Фибрилляция предсердий (ФП) – это самая распространенная тахиаритмия. Число пациентов с ФП
в Европе и США составляет около 7 млн человек, однако фактически их еще больше, так как аритмия
нередко протекает бессимптомно, особенно у пожилых людей. ФП сопровождается различными симптомами, ухудшающими качество жизни (одышка, сердцебиение, утомляемость и т.д.), и повышает риск неблагоприятных исходов, в том числе сердечной недостаточности, ишемического инсульта, повторных госпитализаций и смерти [1, 2]. Эффективность вторичной профилактики ФП в основном связана с применением пероральных антикоагулянтов, которые в контролируемых клинических исследованиях достоверно снижали риск ишемического инсульта и эмболических осложнений. В то же время попытки замедлить или остановить прогрессирование ФП, которое может быть следствием основного сердечно-сосудистого заболевания или естественного течения самой аритмии, не увенчались значимыми успехами [3]. Вызывает споры и оптимальная стратегия ведения пациентов с ФП. В клинических исследованиях
профилактика рецидивов ФП с помощью антиаритмических препаратов или более строгий контроль
частоты желудочкового ритма не имели преимуществ перед более «консервативными» методами лечения, что в определенной степени противоречит принципам современной кардиологии, успехи которой в значительной степени отражают более «агрессивную» тактику ведения пациентов высокого риска.
Почему антиаритмические препараты не улучшают прогноз больных с фибрилляцией предсердий?
На протяжении последних 10 лет предпринимались неоднократные попытки доказать, что антиаритмическая терапия у пациентов с ФП позволяет улучшить прогноз по сравнению со стратегией контроля частоты желудочкового ритма, однако все они не увенчались успехом. Например,
в самом крупном исследовании AFFIRM у 4060 пациентов с пароксизмальной или персистирующей ФП общая смертность на фоне стратегии контроля синусового ритма или частоты желудочкового ритма составила 26,7 и 25,9% соответственно [4]. В исследовании RACE сходные результаты были получены при анализе комбинированной конечной точки, включавшей в себя сердечно-сосудистую смертность
(ССС), сердечную недостаточность (СН), тяжелые кровотечения, тромбоэмболические осложнения и тяжелые нежелательные эффекты антиаритмических препаратов [5]. Частота их составила 22,6% при лечении антиаритмическими препаратами и 17,2% при лечении средствами, урежающими сердечный ритм. В недавно опубликованном исследовании AF-CHF не было выявлено разницы между
частотой ССС и нескольких вторичных исходов, включая общую смертность или прогрессирование сердечной недостаточности, на фоне контроля синусового ритма и частоты желудочкового ритма у пациентов с ФП и систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), сопровождавшейся
СН [6]. Не подтвердили пользу антиаритмической терапии и исследования STAF и HOT CAFÉ [7, 8].
Тем не менее при анализе post hoc тех же исследований были получены и более обнадеживающие данные. Например, в исследовании AFFIRM стойкое восстановление синусового ритма сопровождалось снижением относительного риска смерти от любых причин [9]. В исследовании RACE синусовый ритм в конце наблюдения был независимым предиктором улучшения функции ЛЖ и показателей
качества жизни [10]. В исследовании HOT CAFÉ стратегия контроля синусового ритма, в отличие от контроля частоты желудочкового ритма, привела к значительному увеличению фракции укорочения ЛЖ (p<0,0001) [8]. Исследования HOT CAFÉ, RACE и PAF-2 показали, что удержание синусового ритма оказывает благоприятное влияние на ремоделирование предсердий [8–11].
Приведенные данные позволяют предположить, что негативные результаты описанных выше исследований могут отражать недостаточную эффективность современных антиаритмических препаратов. Например, в исследовании AFFIRM частота удержания синусового ритма через 5 лет составила 63%, а в исследовании RACE через 2,3 года – всего 39%. Другое возможное объяснение – нежелательные эффекты антиаритмических препаратов, которые могут оказывать проаритмичес-
кое действие или дают экстракардиальные побочные эффекты. По данным мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований, антиаритмические препараты IA, IC и III класса значительно снижали риск рецидива ФП, однако лечение препаратами IA класса ассоциировалось c увеличением смертности. При этом все препараты нередко приходилось отменять вследствие побочных эффектов [12]. В исследовании AFFIRM лечение антиаритмическими препаратами ассоциировалось с увеличением риска смерти с поправкой на другие кофакторы на 49%. Результаты исследования RACE также, по крайней мере частично, связывали с токсическими эффектами антиаритмических препаратов.
