Фибрилляция предсердий (ФП) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — важные проблемы общест-венного здравоохранения, которые снижают качество жизни и увеличивают смертность в популяции [1, 2].
ФП является наиболее распространенным нарушением ритма сердца, которым страдают более 33 млн человек в мире. Данный вид аритмии ежегодно развивается более чем у 5 млн человек по всему миру [3]. Согласно результатам Фрамингемского исследования, риск развития ФП у лиц старше 40 лет составил 26% для мужчин и 23% для женщин [4]. ФП не только ухудшает качество жизни, но и значительно снижает ее продолжительность. Смертность в течение 10 лет среди лиц с ФП составляет 61 и 58 % для мужчин и женщин по сравнению с 30 и 21% для мужчин и женщин без ФП [1].
Популяционные исследования показывают, что распространенность ХСН в последнюю декаду удвоилась [5, 6], в то время как прогноз у пациентов по-прежнему остается неблагоприятным. Независимо от этиологии ХСН 5-летняя выживаемость составляет 25—38% [6].
ХСН и ФП часто сочетаются друг с другом, оказывая аддитивное отрицательное воздействие на прогноз у пациента [7]. Высокая распространенность ХСН в сочетании с ФП частично может быть объяснена наличием общих факторов риска, таких как возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, клапанные пороки и ишемическая болезнь сердца [8—11]. Патофизиологические основы причинно-следственной связи между ХСН и ФП до настоящего времени полностью не определены. Вопрос о том, чем является ФП — причиной или следствием, до сих пор остается открытым. При ФП снижение сердечного выброса вследствие потери вклада систолы предсердий и уменьшения времени диастолического наполнения левого желудочка (ЛЖ) приводит к развитию ХСН [12, 13]. Напротив, ХСН может выступать в качестве причины ФП. Увеличение давления наполнения ЛЖ, митральная регургитация ведут к дилатации и фиброзу предсердий, что является субстратом для их электрической нестабильности [12].
Во многих случаях трудно определить, предшествовала ли ФП сердечной недостаточности или наоборот. Однако этот факт может иметь большое значение при оценке долгосрочного прогноза у пациентов. Ряд исследований были посвящены вопросу возможных различий в прогнозе в зависимости от того, какое состояние развилось раньше. Анализ подгрупп Фрамингемского исследования показал, что развитие ФП у больных с предшествующим диагнозом ХСН является предиктором неблагоприятного прогноза, в то время как развитие ХСН у пациентов с ФП не ассоциируется со снижением выживаемости. Относительный риск (ОР) смерти пациентов ХСН, у которых развитие ФП произошло после установки диагноза ХСН, составил 1,6 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,2 до 2,1) и 2,7 (при 95% ДИ от 2,0 до 3,6) для мужчин и женщин соответственно [7]. Согласно результатам исследования A. Chamberlain и соавт., ФП, предшествующая развитию ХСН, увеличивала риск смерти по сравнению с таковой у больных ХСН без ФП на 29% (ОР 1,29 при 95% ДИ от 1,13 до 1,46). Во второй группе сравнения, где диагноз ХСН был установлен раньше развития ФП, наблюдалось более чем двукратное увеличение смертности по сравнению с таковым у больных ХСН и синусовым ритмом (ОР 2,22 при 95% ДИ от 1,93 до 2,57) [14].
