По данным Европейского общества кардиологов (ESC), сердечная недостаточность (СН) имеется у 1—2% взрослой популяции экономически развитых стран. В 55-летнем возрасте риск развития СН в течение оставшейся жизни составляет 33% у мужчин и 28% у женщин. В течение года умирают 17% госпитализированных и 7% амбулаторных пациентов с СН [1]. Наличие у пациента хронической сердечной недостаточности (ХСН) ишемической природы и сахарного диабета (СД) 2-го типа значительно ухудшает прогноз ХСН. По результатам популяционных и клинических исследований, риск смерти у этой категории пациентов увеличивается в 1,29—3,19 раза [2]. Одним из определяющих факторов прогрессирования и формирования неблагоприятного прогноза является присущая ХСН дисфункция эндотелия [3, 4]. СД 2-го типа не только отягощает, но и определяет сложность патогенетических путей формирования дисфункции эндотелия у больных с ХСН, что является следствием вовлеченности в процесс как макро-, так и микрососудистого русла [5, 6].
Большое значение при проведении мероприятий по коррекции дисфункции эндотелия имеет патогенетическая обоснованность использования лекарственных препаратов. Показано, что начальные проявления активации эндотелия, такие как увеличение размеров клеток и органелл, индукция новых функций без потери целостности эндотелия, представляют собой обратимую его дисфункцию, тогда как поздние повреждения эндотелия (апоптоз и некроз) являются необратимыми [7]. Ключевая роль в патогенезе дисфункции эндотелия у пациентов с ХСН и СД принадлежит внутриклеточному окислительному стрессу, поэтому представляется перспективным при лечении пациентов этой категории применение препаратов, обладающих антиоксидантным потенциалом, и, прежде всего, мельдония, использование которого патогенетически обосновано как у пациентов с СД 2-го типа, так и в реабилитационном периоде инфаркта миокарда [8–10].
Цель исследования: оценить эффективность краткосрочной терапии и эндотелиотропные свойства мельдония (идринол, раствор для внутривенного применения, производитель ЗАО «ФармФирма «Сотекс») в составе базисного лечения пациентов с ХСН и СД 2-го типа.
Материал и методы
Проведено открытое проспективное рандомизированное сравнительное исследование в параллельных группах. В исследовании приняли участие 90 больных СД 2-го типа мужчин и женщин с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1с) <7,5%, находившихся на стационарном лечении через 5—6 нед после перенесенного инфаркта миокарда, с ХСН I—III функциональных классов (ФК). Критериями исключения из исследования были ХСН IV ФК, неконтролируемая злокачественная артериальная гипертензия, прогрессирующая стенокардия, гемодинамически значимые пороки сердца и нарушения ритма, СД 1-го типа, ожирение III степени, тяжелые заболевания эндокринной системы помимо СД, терапия инсулином, клинически выраженная печеночная и почечная недостаточность, любые другие заболевания, которые могли повлиять на результаты исследования. Протокол исследования одобрен региональным этическим комитетом. Все пациенты были распределены методом простой рандомизации на 2 группы по 45 человек: 1-я (основная) группа — пациенты с ХСН и СД 2-го типа, которые получали бисопролол, эналаприл, ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел, симвастатин, при необходимости — торасемид, спиронолактон и нитраты, базисную сахароснижающую терапию. Дополнительно назначался цитопротектор мельдоний (идринол для внутривенного введения) 1 раз в сутки по 500 мг (5 мл) в течение 10—14 дней (12,3±1,67 дней); 2-я группа (контрольная) — пациенты с ХСН и СД 2-го типа, принимающие только препараты базисной терапии ХСН ишемической этиологии и базисную терапию СД 2-го типа.