Польза умеренно эффективной, но более безопасной антиаритмической терапии была продемонстрирована в исследовании ATHENA у 4628 пациентов с пароксизмальной или персистирующей ФП [13]. В этом исследовании сравнивали новый антиаритмический препарат
дронедарон, который по эффективности уступает амиодарону, и плацебо. Лечение дронедароном в течение в среднем 21 мес привело к снижению риска сердечно-сосудистой госпитализации или смерти от любых причин на 24% (p<0,001), а также от некоторых вторичных конечных точек. Результаты этого исследования позволили экспертам Европейского общества кардиологов заявить о новой парадигме лечения больных с ФП [3]. По их мнению, профилактика при повторных госпитализациях может быть более важной для пациента и врача, чем удержание синусового ритма как такового, особенно если параллельно проводится другая терапия (антикоагулянты, контроль частоты
сердечных сокращений, лечение сопутствующих заболеваний). К сожалению, другие исследования не подтвердили высокую безопасность дронедарона. В исследовании ANDROMEDA его применение ассоциировалось с более высокой смертностью у больных СН III–IV функционального класса [14]. Недавно было досрочно прекращено исследование PALLAS, в котором лечение дронедароном у пациентов с постоянной формой ФП привело к увеличению риска СН, инсульта и ССС [15]. Учитывая сообщения о повышении риска нежелательных эффектов со стороны печени и легких, а также сердечно-сосудистых исходов при лечении дронедароном, осенью 2011 г. Европейское агентство по лекарствам (ЕМА) рекомендовало рассматривать его как препарат резерва у пациентов с пароксизмальной и персистирующей ФП. При постоянной форме аритмии и при наличии СН дронедарон противопоказан.
«Чистые» антиаритмики не влияют на ремоделирование сердца, поэтому их неэффективность в профилактике неблагоприятных исходов может отражать прогрессирование основного заболевания, которое привело к развитию ФП. Высказано предположение, что более ранний контроль синусового ритма при отсутствии необратимых изменений миокарда может привести к улучшению результатов этой стратегии ведения пациентов с ФП [16]. В настоящее время эта концепция изучается в нескольких исследованиях, в том числе EAST и RACE3. В исследованиях RAAFT и CABANA оцениваются также возможные преимущества катетерной абляции перед ранней антиаритмической терапией.
В целом на многие вопросы, касающиеся оптимальной тактики ведения пациентов с ФП, сегодня нельзя дать ответ. С одной стороны, невозможность стойкого удержания синусового ритма у значительного числа пациентов с ФП, по-видимому, снижает эффективность антиаритмической терапии в профилактике неблагоприятных исходов, что служит доводом в пользу более
агрессивного раннего его контроля, в том числе с помощью инвазивных методов. С другой стороны, добиться стойкого восстановления синусового ритма у всех пациентов невозможно, а результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что оно и не всегда требуется для улучшения некоторых исходов ФП [17].
Воздействие на субстрат фибрилляции предсердий
Неоднозначные результаты клинических исследований антиаритмических препаратов у пациентов с ФП определяют интерес к так называемой upstream-терапии (от англ. «выше по течению»), которая оказывает действие на субстрат аритмии. Предполагается, что предупреждение или замедление ремоделирования миокарда на фоне артериальной гипертонии, СН или воспалительных процессов (например, после хирургического вмешательства) позволяет избежать развития ФП (первичная профилактика) или снизить частоту рецидивов аритмии или ее трансформации в постоянную форму (вторичная профилактика) [3]. С этой целью предлагают применять блокаторы ренин-ангиотензиновой системы и статины, эффективность и безопасность которых в профилактике неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в различных выборках пациентов не вызывают сомнения [18].