Пациенты, у которых развитие ФП предшествовало ХСН, были старше, имели меньший функциональный класс по классификации NYHA и в большем проценте случаев принимали β-адреноблокаторы. Для данной группы были менее характерны курение и сахарный диабет по сравнению с группой, в которой ХСН предшествовала ФП. В группе больных, в которой ХСН развилась раньше ФП, больший процент пациентов принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретики, наблюдалась высокая распространенность артериальной гипертензии и гипертиреоза, а также указанная группа больных отличалась низкой распространенностью хронической обструктивной болезни легких, инфаркта миокарда и анемии [14]. Результаты, согласующиеся с двумя указанными исследованиями, также были получены в работе M.D. Smit и соавт [15]. Пациенты с ХСН в сочетании с ФП, госпитализированные в стационар, были разделены на 2 группы в зависимости от того, какое состояние развилось раньше. Первичной конечной точкой исследования была смертность от всех причин или госпитализация по сердечно-сосудистой причине. Обе группы не различались по половозрастному составу, однако пациенты, у которых ФП развивалась раньше ХСН, имели бо'льшую фракцию выброса (ФВ) ЛЖ (39±14% против 32±13%; р=0,004) и реже страдали ишемической болезнью сердца (ИБС). По итогам наблюдения (16±11 мес), первичной конечной точки достигли 49,6% пациентов из группы, в которой ФП развивалась раньше ХСН, и 77,7% больных из группы более раннего развития ХСН (р=0,001). Развитие ФП раньше ХСН оказалось более благоприятным в отношении исходов и при многофакторном анализе (ОР 0,50 при 95% ДИ от 0,29 до 0,86; р=0,01). Таким образом, при оценке прогноза и определении тактики ведения пациентов с ХСН в сочетании с ФП имеет смысл разделять больных с ФП, у которых развилась ХСН, и пациентов с ХСН, на фоне которой произошло развитие ФП [15].
Число пациентов с ХСН в сочетании с ФП неуклонно увеличивается. Распространенность ФП среди пациентов ХСН увеличивается параллельно возрастанию функционального класса (ФК) ХСН от 5% у пациентов без симптомов до 50% и более у пациентов с IV ФК по классификации NYHA [16, 17]. Вместе с тем в большинстве случаев эти больные составляли лишь небольшую часть выборки в проспективных рандомизированных клинических исследованиях [18]. Поэтому основным источником информации о клинических характеристиках, особенностях медикаментозной терапии, исходах и уровне внедрения в клиническую практику международных рекомендаций по лечению ХСН в сочетании с ФП являются популяционные исследования. Результаты регистров по проблеме ХСН показывают, что пациенты с ХСН и ФП существенно отличаются от больных ХСН с синусовым ритмом по демографическим характеристикам, распространенности факторов риска и сопутствующих заболеваний. В крупных европейских регистрах среди больных, госпитализированных по проводу ХСН, распространенность ФП составила 42% в популяции Euro Heart Failure Survey (EHFS) [19], 38% — в Euro Heart Failure Survey II, в которое включались пациенты с острой сердечной недостаточностью [20], и 35% — в популяции Euro Observational Research Programm [21]. Распространенность ФП среди амбулаторных пациентов c сердечной недостаточностью, как правило, ниже: 30,8% в Американском регистре IMPROVE-HF (Registry to Improve the Use of Evidence-Based Heart Failure Therapies in the Outpatient Setting) [22], 25% — в Европейском IMPROVEMENT-HF (Improvement programme on evaluation and management of heart failure) [23], 22,7% — в Итальянском IN-CHF (Italian Network on Congestive Heart Failure) [24] и 37% — в Японском JCARE-GENERAL (Japanese cardiac registry of heart failure in general practice) [25]. Основными отличительными характеристиками пациентов с ХСН в сочетании с ФП были пожилой возраст, женский пол. Кроме того, больные отличались меньшей распространенностью гиперхолестеринемии, ИБС, перенесенного инфаркта миокарда или коронарной реваскуляризации и более частой сохранной систолической функцией ЛЖ. В то же время пациенты с ФП чаще страдали поражением клапанов, а также сопутствующими некардиальными заболеваниями, такими как хронические заболевания легких, анемия, хроническая почечная недостаточность, заболевания щитовидной железы и инсульт. Больные ХСН и ФП с сохранной ФВ ЛЖ были более старшего возраста, чаще женского пола и в большинстве случаев имели положительный анамнез артериальной