Все пациенты с ХСН и СД 2-го типа принимали пероральные сахароснижающие препараты: метформин (823,3±57,7 мг/сут) и/или глибенкламид (9,4±2,4 мг/сут). Терапия ХСН проводилась в соответствии с Национальными рекомендациями рекомендациями ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) [11]. Медикаментозное лечение СД 2-го типа соответствовало «Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (2015). Средние дозы базисных препаратов, применяемых для лечения ХСН и СД 2-го типа, статистически значимо не различались между группами. Обе группы не имели достоверных различий по возрасту, половому составу, тяжести СД 2-го типа и ХСН (табл. 1).
Для решения поставленных задач проводилось клиническое обследование пациентов с оценкой ФК ХСН пациента по тесту с 6-минутной ходьбой (ТШХ). Кроме того, определяли уровень N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (Nt-proBNP) методом иммуноферментного анализа с помощью наборов Biomedica на биохимическом анализаторе.
Для оценки сосудистого компонента функции эндотелия исследовали состояние микроциркуляторного русла (МЦР) и реактивность крупных артерий после проведения окклюзионной пробы. Состояние МЦР пациентов исследовали с помощью лазерного анализатора микроциркуляции крови ЛАКК-ОП (Россия). С учетом оценки параметров микроциркуляции можно выделить нормальные и патологические гемодинамические типы микроциркуляции (ГТМ) [12]. Реактивность крупных артерий оценивали после проведения окклюзионной пробы в течение 3 мин в стандартных условиях с помощью сфигмографической приставки на аппаратно-программном комплексе Поли-Спектр-8/Е. Изучали зависимую от эндотелия вазодилатацию путем анализа изменения скорости распространения пульсовой волны по артериям мышечного типа (СРПВм) на фоне реактивной гиперемии (нормальной пробой считали снижение СРПВм от 15 до 20%, сниженной — от 10 до 14,9%, низкой — от 5 до 9,9%, парадоксальной — повышение СРПВм после окклюзии плечевой артерии в течение 3 мин по сравнению с СРПВм в покое) [13].
Всем пациентам проводили эхокардиографию для изучения структуры сердца, функционального состояния миокарда и центральной гемодинамики на аппарате с допплеровским датчиком. Для характеристики систолической функции сердца оценивали фракцию выброса (ФВ, %) левого желудочка (ЛЖ) по Симпсону (норма >45%). Исследование вариабельности ритма сердца (ВРС) проведено на аппаратно-программном комплексе Полиспектр-8/Е. Запись ВРС осуществляли в течение 5 мин утром в состоянии покоя в одном из стандартных отведений в положении лежа и во время активной ортостатической пробы.
Статистическую обработку данных выполняли с использованием функций Microsoft Excel 2010 и пакета статистических программ Statistica 6.0. Применены методы параметрической и непараметрической статистики. Вычислено среднее значение исследуемых величин (М), ошибка средней величины (m) для каждого показателя. Оценка достоверности различий между данными, полученными в исследуемых группах, осуществлена с использованием критерия t Стьюдента. Качественные величины сравнивали с помощью критерия Фишера. Статистически значимыми считали отклонения от нормы при p<0,05. В зависимости от результатов теста Шапиро—Уилка на нормальность для проверки гипотезы о принадлежности выборок к одной генеральной совокупности привлекали тесты либо Стьюдента, либо Манна—Уитни. Аналогично при оценке эффекта лечения использовался либо парный t-тест, либо тест Вилкоксона.
Результаты
Оценка показателей, характеризующих тяжесть ХСН, продемонстрировала, что в конце 10—14-дневной (в среднем 12,3±1,67 дня) терапии в обеих группах пациентов достоверного снижения Nt-proBNP не произошло.
Краткосрочное лечение мельдонием пациентов с ХСН и СД 2-го типа сопровождалось более выраженными позитивными изменениями показателей, характеризующих эластичность артериальных сосудов: отмечено снижение СРПВ по сосудам эластического типа (СРПВэ) на 6,1% в основной группе против 0,2% в контрольной. Разница между группами не достигла статистической значимости. Показатель СРПВм/СРПВэ практически не изменился в обеих группах (табл. 2).
