
Считается, что генотип DI гена ангиотензинпревращающего фермента может обусловливать восприимчивость к ЛГ при нагрузке и может быть связан с развитием ЛГ у лиц европеоидной расы с наличием ХОБЛ [50—52]. Генотип GG интерлейкина-6 и полиморфизм BB eNOS были связаны с развитием ЛГ у группы пациентов с ХОБЛ среднего возраста 62±7 лет [38, 53]. Вероятно, что в будущем генетическое исследование у пациентов с ХОБЛ может использоваться при мониторинге развития заболевания и терапии, направленной на предотвращение ЛГ [12].
Неясно, является ли непропорциональная ЛГ тяжелым вариантом ХОБЛ, связанным с ней и вызванным общими механизмами, или отдельным клиническим состоянием. В соответствии с одной из теорий ее возникновения, непропорциональной ЛГ страдают генетически предрасположенные к ней пациенты группы «высокого реагирования» на острую гипоксемию. Другая теория предполагает, что данная разновидность ЛГ — отдельное заболевание, подобное идиопатической ЛГ [54].
Непропорциональная ЛГ может быть определена как повышение СрДЛА 35—40 мм рт.ст. [45]. Для диагностики ее в начальной стадии оправдано введение переменного или адаптивного порога с уровнем СрДЛА в зависимости от состояния функции легких пациента (чем больше ОФВ1, тем меньше уровень точки отсечения, и наоборот, чем выраженнее снижение ОФВ1, тем выше порог СрДЛА для определения непропорциональной ЛГ). Примерами такого подхода могут быть пороговое СрДЛА более 25 мм рт.ст. для пациентов с ОФВ1 не ниже 50% и пороговое СрДЛА более 50 мм рт.ст. для больных с ОФВ1 менее 25% [12].
Диагностика ЛГ. Установление диагноза ЛГ, особенно у небольшого числа пациентов с ХОБЛ с тяжелой или непропорциональной ЛГ, может иметь большое прогностическое и потенциально терапевтическое значение [12]. Так, в исследовании A. Chaouat лишь у 40,7% из 27 пациентов с ХОБЛ и тяжелой ЛГ (СрДЛА более 40 мм рт.ст.) не было никаких других потенциальных объяснений ЛГ [22].
В этой связи важнейшим компонентом диагностического процесса на этапе первоначальной оценки на наличие ЛГ у больных ХОБЛ является тщательный сбор жалоб и анамнеза для исключения других, чаще встречающихся причин возникновения ЛГ (патология левого желудочка, синдром обструктивного апноэ во сне, тромбоэмболические заболевания), проведение химиотерапии (циклофосфаном, блеомицином), прежде чем развитие легочной гипертензии будет связано с наличием одной только ХОБЛ [13]. Наиболее часто встречающиеся при ЛГ жалобы (на одышку, слабость, повышенную утомляемость, боли в области сердца, головокружение и эпизоды потери сознания) обусловлены, главным образом, нарушением транспорта кислорода и снижением сердечного выброса. Кроме них, для ЛГ довольно характерны кашель и кровохарканье [13].
Диагностический процесс может быть сложным у пациентов с ХОБЛ с широким перекрытием симптомов ЛГ с симптомами самой болезни. Кроме того, характерная для ХОБЛ гиперинфляция легких может препятствовать использованию наиболее часто применяемых методов диагностики, включая физические и ЭхоКГ. В связи с этим для установления окончательного диагноза ЛГ обязательной считается КПС [41, 55].
Физическое обследование больных с ЛГ (обнаружение пульсации ПЖ и акцента II тона над ЛА) малочувствительно, и его результаты могут быть в дальнейшем замаскированы наличием гиперинфляции легких. Проявления «легочного сердца» при ХОБЛ необычны и возникают позже, при развитии у пациентов более тяжелой ЛГ [12].