гипертензии. Напротив, пациенты со сниженной ФВ ЛЖ чаще страдали поражением клапанов [26—29]. В большинстве регистров прослеживается низкая распространенность ИБС и перенесенного инфаркта миокарда у пациентов с ХСН в сочетании с ФП. В исследовании ALPHA (Atrial fibrillation in heart failure patients) среди больных с ишемической этиологией сердечной недостаточности ФП наблюдалась лишь в 13,5% случаев [29]. Данный феномен может быть объяснен тем, что в популяции постинфарктных больных широко используются β-адреноблокаторы и большинство пароксизмов ФП протекает бессимптомно [30]. Низкую распространенность гиперхолестеринемии, которая прослеживается у пациентов с ФП, можно объяснить высокой распространенностью субклинического гипертиреоза в данной популяции [31]. Оценка медикаментозной терапии ХСН в сочетании с ФП показала, что больным чаще назначались диуретики (включая спиронолактон), дигоксин, амиодарон, блокаторы рецепторов ангиотензина и антагонисты витамина К [23, 31—34]. Во многих исследованиях обращала на себя внимание низкая распространенность терапии ингибиторами АПФ, β-адреноблокаторами [28, 32]. Данная особенность в большей степени прослеживалась у женщин и пожилых пациентов [20, 22, 23, 34—36]. Однако если в исследовании J. Muntwyler и соавт. ФП была отрицательным предиктором назначения β-адреноблокаторов (ОШ 0,79 при 95% ДИ от 0,69 до 0,89) [23], то в исследовании EPICA (Epidemiology of heart failure in mainland Portugal) подобный эффект не прослеживался (ОШ 0,6 при 95% ДИ от 0,1 до 2,7; р=0,268) [33]. Что касается ингибиторов АПФ, то в работе J. Muntwyler и соавт. [23] ФП не оказывала никакого влияния на использование ингибиторов АПФ (ОШ 1,03 при 95% ДИ от 0,92 до 1,15), в то время как в исследовании EPICA выявлена положительная корреляция между ФП и применением ингибиторов АПФ (ОШ 1,9 при 95% ДИ от 1,0 до 3,6) [33].
В регистре JCARE-CARD (The Japanese Cardiac Registry of Heart Failure in Cardiology) ФП была связана со статистически значимым снижением использования β-адреноблокаторов при ХСН и меньшим, но не статистически значимым использованием ингибиторов АПФ [31].
При этом в Euro Heart Failure Survey ФП не являлась независимым предиктором более редкого назначения β-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ [35].
Имеющиеся данные о влиянии на прогноз почти всех стратегий лечения, за исключением антикоагулянтной терапии, противоречивы. Результаты многоцентровых регистров по проблеме ФП, таких как Euro Heart Survey AF и GARFIELD (The Global Anticoagulant Registry in the FIELD), показали большой разрыв между клиническими рекомендациями по ведению пациентов с ФП и реальной клинической практикой. В большинстве популяционных исследований выявлена низкая частота применения длительной антикоагулянтной терапии. В исследовании Euro Heart Survey AF 32% больных не получали антикоагулянтной терапии, несмотря на отсутствие противопоказаний [28].
В регистре GARFIELD 38% больных с риском развития тромбоэмболических осложнений по шкале CHADS2 ≥2 не получали антикоагулянтов, в то время как 42,5% пациентов из группы низкого риска (CHADS2-0) проводилась антикоагулянтная терапия [37]. Аналогичные данные получены в Американском регистре GWTG (Get With The Guidelines). Среди пациентов с ХСН и ФП без противопоказаний к приему антикоагулянтов варфарин при выписке был назначен только 64,9%, т.е. каждому третьему варфарин не был назначен. Основными предикторами отказа от назначения антагонистов витамина К были пожилой возраст, женский пол и анемия. Кроме того, частота назначения варфарина находилась в обратно пропорциональной зависимости от риска развития тромбоэмболических осложнений по шкале CHADS2. Варфарин был назначен 70,9% больных с оценкой по шкале CHADS2 1 балл и лишь 59,5% пациентов с оценкой 6 баллов (р=0,0001) [38].
На протяжении последних 60 лет варфарин был единственным эффективным доступным пероральным антикоагулянтом. Среди пероральных антикоагулянтов варфарин имеет самую большую доказательную базу. Мета-анализ 29 рандомизированных исследований (n=28 044) продемонстрировал снижение ОР развития инсульта на 64% (при 95% ДИ от 49 до 74%) и общей смертности на 26% (при 95% ДИ от 3 до 43%) на фоне терапии варфарином по сравнению с плацебо у больных ФП, а также снижение ОР развития инсульта на 39% (при 95% ДИ от 22 до 52%) по сравнению с антиагрегантной терапией [39].