Анализ исходных показателей пробы с реактивной гиперемией у пациентов обеих групп свидетельствует о наличии патологической вазоконстрикции, что отражает выраженное нарушение функции эндотелия у пациентов с ХСН и СД 2-го типа. Обращает внимание, что достоверно в группе пациентов, принимающих идринол в течение 12,3±1,67 дня в составе комбинированной терапии, уменьшилось число больных с парадоксальными окклюзионными пробами (∆, % –17,9% против –2% в основной и контрольной группах соответственно; различия между группами статистически значимы). При этом в основной группе достоверно увеличилось число больных с нормальной окклюзионной пробой (∆, % ±11% против –3,6% в контрольной группе), что свидетельствует об улучшении функции эндотелия под влиянием комбинированной терапии с включением мельдония.
Исследование состояния микроциркуляции показало, что большинство пациентов с ХСН и СД 2-го типа, включенных в исследование, исходно имели гиперемический тип микроциркуляции: 40,7% в основной группе и 39,9% в контрольной. Спастический и нормоциркуляторный типы выявлены у 15,3 и 38,2% больных в 1-й группе и у 16,1 и 38,8% во 2-й группе соответственно (табл. 3).
По данным оценки ВРС, на фоне комбинированной терапии мельдонием у больных с ХСН и СД 2-го типа ко 2-й неделе наблюдения значение SDNN достоверно увеличилось на 18% (р<0,05) против 7,4% в контрольной группе. Различие по динамике результата между группами достоверно. Включение мельдония в состав комбинированной терапии ХСН у больных СД 2-го типа сопровождалось более выраженным снижением числа лиц больных с SDNN <50 мс: на 13,8% по сравнению с исходными показателями против 4,7% в группе базисной терапии по завершении исследования, что является благоприятным уменьшением активности симпатического отдела вегетативной нервной системы. Анализ фонового индекса напряжения показал преобладание симпатико- и гиперсимпатикотонии в обеих группах в начале исследования (см. табл. 3). Однако использование мельдония в течение 12,3±1,67 дня лечения сопровождалось благоприятными изменениями вегетативного тонуса: достоверно уменьшилось число пациентов с гиперсимпатикотонией и увеличилось — с симпатикотоническим вегетативным тонусом (рис. 1). Кроме того, анализ пробы на вегетативную реактивность показал, что среди больных с ХСН и СД 2-го типа преобладали пациенты с гипер- и асимпатикотонической вегетативной реактивностью; в 1-й группе достоверно стал преобладать нормальный тип вегетативной реактивности, при этом доля пациентов с гипер- и асимпатикотонией уменьшилась. Во 2-й (контрольной) группе к концу исследования достоверных изменений вегетативной реактивности не произошло (рис. 2).
У больных 1-й группы в конце терапии мельдонием отмечена достоверная обратная корреляция между временны'ми параметрами ВРС (SDNN) и СРПВ (r=–0,22 и r=–0,24 соответственно; р<0,05), а также между СРПВэ и коэффициентом LF/HF (r=0,28; р<0,05), который отражает выраженность вагосимпатического взаимодействия.
Обсуждение
Мельдоний оказывает негемодинамическое антиишемическое действие, при этом одним из механизмов этого эффекта является индукция образования оксида азота (NO) [14]. Данные литературы свидетельствуют, что мельдоний в дозе 80 мг/кг оказывает более выраженное эндотелиопротективное действие по сравнению с триметазидином в дозе 6 мг/кг на модели L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота. Это выражается в преобладании зависимого от эндотелия расслабления сосудов, снижении коэффициента дисфункции эндотелия до такового у интактных животных и увеличении концентрации стабильных метаболитов NO [15]. Он является универсальным ключевым ангиопротективным фактором, который необходим для поддержания нормального базального тонуса сосудов. NO подавляет пролиферацию гладких мышечных клеток сосудов, предотвращает патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), снижает периферическое сопротивление сосудов, уменьшает наклонность к спазму кровеносных сосудов, тормозит агрегацию тромбоцитов и повышает эластичность мембран эритроцитов. В результате мельдоний оказывает селективное действие именно на ишемизированную зону различных тканей, в том числе миокарда, практически не влияя на не затронутые ишемией участки, снижая глубину дефекта перфузии [16].