Для скрининга ЛГ используется ЭхоКГ, легочная гипертензия предполагается при недостаточности трехстворчатого клапана с пиковым градиентом не менее 30 мм рт.ст., скорости струи трехстворчатого клапана 2,8—3,4 м/с или при систолическом ДЛА более 36—51 мм рт.ст. [14, 56]. Высказывается мнение о возможности использовании в качестве диагностически значимого показателя ЛГ порогового уровня систолического ДЛА выше 40 мм рт.ст. [13]. У пациентов с ЛГ при ЭхоКГ могут выявляться расширение правых камер сердца, утолщение передней стенки ПЖ, «парадоксальное» смещение межжелудочковой перегородки во время систолы в сторону ПЖ [13]. Сравнительные исследования показали, что ЭхоКГ менее точна в определении ДЛА по сравнению с КПС, в результате чего она может давать как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты в диагностике ЛГ [57, 58]. Так, в исследовании S.M. Arcasoy при оценке систолического ДЛА с помощью ЭхоКГ у 48% больных ошибочно диагностирована ЛГ [59]. В исследовании NETT (National Emphysema Treatment Trial) результаты эхокардиографического исследования при ХОБЛ являлись прогностическим фактором невысокого уровня достоверности обнаружения ЛГ, с прогностической ценностью положительного и отрицательного результатов 68 и 67% соответственно [60]. Следует учитывать, что оценка регургитации трикуспидального потока при ЭхоКГ, часто используемая для оценки легочного давления в качестве неинвазивного суррогата измерения ДЛА путем КПС, не всегда может быть проведена адекватно, особенно у пациентов с ХОБЛ при гиперинфляции легких. Так, в исследовании с участием больных с патологией легких в развернутой стадии систолическое ДЛА не могло быть оценено более чем у 50% пациентов [59]. Однако применение современных контрастных веществ при ЭхоКГ способно улучшить визуализацию и позволить оценивать ДЛА [61]. Способность к оценке ДЛА можно повысить и с помощью допплеровского анализа скорости потока в шейных венах: имелась возможность получить надежные ЭхоКГ-окна у всех обследуемых больных по сравнению с 87% при оценке времени ускорения потока в выносящем тракте ПЖ и времени выброса (времени изгнания крови из правого желудочка), и только в 55% при оценке скорости волны регургитации трикуспидального потока [62].
ЭхоКГ выявляет признаки гипертрофии и перегрузки ПЖ, дилатации и гипертрофии правого предсердия (P-pulmonale с амплитудой зубца P более 2,5 мм в отведениях II, III, AVF; S-тип или S1, Q3-тип электрокардиограммы; неполная или полная блокада правой ножки пучка Гиса; свидетельства отклонения электрической оси сердца вправо до ≥100°, доминирующий зубец R в отведении V1≥7 мм, депрессия сегмента ST и инверсия зубца Т в отведениях от V1 до V4, и глубокие зубцы S в отведениях V5, V6, I и AVL с длительностью QRS<0,12 с; низкий вольтаж QRS); хотя они малочувствительны в диагностике ЛГ, все же имеют разумную специфичность [13, 63, 64]. Однако с учетом того, что чувствительность электрокардиографии при ЛГ составляет лишь 55%, специфичность 70%, а в ряде случаев у больных с тяжелой ЛГ и вовсе обнаруживается неизмененная электрокардиограмма, данное исследование вряд ли применимо в качестве метода скрининга в диагностике ЛГ или для верификации диагноза [13].
Наличию ХОБЛ присущи измененные показатели спирометрии. Так, в исследовании A. Chaouat и соавт. пациенты с тяжелой ЛГ и явными ее клиническими проявлениями, как правило, имели относительно менее тяжелую обструкцию [22].
Такой биомаркер, как сывороточный мозговой натрий-уретический пептид (BNP), повышен и при ХОБЛ, и при ЛГ, это повышение связывают с неблагоприятным прогнозом и укорочением времени до обострения ХОБЛ (р<0,05) [65].
В смешанной популяции с хроническими заболеваниями легких (примерно в 25% случаев ХОБЛ) повышенный уровень BNP прогнозировал изменения, лежащие в основе ЛГ, с чувствительностью и специфичностью 85 и 88% соответственно [66]. В исследовании C.U. Andersen и соавт. при уровне N-концевого предшественника BNP в сыворотке крови менее 95 пг/мл ЛГ, по данным ЭхоКГ, исключена со 100% прогностической ценностью отрицательного результата [67].
