В ноябре 2009 г. комитет экспертов Европейского общества гипертонии (ESH) опубликовали документ, посвященный переоценке рекомендаций ESH и европейского общества кардиологов (ESC) по ведению артериальной гипертонии (АГ) 2007 г. [1], в котором были проанализированы данные последних 2 лет, посвященные диагностике и ведению пациентов с этой широко распространенной патологией.
По своей структуре данный документ повторяет текущие рекомендации [2] и может рассматриваться как основа для создания 3-й версии Европейских рекомендаций.
В контексте поставленного вопроса о повышении приверженности к лечению у больных АГ с дислипидемией обратимся к разделу документа, посвященному лечению ассоциированных факторов риска (ФР), а именно применению гиполипидемических средств. В нем подтверждена позиция ESH/ESC (2007) [2] о целесообразности назначения статинов больным АГ, у которых риск развития осложнений
в течение 10 лет составляет более 20%. Заметим, что в рекомендациях ESH-ESC по ведению АГ (2007) [2] были сняты возрастные ограничения по применению статинов (в предыдущей версии рекомендовалось назначение препаратов больным моложе 80 лет), а также были четко обозначены целевые уровни общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) — соответственно
<4,5 ммоль/л или 175 мг/дл и <2,5 ммоль/л или 100 мг/дл и, при возможности, достижение более низкого уровня. Кроме того, была подчеркнута необходимость рассмотрения возможности терапии статинами у больных АГ без развернутой клинической картины сердечно-сосудистых заболеваний
(но с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний) при исходно нормальном уровне ОХС и ХС ЛНП. Такой же подход к назначению статинов у пациентов АГ зафиксирован и в Рекомендациях Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (2008) [3].
Нельзя не отметить, что в документе, посвященному переоценке текущих рекомендаций ESH/ESC по ведению АГ (2007) [2] указывается на пользу применения статинов не только у больных с высоким риском развития осложнений (более 20% в течение 10 лет), но и пациентам с АГ при умеренном риске (15% риск развития осложнений за 10 лет) и повышенным уровнем С-реактивного белка [4].
Итак, исходя из показаний, принятых к назначению гиполипидемических средств больным АГ [1—3], становится понятным, что необходимость лечения статинами должна быть рассмотрена для широкого круга пациентов. Это подразумевает формирование приверженности к сочетанному применению как антигипертензивных средств, так и гиполипидемических препаратов при АГ.
К сожалению, в реальной клинической практике легко заметить различия в приоритетах врачей при выборе антигипертензивной и гиполипидемической терапии. Одним из таких примеров являются результаты исследования T.M. MacDonald и соавт. [5], которые проанализировали характер терапии в большой группе больных, проживающих в Великобритании (n=877 839), у 6,3% из которых имелось сочетание АГ и дислипидемиии. Было установлено, что среди этих больных 36% вообще не получали терапию, но при выборе лечения легко прослеживался приоритет антигипертензивной терапии (23% против 9% больных, получавших гиполипидемическую терапию), а воздействие одновременно и на АГ, и на дислипидемию осуществлялось только в 23,0% случаев. Следует отметить, что даже при одновременном назначении антигипертензивной и гиполипидемической терапии больным АГ и дислипидемией проблема сохранения приверженности к длительному лечению этими препаратами остается актуальной. Так, по данным R.H. Chapman и соавт. [6], из 8406 больных, находящихся на двух режимах лечения, только 36% остается на антигипертензивной и гиполипидемической терапии, и пропорция этих больных не снижается со временем. Более того, через 6 мес 35% больных не были привержены вообще к любому режиму лечения, а 25—30% получали либо антигипертензивную, либо гиполипидемическую терапию.
Очевидно, с практической точки зрения формирование приверженности врача к одновременному проведению антигипертензивной и гиполипидемической терапии — правильное проведение стратификации риска у пациентов АГ, четкое выделение категорий больных с умеренным и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, а также формирование готовности врача выявлять
дислипидемию и признаки бессимптомного атеросклероза.
Рассмотрим аргументы, которые помогут убедить врача осуществлять одновременное терапевтическое воздействие на АГ и дислипидемиию, эти два часто встречающихся ФР, оказывающих аддитивное действие на повышение частоты развития сердечно-сосудистых осложнений.
