Лечение больных ишемической болезнью сердца (ИБС) попрежнему является одной из важнейших задач современной кардиологии [1]. По сравнению с чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой имплантация стандартных металлических стентов (СМС) больным ИБС позволила
значительно снизить частоту коронарных осложнений, рестенозов и повторных целевых реваскуляризаций пораженных артерий [3—14]. Несмотря на значительное снижение частоты
рестеноза после имплантации СМС, в течение первых 6 мес он проявляется у 20—30% больных [4, 5]. В некоторых подгруппах пациентов (больные сахарным диабетом — СД, с небольшим диаметром коронарных артерий (КА) и протяженными поражениями) частота рестеноза составляет 40% [6, 7].
Стоит отметить, что имплантированный СМС эффективно предупреждает рестеноз, исключает рекойл и отрицательное ремоделирование артерии, которые возникают после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. Тем не менее индуцированное стентом повреждение эндотелия
и воспалительная реакция вокруг балок стента могут приводить к появлению гиперплазии неоинтимы в стенте [8].
Пролиферация неоинтимы, т.е. естественный ответ на повреждение сосудистой стенки, служит ключевым механизмом прогрессирования рестеноза в стенте и мишенью антипролиферативного эффекта стентов, выделяющих лекарства (СВЛ) [9].
В пролиферацию неоинтимы после имплантации стента вовлечено множество факторов. Коронарный стент активируют цитокины и факторы роста, что стимулирует пролиферацию гладких мышечных клеток, тромбоцитов и макрофагов, поэтому клеточный цикл находится в центре внимания [10].
Для борьбы с рестенозом не применяются сердечно-сосудистые препараты, в то время как антипролиферативные средства широко привлекли внимание ученых и клиницистов и стали
использоваться в качестве компонентов СВЛ.
Противоопухолевые средства как компоненты стента дали многообещающие результаты в борьбе с рестенозом. Один из них (паклитаксел) — растительный алкалоид, который наиболее тщательно изучен среди лекарственных препаратов этой группы. Цитотоксическая активность паклитаксела,
полученного из тихоокеанского тисса Taxus brevifolia, была установлена еще в 1971 г. [11]. Это вещество является сильным стабилизатором микроканальцев. Его действие проявляется в снижении пролиферации клеток и их миграции. Паклитаксел ингибирует митогенактивируемую протеинкиназу — фермент, который в норме отвечает за деполимеризацию микроканальцев. Кроме того, паклитаксел может напрямую влиять на полимеризацию микроканальцев. Комбинация этих двух механизмов препарата позволяет получить чрезвычайно стабильные микроканальцы. Суперстабильные микроканальцы, образующиеся под воздействием паклитаксела, нарушают процесс репликации и клеточный цикл останавливается в фазе М [12]. В дополнение паклитаксел может ингибировать ангиогенез и вызывать гибель клеток. Таким образом, стенты, выделяющие паклитаксел (СВП), представляют собой весьма эффективный способ точной доставки фармакологического агента с целью профилактики рестеноза.
Цель данного исследования состояла в оценке госпитальных и 12-месячных результатов чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) с имплантацией нового стента «Apollo», выделяющего паклитаксел, у больных с протяженными de novo поражениями КА.
Материал и методы
Всего в исследование были включены 48 больных с de novo поражениями КА, которым в 2007 г. были имплантированы 59 СВП «Apollo» (InTek Technology SA, Швейцария). У всех этих больных во время коронарографии (КГ) был выявлен один или более гемодинамически значимый стеноз (>50% диаметра сосуда) в одной или двух КА. Критерии исключения: ранее перенесенное ЧКВ на целевой КА, предшествующая операция коронарного шунтирования (КШ), острый инфаркт миокарда (ИМ); непереносимость аспирина или клопидогрела. Ангиографическими критериями для исключения пациентов из исследования были стеноз ствола левой КА, трехсосудистое поражение и ангиографические признаки острого внутрикоронарного тромбоза целевой КА. Перед вмешательством все больные давали информированное согласие на участие в клиническом исследовании.
Клопидогрел назначали в дозе 75 мг/сут на 12 мес после ЧКВ, а ацетилсалициловую кислоту больные получали неопределенно долго. Наряду с этим назначали терапию препаратами из группы статинов. Непосредственно перед ЧКВ больным вводили гепарин болюсом из расчета 80—100 ед/кг массы
тела. Эффективность гепаринотерапии оценивали по времени активированного свертывания крови, которое увеличивали до более 300 с.
Процедура ЧКВ. Всем пациентам во время ЧКВ имплантировали СВП «Apollo» (InTek Technology SA, Switzeland) по стандартной методике. В случае необходимости выполняли предварительную дилатацию стеноза коронарным баллоном; при возможности проведения стента без предварительной дилатации просвета выполняли прямое стентирование. Коронарные стенты имплантировали на номинальном давлении с последующей дилатацией высоким давлением.