В качестве визуализирующих признаков ЛГ при анализе данных рентгенографии и компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки предложены различные индикаторы [68, 69]. Основными из них являются выбухание ствола и левой ветви ЛА, формирующих в прямой проекции вторую дугу по левому контуру сердца, расширение корней легких, увеличение правых отделов сердца [13]. Предикторами ЛГ на компьютерной томограмме грудной клетки является увеличение размера ЛА, а при КT высокого разрешения с современным программным обеспечением — уменьшение сечения небольших (менее 5 мм) легочных сосудов, коррелирующие со СрДЛА, причем степень корреляции ниже у лиц старше 50 лет (р<0,005 против р<0,00005 у более молодых пациентов) [70, 71]. Однако в том же исследовании S. Matsuoka и соавт. размер ЛА и соотношение диаметров ЛА и аорты не коррелировали с ДЛА [71]. В целом не существует критериев лучевой диагностики, имеющих значительную чувствительность или специфичность для самостоятельного установления уровня ЛГ. В то же время результаты исследований J.M. Wells и соавт. с клинической значимостью установили, что увеличение размера ЛА и соотношение диаметра основного ствола ЛА и диаметра аорты, превышающее 1,0, сопряжены с тяжелыми обострениями ХОБЛ [72].
По результатам изучения у 61 пациента с ХОБЛ (средний возраст 59 лет) коэффициента КT диаметр ЛА/диаметр аорты и повышения систолического давления ПЖ, оцененного при ЭхоКГ, A. Devaraj и соавт. полагают, что этот метод прогнозирует ЛГ более точно, чем КТ или ЭхоКГ в отдельности (p<0,001) [73].
С целью верификации диагноза ЛГ при ХОБЛ проводят КПС с оценкой тяжести гемодинамических нарушений и проведением тестов на вазореактивность [13]. По финансовым причинам и в связи с инвазивным характером исследования КПС рекомендуется не всем больным ХОБЛ, а только пациентам, рассматриваемым в качестве кандидатов на хирургические вмешательства, в том числе хирургическую редукцию объема легких или трансплантацию легких, или больным с высокой степени подозрением на наличие декомпенсированной патологии [74]. В отечественных источниках КПС рекомендуется также больным с «мягкой» ЛГ (по данным допплеровского исследования), имеющим II и III ФК (по ВОЗ) для определения тактики лечения, а также пациентам с умеренной и тяжелой ЛГ — для оценки прогноза заболевания [13]. С помощью острых фармакологических проб с короткодействующими вазодилататорами, воздействующими на малый круг кровообращения (простагландин Е1 и ингаляционный оксид азота), во время КПС возможна предварительная оценка потенциального успеха лечения антагонистами кальция [13].
Установление клинического класса ЛГ у пожилых пациентов позволяет уточнить тяжесть поражения легких и провести дифференциальную диагностику, надежно исключив целый ряд заболеваний сердца [13]. Для определения ФК больных ЛГ наиболее часто используются ТШХ и кардиопульмональный нагрузочный тест с оценкой газообмена [13]. При оценке тяжести ЛГ обычно применяют функциональную классификацию ВОЗ [13].
Прогнозирование исхода по данным обследования. Многие исследования показали, что рассчитываемое по ЭхоКГ систолическое ДЛА и измеряемое при КПС СрДЛА ассоциированы с последующей выживаемостью больных [12]. Наличие ЛГ у пациентов с ХОБЛ обусловливает неблагоприятный прогноз, а в нескольких исследованиях повышенное ДЛА коррелировало со снижением выживаемости больных [10, 25, 75]. В продольном исследовании у пациентов с ХОБЛ установлено, что ЛСС при КПС обратно пропорционально выживаемости; этот показатель являлся даже несколько более значимым предиктором смерти от респираторной патологии, чем ОФВ1 [76]. В группе больных, направленных для отбора на проведение трансплантации легких при ЛГ, снижена 5-летняя выживаемость по сравнению с таковой у пациентов с нормальным уровнем ДЛА (37% против 63%) [10]. По итогам 7-летнего наблюдения с использованием анализа вероятности наступления изучаемого исхода с помощью таблиц дожития сообщается, что у пациентов с СрДЛА не менее 20 мм рт.ст. выживаемость составила только 29,2% по сравнению с 55,6% в группе с нормальным уровнем ДЛА [77]. В 5-летних наблюдениях за пациентами в возрасте 63,0±9,9 года с ХОБЛ, ассоциированной с ЛГ, которые получали длительную кислородотерапию, смертность составила 62%. В то же время у лиц без ЛГ смертность находилась на уровне 36% [78]. Исследование СрДЛА у пациентов с легкой или умеренной гипоксемией установило, что этот показатель имеет большее прогностическое значение, чем парциальное насыщение кислорода в крови (PaO2) [75]. Кроме того, в ретроспективном обзоре, включавшем больных в возрасте старше 60 лет со СрДЛА более 30 мм рт.ст., отмечено увеличение смертности пациентов с тяжелым течением ХОБЛ, получавших длительную кислородотерапию. Прочие переменные величины (в том числе ОФВ1, жизненная емкость вдоха и PaO2) не коррелировали с уровнем смертности [79]. Индекс BODE (объединяет индекс массы тела, ОФВ1, оценку одышки по шкале MRC и ТШХ) оптимальнее в прогнозировании исходов (смерти от любой причины и от респираторных причин) при ХОБЛ по той причине, что включает элементы, влияющие наличие самой ЛГ [80].