В рандомизированных контролируемых исследованиях убедительно доказана эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II в первичной профилактике ФП. В исследованиях TRACE и SOLVD у больных с систолической дисфункцией ЛЖ риск развития ФП при лечении трандолаприлом и эналаприлом снизился на 55 и 78% соответственно [19, 20]. В исследовании LIFE лозартан по эффективности в профилактике ФП превосходил атенолол у больных с артериальной гипертонией и гипертрофией ЛЖ [21], а в исследовании CHARM лечение кандесартаном привело к снижению риска развития ФП у больных
СН по сравнению с плацебо [22]. В то же время блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, по-видимому, не влияют на течение ФП. Например, в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании CAPRAF терапия кандесартаном не отличалась от плацебо по эффективности во вторичной профилактике ФП после электрической кардиоверсии [23]. В проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании GISSI-AF у 1442 больного с ФП частота рецидивов тахиаритмии в течение 12-месячного наблюдения была сопоставимой в группах валсартана
и плацебо – 51,4 и 52,1% соответственно [24]. В исследовании ACTIVE I у 9016 пациентов с ФП и факторами риска лечение ирбесартаном не привело к снижению суммарной частоты инсульта, инфаркта миокарда и ССС, хотя частота госпитализаций по поводу СН значительно снизилась [25].
Эффективность статинов в первичной профилактике ФП убедительно не доказана, хотя в некоторых
неконтролируемых и ретроспективных исследованиях, особенно у пациентов с дисфункцией ЛЖ и СН, было выявлено снижение риска развития впервые выявленной ФП при лечении статинами на 20–50% [3]. При многофакторном анализе результатов двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования GISSI-HF не было подтверждено благоприятное влияние гиполипидемической терапии на риск развития ФП у 3690 больных хронической СН [26]. Более эффективными статины оказались в кардиохирургической практике, что нашло отражение в последних рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ФП. По данным мета-анализа 3 рандомизированных контролируемых исследований и 10 неконтролируемых исследований в целом у 17 643 пациентов,
относительный риск развития любой ФП после операций на сердце при лечении статинами снизился на 22%, а впервые выявленной – на 34% [3]. В то же время убедительных данных, подтверждающих эффективность статинов во вторичной профилактике ФП, на сегодняшний день нет [3].
Таким образом, блокаторы ренин-ангиотензиновой системы и в меньшей степени статины снижали риск
развития ФП у пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями, однако препараты, рекомендуемые для этих групп больных, мало влияли на естественное течение аритмии.
Роль ω-3 полиненасыщенных жирных кислот в первичной и вторичной профилактике ФП
В рекомендациях Европейского общества кардиологов эффективность ω-3 полиненасыщенных жирных кислот (ω-3 ПНЖК) в первичной и вторичной профилактике ФП рассматривается в разделе, посвященном upstream-терапии [3], хотя фактически ω-3 ПНЖК занимают промежуточное положение между препаратами, действующими на субстрат ФП, и «чистыми» антиаритмиками. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что ω-3 ПНЖК обладают прямыми антиаритмическими свойствами. В частности, они оказывают мембраностабилизирующее действие и подавляют индуцированное растяжением сокращение рефрактерного периода [27], блокируют
быстрые вольтаж-зависимые натриевые каналы [28], а также другие ионные каналы сердца, в том числе IKur, IKAch, Ito и IK [29]. Антиаритмическое действие ω-3 ПНЖК может быть связано и со снижением поступления в клетки ионов кальция вследствие ингибирования ICa, L и Na+/Ca2+ обменника [30]. Кроме того, ω-3 ПНЖК оказывали влияние на экспрессию в миокарде коннексинов [31], изменение которой играет важную роль в патогенезе ФП.