Прежде всего необходимо подчеркнуть, что гиперхолестеринемия часто встречается у больных АГ (только у 14,3% больных АГ уровень ХС ЛНП меньше 2,5 ммоль/л или 100 мг/дл) [7], а аддитивный эффект гиперхолестеринемии и повышенного систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность был показан во многих эпиде-
миологических исследованиях [8—10].
Важным аргументом, повышающим приверженность врача к одновременному назначению антигипертензивной и гиполипидемической терапии, можно считать результаты ряда рандомизированных клинических испытаний (РКИ), в которых были показаны аддитивные эффекты антигипертензивных средств и статинов. Например, по данным C. Borghi и соавт. [11], 3-месячная терапия правастатином и симвастатином у больных АГ и гиперхолестеринемией, находящихся на диете и принимающих антигипертензивные средства, обеспечивает достоверно большее снижение
САД и ДАД (–11,3±3 и –10,6±2%) по сравнению с таковым у пациентов, не получающих статины (–6,6±2 и –6,1±2%; p<0,05). При этом в группе больных АГ, принимавших статины, была обнаружена достоверная корреляция между концентрацией ОХС в плазме крови и степенью изменения ДАД.
Подчеркнем, что статины усиливали антигипертензивный эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов кальция, но не β-адреноблокаторов
(в основном атенолола) и диуретиков.
По-видимому, возможность получения максимального эффекта от сочетанного применения антигипертензивных и гиполипидемических средств напрямую связана со свойствами препаратов, далеко выходящими за пределы способности снижать артериальное давление (АД) или подавлять синтез холестерина (так называемыми плейотропными эффектами). Действительно, статины могут обеспечивать самостоятельный антигипертензивный эффект. Так, в РКИ C. Calvo и соавт. [12] было показано, что прием аторвастатина (10 мг/сут) 18 больными с нелеченной АГ (≥140/90 мм рт.ст.) и гиперхолестеринемией вызывает достоверное снижение САД и ДАД в среднем на 7,2 и 4,6 мм рт.ст. соответственно. В свою очередь для хорошо себя зарекомендовавших в качестве антигипертензивных
средств антагонистов кальция широко известны механизмы антиатеросклеротического действия, и эти позитивные эффекты препаратов были доказаны в ряде РКИ [13, 14].
Отдельным аргументом в пользу сочетанного применения антигипертензивных средств и статинов у больных АГ и с другими ФР можно считать результаты в РКИ ASCOT [15, 16], поскольку в этом исследовании анализировалось влияние гиполипидемической и антигипертензивной терапии уже
на «жесткие» конечные точки. При рассмотрении результатов «гиполипидемической» ветви исследования ASCOTLLA можно констатировать преимущество аторвастатина 10 мг/сут в отношении снижения риска развития нефатального инфаркта миокарда и смерти от ишемической болезни
сердца (ИБС) у больных АГ с, по крайней мере, тремя ФР [15]. Последующий анализ показал, различия в пользу аторвастатина становятся очевидными уже к 30-му дню, а достоверными — к 3-му месяцу терапии [17]. Первичная конечная точка (нефатальный инфаркт миокарда и смерть от ИБС)
в «гипотензивной» ветви исследования ASCOT — BPLA снизилась на 10%, общая смертность на 11% (р=0,0247), равно как и целый ряд других показателей в пользу современного режима терапии (антагонист кальция амлодипин ± ингибитор ангиотензинпревращающего фермента периндоприл) против стандартного режима (β-адреноблокатор атенолол ± диуретик бендрофлуметиазид) [15].
Специальный анализ [18] сочетанного применения аторвастатина и двух сравниваемых режимов антигипертензивной терапии (амлодипин ± периндоприл против атенолол ± бендрофлуметиазид) позволил выявить, что по сравнению с плацебо сочетание аторвастатина с амлодипином ± периндоприлом приводит к достоверному снижению первичной конечной точки на 53% (р<0,0001), всех сердечно-сосудистых осложнений и процедур на 27% (р=0,001) и всех коронарных осложнений на 42% (р<0,001). В свою очередь при комбинации аторвастатина с атенололом ± бендрофлуметиазидом не выявлено достоверных изменений обсуждаемых конечных точек (рис. 1).
Рисунок 1. Снижение риска развития нефатальных ИМ и смерти от ИБС при сочетании аторвастатина с современными антигипертензивными средствами.
Рисунок 2. Дозозависимая реакция АД и уровня ХС ЛНП у больных АГ с дислипидемией.