Наличие ЛГ является следствием выраженности ХОБЛ, она связана с десатурацией (уменьшением насыщения артериальной крови кислородом) при физической нагрузке и снижением результатов ТШХ [25, 81]. Даже небольшое повышение СрДЛА (более 18 мм рт.ст.) связано с повышением риска обострений ХОБЛ и госпитализации пациентов [82]. Кроме того, установлено, что отношение размера сегмента ЛА к размеру восходящей аорты при оценке с помощью стандартной КТ является предиктором последующих обострений и может лежать в основе прогнозирования ЛГ [12, 72].
Лечение ЛГ у больных ХОБЛ. По разным оценкам, во всем мире ХОБЛ страдают 9% людей в возрасте старше 40 лет, что равно 216 млн человек [83]. Некоторые из этих пациентов, скорее всего, умрут с ХОБЛ, а не от имеющейся у них ХОБЛ. Однако потенциально излечимая ЛГ может быть только у 0,5—3,5 млн пациентов [12]. Принципами лечения патологии остаются оптимизация режима ведения больных ХОБЛ с первоочередным отказом от курения, оксигенотерапией и применением бронходилататоров; легочная реабилитация; а у подходящих для этого кандидатов — проведение трансплантации легких или хирургической редукции объема легких [41, 55]. У мужчин, которые отказались от курения в начале исследования Lung Health Study, темпы падения ОФВ1 составили 30,2 мл/год (у продолжающих курить на протяжении 11 лет — 66,1 мл/год), в то время как у женщин — соответственно 21,5 и 54,2 мл/год. При выражении снижения ОФВ1 в процентах от прогнозируемого нормального значения исчезала очевидная гендерная разница среди продолжающих курить пациентов [84].
Общепринятая кислородотерапия с поддержанием насыщения артериальной крови кислородом на уровне 90% и выше в ходе лечения ЛГ у пациентов с ХОБЛ в возрасте моложе 70 лет с подтвержденной гипоксией демонстрировала стабилизацию ДЛА, а с течением времени и снижение смертности [85, 86]. В продольном исследовании у 16 пациентов с ХОБЛ после начала кислородотерапии в течение 15—18 ч в день при повторении КПС (средний интервал между ними 31±19 мес) выявлено снижение СрДЛА с 28,0±7,4 до 23,9±6,6 мм рт.ст. (р<0,005) и ЛСС у 75% больных [87].
В крупном 6-летнем проспективном исследовании по оценке эффективности длительной кислородотерапии у 95 больных ХОБЛ в возрасте 58±9 лет исходный уровень СрДЛА по данным КПС составил 28±11 мм рт.ст. После 2 лет кислородотерапии по 14—15 ч в день повторение КПС установило у 41,1% пациентов снижение СрДЛА с 25±8 до 23±6 мм рт.ст. (р>0,05) и усиление гипоксемии (PаO2 59±8 мм рт.ст. против 53±8 мм рт.ст.; р<0,05). У 12,6% пациентов в течение 6 лет показаны снижение ЛГ через 2 года, а в течение ближайших 4 лет — стабилизация показателей (25±7, 21±4, 26±7 и 26±6 мм рт.ст. соответственно исходно, на 2, 4 и 6-й годы исследования), несмотря на усугубление обструкции дыхательных путей и гипоксемии [88].