В проведенном исследовании отмечено достоверное уменьшение числа больных с парадоксальными окклюзионными пробами на фоне краткосрочного использования мельдония. При этом увеличилось число больных с нормальной окклюзионной пробой, что свидетельствует об улучшении функции эндотелия под влиянием комбинированной терапии с включением мельдония. Полученные результаты представляют несомненный клинический интерес, подтверждая возможность реализации быстрого карнитин-независимого эффекта мельдония за счет повышения уровня гамма-бутиробетаина (ГББ) [17]. Как известно, механизм действия мельдония включает ингибирование ГББ-гидроксилазы, которая превращает ГББ в карнитин: введение мельдония сдвигает равновесие между гидроксилированием ГББ до карнитина в сторону образования эфиров ГББ. Эфиры ГББ физиологически активны, при этом их эффекты развиваются очень быстро. Схожесть структуры эфира ГББ с ацетилхолином позволяет реализовать его эффект на уровне ацетилхолиновых рецепторов эндотелия кровеносных сосудов, а эстераза ГББ гидролизует связанные с рецепторами эфиры подобно ацетилхолинестеразе, запускает передачу сигнала с возможным участием вторичных мессенджеров, способствуя индукции биосинтеза NO-радикалов.
В проведенном исследовании отмечено положительное влияние препарата и на гемодинамику МЦР и уменьшение числа пациентов с неблагоприятным спастическим ГТМ за счет увеличения числа пациентов с нормоциркуляторным, что также может быть связано с улучшением эндотелиальной составляющей регуляции микрососудистого тонуса. По данным В.Н. Горюцкого [18], нарушения микроциркуляции по спастическому типу ассоциируются с развитием ХСН II—III ФК преимущественно в сочетании ее с артериальной гипертензией, атерогенной дислипидемией у больных ишемической болезнью сердца с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной СД 2-го типа. Поэтому полученные в ходе нашего исследования результаты имеют большое клиническое значение для пациентов с ХСН и СД 2-го типа, находящихся в постинфарктном периоде.
Гиперсимпатикотония и снижение контроля парасимпатической части вегетативной нервной системы присущи пациентам как с ХСН, так и с СД 2-го типа, что является одной из основных причин аритмий и прогрессирования сердечной недостаточности, высокой смертности у этой категории пациентов [19]. Обращает внимание, что уменьшение спазма крупных сосудов в ходе краткосрочного введения мельдония в составе комбинированной терапии коррелировало с уменьшением активности симпатического тонуса вегетативной нервной системы у пациентов с ХСН и СД 2-го типа. Известно, что реализация вегетативного влияния на ритм сердца существенно зависит от адекватной продукции NO нейронального происхождения [20]. При этом описаны многочисленные нейрогуморальные изменения, влияющие на вегетативную функцию и усугубляющиеся изменениями NO-сигнализации, оказывающие воздействие на афферентные, центральные и эфферентные нервные пути как симпатической, так и парасимпатической функции [21]. Поэтому можно предположить, что положительный потенциал мельдония при его краткосрочном использовании также опосредован его эндотелиотропными свойствами и возможностью повышать биодоступность NO.
Заключение
Результаты, полученные в ходе краткосрочного применения мельдония у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2-го типа в составе комбинированной терапии, свидетельствуют об эндотелиопротекторных возможностях препарата. Включение мельдония в базисную терапию у больных с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2-го типа достоверно улучшает функцию эндотелия. Кроме того, применение мельдония сопровождается уменьшением доли патологических типов микроциркуляции, что отражает благоприятное влияние препарата на состояние микрососудистого русла. Использование в составе комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа мельдония благоприятно влияет на показатели вариабельности ритма сердца, а также достоверно уменьшает число больных с гиперсимпатикотонией.