Не менее важным с точки зрения приверженности к лечению является выбор режима терапии: комбинированный или последовательный. Оказалось, что пациенты с АГ, начавшие одновременный прием антигипертензивных и гиполипидемических препаратов, в дальнейшем имеют более высокую
приверженность к лечению по сравнению с теми больными, которым одна группа препаратов последовательно назначается за другой. J.S. Schwartz и соавт. [19] установили, что больные, начавшие одновременный прием антигипертензивных и гиполипидемических препаратов, имеют достоверно более высокую приверженность к дальнейшему лечению. Более того, добавление второго препарата (при назначении антигипертензивных и гиполипидемических лекарственных средств в последовательном режиме) ассоциируется с достоверным снижением приверженности к лечению.
Хорошо известно, что у больных АГ существенно увеличивается приверженность к лечению при переходе на режим терапии с использованием фиксированной комбинации антигипертензивных средств [20]. Разработка лекарственных средств, содержащих в одной таблетке как антигипертензивный, так и гиполипидемический препараты, выглядит как очень перспективный путь увеличения приверженности к лечению у больных АГ, имеющих такой ФР, как дислипидемия. Действительно, приверженность к лечению таким фиксированным препаратом будет определять не только простой режим его приема, но и возможность воздействия одновременно на 2 ФР.
В 2004 г. сначала в США, а затем в Европе и, наконец, с 2009 г. в России появился комбинированный лекарственный препарат кадуэт, предназначенный для коррекции более одного ФР. В этом препарате в виде фиксированной комбинации сочетаются 2 лекарственных средства: антагонист кальция амлодипин и статин аторвастатин с достаточно широким спектром дозировок (всего 11). В РФ зарегистрированы всего 2 дозировки комбинации амлодипина и аторвастатина — 5 мг/10 мг и 10 мг/10 мг соответственно. Выбор 2 препаратов оказался не случайным, поскольку и амлодипин, и аторвастатин продемонстрировали высокую эффективность во многих основных РКИ. Фармакокинетические свойства амлодипина и аторвастатина позволили успешно совместить препараты в одной таблетке, поскольку они оба имеют большой период полувыведения, назначаются один раз в день и могут применяться в любое время дня с пищей или без нее.
Был выполнен целый ряд исследований, продемонстрировавших преимущество фиксированной комбинации амлодипина и аторвастатина у больных АГ с дислипидемией.
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании RESPOND [21] с участием 1660 больных АГ с дислипидемией и еще по крайней мере одним ФР сравнивалась комбинация амлодипина (5 или 10 мг) и аторвастатина (10, 20, 40 или 80 мг) — всего 8 различных комбинаций, против плацебо по влиянию на уровень ХС ЛНП и САД. Длительность терапии составила 8 нед. Все 8 комбинаций амлодипина и аторвастатина по сравнению с плацебо достоверно снижали уровень ХС ЛНП (с 36,6 до 49,2%; для всех сравнений р<0,001). Уменьшение САД было
достоверно более выраженным на фоне применения всех 8 комбинаций (с 12,6 до 17,5 мм рт.ст.; р<0,001) (рис. 2). Было также отмечено, что аторвастатин не влиял на способность амлодипина снижать АД, а амлодипин не изменял гиполипидемические свойства аторвастатина [22]. Примечательно, что у больных АГ с дислипидемией (но без ИБС или сахарного диабета) достоверное снижение 10-летнего риска развития ИБС при применении фиксированных комбинаций амлодипина и аторвастатина также носило дозозависимый характер, с максимальным эффектом у пациентов, принимавших 5 или 10 мг аторвастатина в сочетании с 80 мг аторвастатина [23].