Конечные точки исследования и статистический анализ. Анализ результатов ЧКВ включал несколько конечных точек. Первая конечная точка исследования — непосредственные ангиографические результаты ЧКВ. Вторая точка — частота развития выраженных кардиальных осложнений — ВКО (ИМ,
смерть или повторные реваскуляризации) в период пребывания больных в стационаре. Третьей конечной точкой исследования были клинические и ангиографические результаты в сроке до 6 мес после ЧКВ. Их оценивали по суммарной частоте смерти, последующего ЧКВ/КШ, ИМ. Ангиографические
результаты оценивали при контрольной КГ через 6 мес или при исследовании в более ранние сроки, если имелся рецидив стенокардии или ИМ. Четвертая точка включала клинические и ангиографические результаты в сроки до 12 мес после ЧКВ.
Анализ ангиографических показателей включал определение рентгеноморфологии стеноза по классификации АСС/АНА [13]. Количественный коронарный анализ проводили при помощи
системы QuantCor (Siemens, Германия). Для статистического анализа использовали пакет Statistica Base for Windows 6 (StatSoft Inc, США). Значения представлены как среднее ± стандартное отклонение. Достоверными считали различия при p<0,05.
Результаты
Госпитальные результаты исследования. Средний возраст обследованных пациентов составил 57,6±10,9 года. Мужчин было 70,8%, курили 56,3% больных. Артериальная гипертензия диагностирована у 60,4% пациентов, у 52,1% имелась гиперхолестеринемия. СД страдали 31,3% больных; все пациенты получали специфическую пероральную медикаментозную терапию или инсулин подкожно. У 45,8% больных в анамнезе был ИМ. Ранее ЧКВ в бассейне нецелевой артерии
выполнялись 10,4% пациентам (табл. 1).
Таблица 1. Исходные клинические и ангиографические характеристики обследованных больных (n=48).
Двухсосудистые поражения КА были выявлены у 31,3% больных (см. табл. 1). Наиболее часто (62,5%) поражения локализовались в передней межжелудочковой артерии. На втором месте по локализации стенозов была огибающая артерия — 37,5%. В правой КА стенозы были выявлены в 31,3% случаев. Бифуркационные поражения имелись у 10,2% больных. Средняя протяженность поражения составила 20,1±6,3 мм, при том что стеноз по диаметру артерии до ЧКВ достигал 81,9±10,5%.
ЧКВ были выполнены 48 больным, причем 11 (22,9%) одномоментно были имплантированы сразу 2 стента в разные КА. Все 59 СВП «Apollo» были успешно имплантированы больным без развития диссекций типа D—F или острого закрытия сосуда. Непосредственный ангиографический успех имплан-
тации стентов составил 100%. Средняя длина имплантированного стента достигала 22,4±6,5 мм. После стентирования был получен минимальный диаметр сосуда в 3,08±0,41 мм. Таким образом, прирост диаметра сосуда составил 2,51±0,44 мм.
Выраженных ВКО на госпитальном этапе не было. У одного (2,1%) больного в постпроцедурном периоде развилась гематома в месте пункции бедренной артерии, не потребовавшая хирургического вмешательства (табл. 2).
Таблица 2. Госпитальные клинические и ангиографические исходы ЧКВ.
Среднеотдаленные и отдаленные результаты исследования. За время наблюдения в течение 6 мес контрольная КГ была выполнена 37,5% больным. Ни в одном случае не был выявлен рестеноз в сегменте. У одного (2,1%) больного через 4 мес после ЧКВ развился острый ИМ в бассейне нецелевой КА.
При дальнейшем клиническом наблюдении в течение 12 мес (в среднем 379±51 сут) острый ИМ развился всего у 2 (4,2%) больных: в одном случае это была нецелевая КА, во втором — тромбоз в дистальной трети огибающей артерии, развившийся через 7 мес после ЧКВ на проксимальной части КА (рестеноза в стентированном сегменте не выявлено). Один (2,1%) пациент умер от несердечной причины (табл. 3).
Таблица 3. Данные клинического наблюдения в течение 12 мес после ЧКВ.
Контрольная КГ через 12 мес выполнялась 81,3% больным. Еще 14,6% пациентов, у которых не момент обследования не было жалоб и которые отказались от проведения контрольной КГ, были обследованы с помощью нагрузочных тестов. Рестеноз был выявлен лишь в 3 (5,3%) стентированных сегментах (табл. 4).
Таблица 4. Данные ангиографического контроля через 12 мес после ЧКВ.
Окклюзий стентов не было ни в одном случае. Всем больным с рестенозом было успешно выполнено повторное ЧКВ. Поздняя потеря диаметра сосуда составила 0,32±0,45 мм. Таким образом, в исследовании ВКО за 12 мес были зарегистрированы у 11,6% больных.