Одновременно ω-3 ПНЖК оказывают влияние на структурное ремоделирование миокарда предсердий,
т.е. оказывают действие на субстрат ФП [32]. Они обладают противовоспалительными свойствами и подавляют образование провоспалительных эйкозаноидов, в том числе простагландина Е2 и лейкотриена В4 [33], а также некоторых цитокинов, в том числе фактора некроза опухоли- и интерлейкина 1b [32]. ω-3 ПНЖК могут активировать PPAR-зависимые противовоспалительные механизмы и взаимодействовать с митогенактивируемыми протеинкиназами и другими сигнальными белками, участвующими в развитии противовоспалительного ответа [32, 34]. Кроме того, ω-3 ПНЖК
уменьшали оксидативный стресс вследствие подавления образования радикалов лейкоцитов и прооксидантного фермента фосфолипазы А2 [32]. В опытах на собаках, у которых вызывали ремоделирование предсердий путем электростимуляции, ω-3 ПНЖК подавляли увеличение активности металлопротеиназы 9 и экспрессии РНК коллагена I и III типа в миокарде предсердий [35]. В исследовании in vivo применение ω-3 ПНЖК вызывало снижение экспрессии ряда генов, ассоциирующихся с фиброзом и гипертрофией миокарда (Akt, EGF, JAM3, MHC-a и CD99), у животных с предсердной кардиомиопатией, вызванной электрокардиостимуляцией [36]. На модели СН, вызванной интракоронарной инфузией доксорубицина, применение ω-3 ПНЖК предупреждало дилатацию левого предсердия, уменьшало интерстициальный фиброз предсердий, подавляло нарушения внутрипредсердной проводимости и снижало длительность вызванных эпизодов ФП [37]. S. Kumar и соавт. [38] в небольшом клиническом исследовании (n=61) изучали влияние ω-3 ПНЖК на электрофизиологию предсердий у пациентов без клинических признаков ФП или заболевания сердца. В основной группе выявили удлинение эффективного рефрактерного периода предсердий и снижение «уязвимости» к развитию индуцированной ФП. ω-3 ПНЖК обладают и другими положительными эффектами на сердечно-сосудистую систему, в частности, улучшают эндотелиальную функцию, снижают агрегацию тромбоцитов, концентрацию триглицеридов в крови, повышают стабильность состояния атеросклеротической бляшки [39].
Эффективность ω-3 ПНЖК в первичной профилактике ФП изучалась в нескольких эпидемиологических
исследованиях. В исследовании Cardiovascular Health Study у 4815 пациентов в возрасте старше 65 лет было выявлено статистически достоверное снижение риска ФП на 31% на фоне более высокого потребления ω-3 ПЖНК [40]. В исследовании Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study у 2174 мужчин в возрасте от 42 до 60 лет более высокий уровень ω-3 ПНЖК в сыворотке крови ассоцировался со снижением риска развития ФП [41]. В то же время другие эпидемиологические исследования не подтвердили снижение риска развития ФП на фоне увеличения потребления ω-3 ПНЖК [42–44]. Необходимо отметить, что эти исследования были ретроспективными и не предполагали применение стандартизированных лекарственных препаратов, содержащих определенное количество ω-3 ПНЖК.
В нескольких исследованиях ω-3 ПНЖК применяли для первичной профилактики ФП после операций
на сердце. В исследовании L. Calo и соавт. [45] лечение ω-3 ПНЖК в течение 5 дней перед аортокоронарным шунтированием у 160 пациентов привело к снижению частоты развития послеоперационной фибрилляции предсердий в 2 раза по сравнению с плацебо (с 33,3 до 15,2%; р=0,013). Сходные результаты получили А.В. Панов и соавт. [46], которые сравнивали результаты 7-дневного приема ω-3 ПНЖК и стандартной терапии у 189 пациентов, перенесших аортокоронарное
шунтирование. Риск развития послеоперационной ФП снизился на 52%. В то же время результаты некоторых исследований оказались отрицательными [47, 48].
S. Nodari и соавт. [49] в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании изучали эффективность ω-3 ПНЖК в профилактике рецидивов ФП в течение года после электрической кардиоверсии у 199 пациентов, получавших также амиодарон и ингибиторы ренинангиотензиновой системы. Лечение ω-3 ПНЖК привело к значительному снижению частоты рецидивов ФП. Разница между группами была статистически значимой уже через 3 мес после начала лечения и достигла
максимума через 1 год. Однако некоторые другие рандомизированные плацебо-контролируемые исследования не подтвердили эффективность ω-3 ПНЖК во вторичной профилактике ФП [50, 51]. Неоднозначность полученных данных может объясняться различиями дизайна клинических исследований. S. Nodari и соавт. [49] начинали лечение ω-3 ПНЖК за 4 нед до кардиоверсии, в то время как в исследовании L. Bianconi и соавт. [50] длительность предварительного приема ω-3 ПНЖК
была короче. В последнем исследовании большинство рецидивов ФП наблюдалось в течение 2–3 нед после кардиоверсии. Высокая частота ранних рецидивов ФП была отмечена и в исследовании P. Kowey и соавт. [51]. Соответственно, нельзя исключить, что антиаритмический эффект ω-3 ПНЖК может быть замедленным на фоне продолжающегося их включения в фосфолипиды мембран клеток предсердий после достижения стабильных концентраций в плазме [52].