В группе 40 тяжело больных пациентов с ЛГ и ХОБЛ, получавших либо кислород в отдельности, либо «импульсное» вдыхание оксида азота (NO) и кислорода (О2), в течение 3 мес после лечения наблюдалось выраженное снижение СрДЛА в группе NO+О2 с 27,6 до 20,6 мм рт.ст. по сравнению с умеренным повышением показателя при монотерапии О2 с 24,6 до 25,2 мм рт.ст. (р<0,001). Аналогичным образом, в группе NO произошло значительное снижение ЛСС и повышение сердечного выброса [89].
Следует отметить, что с появлением современных средств фармакотерапии ЛГ возник интерес к лекарственному лечению ее за пределами I группы по классификации ВОЗ. Роль других методов лечения у пациентов с ХОБЛ, осложненной ЛГ, в частности, сосудорасширяющего воздействия на легочные сосуды, менее очевидна [19].
Воздействие ингибитора фосфодиэстеразы-5 силденафила исследовано у 15 стабильных больных II—IV этапов ХОБЛ по GOLD, с исходным СрДЛА 22±9 мм рт.ст. в покое и 32±11 мм рт.ст. при физической нагрузке. После 12-й недели приема препарата по 50 мг 3 раза в день не изменились ударный объем (исходно ниже у пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми) и физическая работоспособность по данным ТШХ и тестирования сердечной деятельности [90]. Рандомизированное сравнительное дозовое исследование силденафила проведено у 20 пациентов с тяжелым течением ХОБЛ и средним уровнем ОФВ1 35% от должного. У 85% больных имелась ЛГ в состоянии покоя (СрДЛА более 20 мм рт.ст.), у остальных — ЛГ при физической нагрузке (СрДЛА более 30 мм рт.ст.). Прием силденафила по 20 мг однократно у 55% пациентов, у остальных — по 40 мг через 1 ч после приема приводил к уменьшению СрДЛА, как в состоянии покоя (–6 мм рт.ст.), так и при физической нагрузке (–11 мм рт.ст.). В состоянии покоя при обеих дозах препарата РаO2 снижалось на 6 мм рт.ст. (от –8 до –4 мм рт.ст.; р<0,05), что сопровождалось увеличением перфузии в областях легких с уменьшенным вентиляционно-перфузионным отношением V'/Q'. Однако во время физической нагрузки после приема силденафила никаких существенных изменений в РаO2 или отношении V′/Q′ не наблюдалось [91]. Помимо этого высокая эффективность и хорошая переносимость силденафила у больных ЛГ показаны в серии рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) SUPER, а также ряде неконтролируемых клинических исследований [92].
В результате лечения другим ингибитором фосфодиэстеразы-5 уденафилом по 50 мг/сут в течение 8 нед у 23 больных с тяжелой ХОБЛ с медианой ОФВ1 35% от должного расстояние, пройденное в ТШХ, увеличилось с 315 до 348 м (p=0,03), а медиана систолического ДЛА снизилась с 36 до 30 мм рт.ст. (р=0,02). У 26,4% пациентов лечение прекращено из-за побочных явлений: усиления одышки (у 13% пациентов), приливов, головокружения, сердцебиения (по 9,3% пациентов) [93].
В РКИ среди 30 пациентов с ХОБЛ III—IV стадии по критериям GOLD признаки ЛГ, по данным ЭхоКГ, имелись только у 66,7% со средним систолическим ДЛА в группе плацебо 37 мм рт.ст. по сравнению с 32 мм рт.ст. в группе лечения (p=0,779). После 12 нед терапии антагонистом рецепторов эндотелина бозентаном у пациентов отсутствовало улучшение результатов ТШХ по сравнению с группой плацебо (средняя разница –10 м против 0; p=0,474), не выявлено существенных различий между ними по вторичным конечным точкам. Более того, после лечения в группе бозентана по сравнению с группой плацебо снизились РаO2 и КЖ, не связанное со здоровьем. Следовательно, лечение бозентаном пациентов с тяжелой ХОБЛ без тяжелой ЛГ негативно влияло на степень оксигенации и функциональное состояние больных [94].