Обсуждение
Использование СМС позволило несколько снизить частоту рестеноза и осложнений при ЧКВ [14]. Внедрение же СВЛ позволило значительно уменьшить гиперплазию неоинтимы в стенте и частоту рестеноза, при том что частота развития ВКО осталась на прежнем для СМС уровне [15—18]. Пациенты, относящиеся к группе повышенного риска рестеноза (СД, протяженные поражения КА, поражения в артериях малого диаметра и рестеноз после чрескожной транслюминальной
коронарной ангиопластики или стентирования), получают наибольшее преимущество от использования СВЛ по сравнению с СМС [19, 20].
Первым рандомизированным исследованием с использованием СВП стало исследование TAXUS I, результаты которого были опубликованы в 2003 г. [21]. Включенных в это исследование пациентов (n=61) разделили на 2 группы: в 1-й больным имплантировали СВП TAXUS NIRx длинной 15 мм,
а во 2-й — такой же стент (NIR stent; Medinol Ltd.), но не содержащий лекарственное вещество. Ангиографические результаты исследования оценивались через 6 мес. Поздняя потеря просвета в стенте была на 50% ниже, а гиперплазия неоинтимы — на 30% меньше в группе СВП. Ни одного
случая рестеноза в группе паклитаксела не было, в то время как в группе СМС рестеноз был выявлен у 3 (10%) больных. Результаты этого небольшого исследования позволили продолжить исследования с СВП. В исследовании TAXUS II сравнивались СВП с разной скоростью выделения лекарственного вещества и СМС [22]. Оба типа СВП продемонстрировали значительное уменьшение поздней потери просвета в стенте и частоты рестеноза через 6 мес. Относительный риск развития ВКО был на 50% ниже в группе СВП, что было связано с редкими повторными реваскуляризациями в этой группе; достоверных различий между группами по смертности и частоте развития ИМ не было. Результаты ЧКВ также оценивались через 12 мес: в группе СВП были по-прежнему ниже частота развития ВКО — на 50% и частота целевой реваскуляризации поражения — на 67%.
В следующее исследование TAXUS IV были включены 1314 больных, рандомизированных в группу СВП или в группу СМС [23]. Поздняя потеря просвета в стенте и сегменте была значительно ниже при использовании СВП, а риск рестеноза был на 70% ниже, чем в группе СМС. При этом вне зависимости от наличия у больных СД частота рестеноза между группами достоверно не различалась (6,4% у больных с СД и 8,5% у больных без него).
Еще одним исследованием, в котором сравнивались СВП и СМС, стал проект ELUTES (The European Evaluation of Paclitaxel-Eluting Stent study) [24]. Рандомизации на 3 группы подверглись 192 больных: имплантация СМСV Flex Plus (Cook Inc.) — контрольная группа, СВП в низкой (0,2 мкг/мм3) дозе
и СВП в высокой дозе (2,7 мкг/мм3). Через 6 мес потеря просвета в стенте была значительно ниже в группе СВП в высокой дозе против контрольной группы (0,1 и 0,73 мм соответственно; р=0,002). В то же время частота ВКО была в обеих группах одинаковой и составила 11%. Через 12 мес в группе СВП в высокой дозе частота целевой реваскуляризации поражения составила всего 5% по сравнению с 11% в контрольной группе.
В отличие от исследований серии TAXUS, в нашем проекте не было предусмотрено контрольной группы больных, однако СВП «Apollo» имплантировались в стенозы различной сложности и у 31,3% больных имелся СД. Для сравнения: в исследовании TAXUS II было всего 11% больных с СД. Кроме того, средняя длина имплантированного стента в данном исследовании составила 22,4±6,5 мм, что свидетельствует о проведении ЧКВ на протяженных поражениях КА, в отличии от исследований TAXUS I, II, IV, в которых средняя длинна имплантированных СВП составила соответственно 11,3, 10,5 и 13,4 мм. На госпитальном этапе данного исследования не было ни одного случая острого/подострого тромбоза в стенте; у одного (2,1%) больного после ЧКВ развилось кровотечение из бедренной артериидоступа, которое удалось купировать ручным гемостазом. ВКО на госпитальном этапе также не были зарегистрированы. Частота рестеноза в сегменте через 12 мес составила лишь 5,3%. Эти данные позволяют считать ЧКВ с имплантацией СВП «Apollo» безопасными и эффективными в предотвращении пролиферации неоинтимы. Стоит отметить, что длительность терапии клопидогрелом после ЧКВ у всех больных проводилась минимум 12 мес, и, на наш взгляд, это также внесло вклад в отсутствие отдаленных тромбозов.
Однако наше исследование имело ограничения. Так, в нем отсутствовала контрольная группа, в отличие от перечисленных выше клинических рандомизированных исследований, оно имело нерандомизированный характер. Кроме того, ограничением является небольшое число включенных в исследо-
вание больных.
Выводы
1. Проведение чрескожного коронарного вмешательства с имплантацией стента «Apollo», выделяющего паклитаксел, безопасно и эффективно, а частота развития выраженных коронарных осложнений при его использовании находится на приемлемом низком уровне.
2. Полученные результаты госпитального и 12-месячного наблюдения за больными, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству по поводу протяженных de novo поражений коронарных артерий, свидетельствуют в пользу дальнейшего применения этого стента.