Целью многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования AVALON [24] явилась оценка эффективности и безопасности фиксированной комбинации амлодипина (5 мг) и аторвастатина (10 мг) в нормализации АД и уровня ХС ЛНП (по сравнению с каждым из этих препаратов, принимаемых отдельно, и плацебо). РКИ AVALON выполнялось в США и Канаде, 105 исследовательских центров включили 847 больных АГ с дислипидемией, которые в соответствие с выявленными у них дополнительными ФР или наличием ИБС и сахарного диабета были разделены на 3 группы. Исследование состояло из четырех фаз: 8-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого периода (сравнение 4 режимов — комбинация, только амлодипин и только аторвастатин и плацебо), затем 8-недельного простого слепого периода (прием амлодипина 5 мг и аторвастатина 10 мг), а затем открытого 16-недельного периода (титрование амлодипина до 10 мг и аторвастатина до 80 мг для достижения целевых уровней АД и ХС ЛНП) и после этого — открытая фаза на протяжении 64 нед. В качестве первичных конечных точек было выбрано число больных, получавших амлодипин 5 мг в комбинации с аторвастатином 10 мг и достигших целевого уровня АД (JNC IV) к 8-й недели лечения, по сравнению с числом пациентов, достигших целевого значения
этого показателя в группе аторвастатина 10 мг, а также число больных, получавших комбинированный препарат амлодипина 5 мг и аторвастатина 10 мг и достигших целевых уровней ХС ЛНП (NCEP ATP III) к концу 8-й недели лечения по сравнению с группой амлодипина 5 мг.
Было установлено, что к завершению 8-й недели лечения 45% пациентов с АГ и дислипидемией, получавших амлодипин и аторвастатин в виде фиксированной комбинации, достигли целевых уровней АД и ХС ЛНП, в то время как этот показатель составил 8,3% в группе амлодипина (р<0,001), 28,6% в группе аторвастатина (р<0,001) и всего 3,5% в группе плацебо (рис. 3). Особо подчеркнем, что к концу 28-й недели лечения уже 67,1% пациентов, получавших фиксированную комбинацию амлодипина и аторвастатина (средние дозы составляющих его компонентов равнялись 7,6 мг для
амлодипина и 28,4 мг для аторвастатина), достигли целевых значений двух анализируемых показателей. Было также установлено, что через 8 нед лечения сочетанное применение амлодипина 5 мг и аторвастатина 10 мг обеспечило снижение 10-летнего риска развития ИБС с 15,9 до 8,6%
(оценка риска по Фрамингемской модели). При этом снижение риска было достоверно больше (р<0,0001), чем при лечении каждым из компонентов комбинации в отдельности.
Рисунок 3. Число больных, достигших целевой уровень АД и ХС ЛНП в РКИ AVALON к 8 й неделе лечения.
Следует подчеркнуть, что профиль безопасности при применении фиксированной комбинации амлодипина и аторвастатина в цитируемых выше РКИ AVALON и RESPOND [21—24] соответствовал профилю безопасности каждого из препаратов, используемых отдельно в виде монотерапии.
Так, частота прекращения лечения вследствие развития побочных эффектов при лечении больных АГ с дислипидемией с применением амлодипина и аторвастатина в виде фиксированной комбинации в исследовании RESPOND не отличалась от таковой не только в группах сравнения (режимы монотерапии амлодипином и аторвастатином), но и в группе плацебо [23].
С точки зрения оценки эффективности и безопасности этого препарата в различных группах риска представляет интерес и многоцентровое открытое несравнительное РКИ Gemini [25] — исследование приближенное к условиям реальной клинической практики. В нем принимали участие 1220 больных, разделенных на 3 группы: 1-я группа — больные с сочетанием АГ и дислипидемии, но без других ФР,
2-я группа — лица с сочетанием АГ и дислипидемии и по крайней мере одним дополнительным ФР, но не сахарным диабетом или ИБС и 3-я группа — пациенты с АГ, дислипидемией и ИБС или эквивалентом ИБС. В добавлении к рекомендациям по модификации образа жизни больные получали амлодипин и аторвастатин в виде фиксированной комбинации в следующих дозах: 5/10, 5/20, 5/40, 5/80, 10/10,
10/20, 10/40 и 10/80 мг. Длительность терапии составила 14 нед. К завершению исследования средние дозы двух компонентов комбинации составили 7,1 мг для амлодипина и 26,2 мг для аторвастатина. Было выявлено, что в целом 57,7% больных достигли целевые уровни АД и ХС ЛНП. В каждой из анализируемых групп этот показатель составил 77, 76 и 37% соответственно (рис. 4).
Рисунок 4. Достижение целевых уровней АД и ХС ЛНП в группах больных различного риска в исследовании Gemini.
Рисунок 5. Достижение целевых уровней АД и ХС ЛНП в исследованиях JEWEL I и II.