Ингаляции селективного легочного вазодилататора — препарата из группы простаноидов — илопроста по 5 мкг 6 раз в день на протяжении 2 лет в лечении 66-летнего пациента с ХОБЛ II стадии по GOLD (ОФВ1 52% от должного) и тяжелой ЛГ привели к снижению СрДЛА с 74 до 67 мм рт.ст. и ЛСС с 16,3 до 8,6 ед. Вуда, увеличению сердечного выброса с 3,8 до 5,8 л/мин и пройденного расстояния в ТШХ до 300 м (до лечения больной не мог ходить), снижению ФК (с IV до II по ВОЗ). Препарат хорошо переносился пациентом, среди побочных эффектов отмечался лишь легкий кашель. Авторы описания этого случая предположили, что в подгруппе больных ХОБЛ с непропорционально тяжелой ЛГ (СрДЛА более 40 мм рт.ст.) при вдыхании илопроста в сравнении с другими системными легочными вазодилататорами могут преимущественно расширяться сосуды хорошо вентилируемых отделов легких, в результате чего снижаются несоответствие соотношения V′/Q′ и артериальная гипоксемия [95].
В исследовании Т.А. Dernaika и соавт. изучалось влияние терапии ингаляционным илопростом у 10 пациентов с ЛГ при ХОБЛ (средний возраст 72,2±7,3 года, средний ОФВ1 47,4±8,2%, ДЛА 40,6±3,2 мм рт.ст.). Лечение привело к улучшению V/Q баланса и повышению толерантности больных к физическим нагрузкам (увеличение пройденного расстояния в ТШХ на 69,9 м — с 14,8 до 84,7 м; p=0,02) [96].
Исследования на животных продемонстрировали, что эндогенный стероид дегидроэпиандростерон (ДГЭА) влиял у крыс на хроническую гипоксию, вызванную ЛГ [97]. Затем ДГЭА в дозе 200 мг/сут в течение 3 мес были пролечены 8 пациентов с ЛГ, ассоциированной с ХОБЛ, медиана пройденного расстояния в ТШХ у них увеличилась с 333 до 390 м (p<0,05). КПС показала снижение СрДЛА (с 26 до 21 мм рт.ст., р<0,05) и ЛСС (с 4,2 до 2,6 МЕ) [97].
Простагландины — перспективная группы препаратов, которые оказывают, помимо вазодилатирующего, антиагрегационное, противовоспалительное и антипролиферативное действие, снижают ФК и повышают выживаемость при постоянном применении у большинства пациентов с ЛГ [13]. Пока единственный доступный при ЛГ препарат — простагландин Е1 — применяется для проведения «острых» проб и для курсового лечения при сердечном индексе менее 2,1 л/мин/м2, насыщении кислородом венозной крови менее 63%, давлении в правом предсердии более 10 мм рт.ст. [13].
Комбинированная терапия. В исследовании STEP у 60 пациентов с ЛГ (в 45% случаев ассоциированной с другими заболеваниями), получавших бозентан, добавление к лечению илопроста привело к достоверному увеличению пройденного расстояния в ТШХ (р<0,05) по сравнению с таковым в группе плацебо [15, 98].
РКИ TRIUMPH рассмотрело эффекты применения ингаляционного препарата трепростинила (синтетический простациклин) у пациентов с ЛГ (средний возраст 53,7 года; от 18 до 75 лет), пролеченных до этого бозентаном или силденафилом. Изменения пройденного расстояния в ТШХ на 12-й неделе (первичная конечная точка) на максимуме воздействия трепростинила на 20 м больше, чем в группе плацебо (p<0,0006), а на минимуме превышало на 14 м (p<0,01) [99].
В РКИ «PACES» у 267 пациентов (20—75 лет) с ЛГ изучены эффекты добавления силденафила к долгосрочному внутривенному введению эпопростенола (синтетический простациклин). Наибольший интерес среди них вызвали значительные улучшения в результатах толерантности к физической нагрузке (ТШХ), гемодинамических измерений, КЖ и времени клинического ухудшения состояния больных после 12 нед наблюдения. Все 7 случаев смерти в этом исследовании зарегистрированы в группе плацебо [100].
Заключение
Таким образом, необходимо продолжение клинических исследований в области диагностики и лечения легочной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких, распространенность и смертность от которой у пожилых пациентов продолжают увеличиваться. В частности, это касается работ, связанных с клиническим вариантом непропорциональной легочной гипертензии и необходимых для более глубокого понимания этого явления. При том что кислородотерапия однозначно рекомендуется в качестве средства для лечения легочной гипертензии, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких, значение фармакотерапии у этих пациентов является нерешенной и спорной проблемой. При наличии потенциальной возможности медикаментозного лечения легочной гипертензии для пожилых больных особое значение приобретает обеспечение современными лекарственными препаратами.