Абсолютное снижение риска инсульта на фоне приема варфарина по сравнению с плацебо или невмешательством составило 2,7% в год для первичной профилактики и 8,4% в год – для вторичной профилактики. Это означает, что для предотвращения одного ишемического инсульта при первичной профилактике необходимо лечить варфарином в течение года 37 человек, а при вторичной профилактике – всего 12 человек [39]. При грамотном применении препарата и регулярном контроле уровня МНО прием варфарина безопасен. В клинических исследованиях частота крупных кровотечений при приеме варфарина значимо не отличалась от числа кровотечений на фоне приема ацетилсалициловой кислоты.
В настоящее время закончились исследования по применению новых пероральных антикоагулянтов у больных ФП.
Однако прием препаратов данной группы имеет ограничения. Хроническая почечная недостаточность широко распространена среди пациентов ХСН. Так как больные со СКФ менее 30 мл/мин исключались из исследований, новые пероральные антикоагулянты не должны использоваться у больных с нарушением функции почек в связи с отсутствием доказательной базы [40].
Кроме того, применение новых пероральных антикоагулянтов противопоказано при клапанной этиологии ФП и у больных с искусственными клапанами. Попытка использования дабигатрана у больных с искусственными клапанами (исследование RE-ALIGN) привела к росту числа осложнений (артериальные эмболии, тромбозы, кровотечения) в группе дабигатрана, в связи с чем исследование было завершено досрочно [41]. Таким образом, у данной группы больных варфарин остается единственным одобренным к применению эффективным пероральным антикоагулянтом. Результаты клинических исследований по сравнению пероральных антикоагулянтов с варфарином показали, что они не уступают варфарину по эффективности в отношении профилактики тромбоэмболических осложнений. Вместе с тем необходимо принимать во внимание, что время нахождения МНО в терапевтических пределах у больных, принимавших в исследованиях варфарин, было низким. Согласно Европейскому консенсусу, время нахождения МНО в терапевтических пределах при приеме варфарина должно быть больше 70 % [42]. А в исследовании с ривароксабаном (ROCKET AF) время нахождения МНО в целевом диапазоне составляло всего 55% [43]. Пациенты с ХСН были недостаточно представлены в этих исследованиях. Поэтому, чтобы поставить новые пероральные антикоагулянты у больных ХСН в сочетании с ФП в один ряд с варфарином необходимо их дальнейшее изучение у данной когорты больных. Необходимость регулярного лабораторного контроля МНО при приеме варфарина позволяет пациенту с ХСН чаще попадать в поле зрения врача, что тем самым снижает риск декомпенсации ХСН.
Недостатками новых пероральных антикоагулянтов являются высокая стоимость, отсутствие подтвержденного лабораторного маркера антикоагулянтного эффекта, отсутствие антидота — даже переливание крови может оказаться неэффективным из-за блокирования факторов свертывания (тромбин и Ха фактор) в переливаемой крови [40]. При назначении препаратов данной группы необходима высокая приверженность пациента лечению. В связи с коротким периодом полувыведения новых препаратов пропуск даже одного приема может стать причиной инсульта [44].
Прогностическая значимость ФП у пациентов с ХСН остается спорной, так как не существует единого мнения, что ФП является независимым фактором риска неблагоприятного исхода. В Японском многоцентровом регистре JCARE-CARD (The Japanese Cardiac Registry of Heart Failure in Cardiology) среди пациентов, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности, ФП не была предиктором ухудшения долгосрочного прогноза (ОР 1,039 при 95% ДИ от 0,842 до 1,281; p=0,722) [31]. В исследовании V-HeFT (the Vasodilator Heart Failure Trial) наличие ФП у пациентов с ХСН также не ассоциировалось с ухудшением прогноза [45]. В то же время результаты многоцентровых рандомизированных исследований SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) [46], VALIANT (the Valsartan in Acute Myocardial Infarction) [47], COMET (the Carvedilol or Metoprolol European Trial) [48] и TRACE (the Trandolapril Cardiac Evaluation) [49] показывают, что ФП является независимым фактором риска смерти и ухудшения течения ХСН. Особенно важным неблагоприятным прогностическим фактором обладают новые случаи развития ФП у пациентов с ХСН [7, 14, 15].