В настоящее время эффективность ω-3 ПЖНК во вторичной профилактике ФП изучается в исследовании FORWARD [53], в которое планируется включить 1400 пациентов с пароксизмальной или персистирующей ФП, а также в нескольких других менее крупных исследованиях (AFFORD, NCT00791 089 и NCT00841451) [54]. Преимуществами ω-3 ПНЖК перед «чистыми» антиаритмиками являются доказанные безопасность (в частности отсутствие аритмогенного действия) и эффективность в профилактике сердечно-сосудистых исходов. Например, в исследовании GISSI-Prevenzioni, в которое
были включены 11 324 пациента, недавно перенесших инфаркт миокарда (≤3 мес) [55], лечение стандартизированным препаратом ω-3 ПНЖК 90% (омакор) в дозе 1 г/сут привело к достоверному снижению суммарной частоты смерти от любых причин, нефатальных инфаркта миокарда и инсульта на 15% (р=0,023) и суммарной частоты ССС, нефатальных инфаркта миокарда и инсульта на 20% (р=0,008). Более того, терапия ω-3 ПНЖК 90% сопровождалась снижением общей смертности, ССС и смертности от ишемической болезни сердца, что служило вторичными критериями эффективности. В исследовании GISSI-HF у 7046 пациентов с СН II–IV ФК лечение омакором в дозе 1 г/сут привело к достоверному снижению общей смертности на 9% (р=0,041), суммарной частоты смерти вследствие
любых причин или госпитализаций по поводу сердечнососудистых заболеваний на 8% (р=0,009), ССС на 10% (р=0,045), частоты госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний на 7% (р=0,026) и по поводу желудочковых аритмий на 28% (р=0,013). В выборке пациентов, которые выполняли требования протокола (т.е. продолжали лечение в течение по крайней мере 80%
от намеченного срока), общая смертность снизилась на 14% (р=0,004) [56]. Результаты исследования GISSIHF имеют особое значение, так как ФП часто сочетается с СН и способствует ее прогрессированию. В рекомендациях Европейского общества кардиологов [3] указано, что единственным препаратом, который можно относительно безопасно применять для лечения ФП у больных СН, является амиодарон, однако снижения общей смертности при лечении амиодароном отмечено не было. Следует также отметить, что в исследовании S. Nodari и соавт. [49], показавшем эффективность ω-3 ПНЖК в лечении ФП, практически у всех пациентов имелись структурные изменения сердца (у трети – дилатационная кардиомиопатия); при этом все они принимали амиодарон.
Заключение
Оптимальная стратегия контроля фибрилляции предсердий остается спорной. Очевидна необходимость разработки более безопасных антиаритмических препаратов, применение которых позволит улучшить результаты стратегии контроля синусового ритма. Обсуждается эффективность более раннего контроля ритма, в том числе путем катетерной абляции. Недоказанная эффективность блокаторов ренин-ангиотензиновой системы и статинов во вторичной профилактике фибрилляции предсердий не может служить доводом для отказа от их применения, особенно при наличии соответствующих показаний. Фактически эти препараты являются основой лечения, так как они улучшали прогноз при заболеваниях, которые нередко служат причиной развития фибрилляции предсердий. Дальнейшее изучение эффективности стандартизированных препаратов ω-3 ПНЖК (омакор), обладающих прямыми антиаритмическими свойствами и оказывающих влияние на ремоделирование предсердий (т.е. субстрат аритмии), является перспективным. В настоящее время ω-3 ПНЖК следует назначать пациентам с фибрилляцией предсердий, сочетающейся с ишемической болезнью сердца и/или сердечной недостаточностью, учитывая их благоприятное влияние на выживаемость таких больных. Если результаты пилотных исследований, показавших эффективность ω-3 ПНЖК в лечении фибрилляции предсердий, будут подтверждены в более крупных исследованиях, то омакор можно будет рассматривать как самостоятельный антиаритмический препарат, улучшающий течение этого заболевания и одновременно снижающий общую смертность у больных со структурными изменениями миокарда.