Так как пациенты с ФП были недостаточно представлены в рандомизированных исследованиях по ХСН, полная экстраполяция полученных результатов на когорту больных ХСН в сочетании с ФП невозможна [18]. Эффективность β-адреноблокаторов в лечении пациентов ХСН на фоне синусового ритма безоговорочно доказана [50—53]. Указанная группа препаратов широко используется у пациентов с ФП и ХСН. Недавно получены результаты двух мета-анализов по применению β-адреноблокаторов у пациентов с систолической ХСН и ФП, которые показали отсутствие влияния терапии β-адреноблокаторами на прогноз больных данной группы.
В первый мета-анализ, выполненный M. Rienstra и соавт., вошли 4 рандомизированных плацебо-контролируемых исследования (n=8680) по изучению β-адреноблокаторов при ХСН со сниженной ФВ ЛЖ.
У пациентов с ФП и ХСН терапия β-адреноблокаторами не снижала уровня смертности (ОШ 0,86 при 95% ДИ от 0,66 до 1,13; p=0,28), в то время как лечение β-адреноблокаторами приводило к достоверному снижению смертности в группе пациентов с синусовым ритмом (ОШ 0,63, 95% ДИ 0,54–0,73; p<0,0001) с достоверным значением р<0,001 для взаимодействия в зависимости от базового ритма [54]. Такие же результаты получены во втором мета-анализе D. Kotecha и соавт. (n=18254). Терапия β-адреноблокаторами достоверно снижала смертность пациентов с синусовым ритмом (ОР 0,73 при 95% ДИ от 0,67 до 0,80; p<0,001), а у пациентов с ФП и ХСН данной закономерности не наблюдалось (ОР 0,97 при 95% ДИ от 0,83 до 1,14; p=0,73), при этом взаимодействие между этими параметрами было достоверным (р=0,002) [55].
Отсутствие эффекта от терапии β-адреноблокаторами выявлено во всех подгруппах больных ФП, включая пол, возраст, тяжесть ХСН по классификации NYHA, частоту сердечных сокращений и базовую медикаментозную терапию. Неэффективность β-адреноблокаторов у пациентов с ХСН и ФП можно объяснить следующими причинами: во-первых, точкой приложения β-адреноблокаторов при синусовом ритме является синусный узел, а при ФП — атриовентрикулярный узел. Во-вторых, для пациентов с постоянной формой ФП строгий контроль ритма не имел преимуществ над менее строгим [56]. В-третьих, для поддержания адекватного сердечного выброса пациенту с ФП необходима бо'льшая частота желудочковых сокращений, особенно при ХСН [57]. Ввиду отсутствия влияния на прогноз терапии β-адреноблокаторами у пациентов с систолической ХСН в сочетании с ФП возникает вопрос об эффективности применения дигоксина у данной группы больных. Отсутствие рандомизированных исследований на эту тему объясняет то, что однозначного ответа на этот вопрос нет.
Имеются данные двух субанализов исследования AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management) с противоположными результатами. Первый субанализ [58] показал, что применение дигоксина увеличивает смертность на 41% (ОР 1,41 при 95% ДИ от 1,19 до 1,67; р<0,001). Однако данные последнего субанализа свидетельствуют в пользу того, что увеличения смертности при применении дигоксина нет [47]. Отрицательный результат первого субанализа, вероятнее всего, связан с тем, что в нем не было учтено то, что дигоксин чаще назначался пациентам с тяжелым клиническим состоянием при его ухудшении. Таким образом, увеличение смертности обусловлено не применением дигоксина, а неблагоприятным прогнозом у пациентов, которым он назначался [49].
Популяцию больных ХСН в сочетании с ФП отличает низкое качество жизни и крайне неблагоприятный прогноз.
До настоящего времени ряд вопросов, касающихся тактики ведения пациентов этой группы, остается нерешенным. Данные об уровне соблюдения клинических рекомендаций, распространенности длительной антикоагулянтной терапии у больных этой группы в нашей стране ограничены. Для более полного решения указанной проблемы инициирован первый Российский регистр по проблеме хронической сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий (РИФ-ХСН) (координаторы — проф. С.П. Голицын и проф. С.Н. Терещенко). В этом регистре примут участие 38 медицинских центров из различных субъектов Российской Федерации. Планируется включить в регистр 1000 пациентов с ХСН в сочетании с ФП.
Мы ожидаем получить результаты, которые помогут выработать наиболее рациональную лечебно-диагностическую стратегию и в конечном итоге улучшить клинические исходы у больных данной когорты.