Еще одним примером эффективного контроля 2 ФР — АГ и дислипидемии — с помощью фиксированной комбинации амлодипина и аторвастатина можно считать результаты программы JEWEL [26], в которой достижение целевых уровней АД и ХС ЛНП осуществлялось с помощью 8 вариантов комбинации амлодипина и аторвастатина (5/10 — 10/80 мг). Особенность программы состояла в том, что лечение осуществлялось в соответствии с рекомендациями стран-участниц (JEWEL 1 — Великобритания и Канада, всего 122 исследовательских центра) и (JEWEL 2, 11 европейских стран, 113 исследовательских центров). Первичной конечной точкой было число больных АГ с дислипидемией, достигших целевых уровней АД и ХС ЛНП, которые были приняты в каждой стране, через 16 нед терапии амлодипином и аторвастатином в виде фиксированной комбинации. Было установлено,
что среди 2245 больных АГ с дислипидемией, включенных в исследования JEWEL 1 (n=1138) и JEWEL 2 (n=1107), 62,9% в первом и 50,6%, во втором исследованиях достигли целевых уровней АД и ХС ЛНП (рис. 5). Заметим, что для дозировок препарата, зарегистрированных в России (5/10 мг и 10/10 мг),
достижение целевых уровней АД и ХС ЛНП составило соответственно 59 и 51,9%. АД снизилось на 20,4/10,7 мм рт.ст. и 21,8/12,6 мм рт.ст. соответственно, а уменьшение уровня ХС ЛНП достигло 0,90 ммоль/л (34,8 мг/дл) в исследовании JEWEL 1 и 1,09 ммоль/л (42,2 мг/дл) в исследовании JEWEL 2. Наиболее частыми побочными эффектами стали периферические отеки (11,0%), припухлость суставов (2,9%) и головная боль (2,9%).
В качестве подтверждения повышения приверженности к лечению у пациентов с АГ и дислипидемией при назначении фиксированной комбинации амлодипина и аторвастатина следует рассмотреть результаты ретроспективного исследования CAPRE [27], выполненного в США, в котором у 4730 больных сравнивались следующие режимы терапии: фиксированная комбинация амлодипина и аторвастатина, свободные комбинации амлодипина и аторвастатина, амлодипина и другого статина (не аторвастатина), другого антагониста кальция (не амлодипина) и аторвастатина и другого
антагониста кальция (не амлодипина) и другого статина (не аторвастатина). Необходимо подчеркнуть, что базисная терапия у пациентов, включенных в исследование, содержала в среднем 7,8 лекарственного средства (исходя из таких клинических показаний, как сахарный диабет или ИБС).
В этой связи становится понятным, что добавление дополнительных препаратов потенциально может сопровождаться снижением приверженности к лечению. Тем не менее терапия амлодипином и аторвастатином в виде фиксированной комбинации ассоциировалась с наиболее высокой
приверженностью к лечению (67,7%), что было достоверно выше, чем в группах амлодипин + аторвастатин в свободной комбинации (49,9%), амлодипин + другой статин (40,4%), другой антагонист кальция + аторвастатин (46,9%) и другой антагонист кальция + другой статин (37,4%) (рис. 6).
Примечательно, что после поправки на исходные характеристики и терапию у больных, включенных в исследование CAPRE [27], отношение шансов приверженности к лечению для терапии амлодипином и аторвастатином в виде фиксированной комбинации составило 1,95 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,80 до 2,13) против свободной комбинации этих препаратов (р<0,0001), 3,10 (при 95% ДИ от 2,85 до 3,38) против сочетания амлодипина и другого статина (р<0,0001), 2,06 (при 95% ДИ от 1,89 до 2,24) против другого антагониста кальция + аторвастатин (р<0,0001) и 2,85 (при 95% ДИ от 2,61 до 3,10) против комбинации другого антагониста кальция и другого статина (р<0,0001) (рис. 7).
Рисунок 7. Отношение шансов приверженности к лечению в исследовании CAPRE.
Заключение
Необходимо подчеркнуть, что современный взгляд на ведение пациентов с сердечно-сосудистой патологией, в том числе больных АГ, подразумевает многофакторный подход, направленный не на один или несколько, а на все (!) существующие у пациента факторы риска. Такой подход диктует необходимость сочетанного применения как немедикаментозных методов лечения, так и препаратов различных лекарственных классов. Появление в распоряжении врача фиксированных комбинаций препаратов, действие которых направлено более чем на один фактор риска (например, кадуэт), несомненно, будет способствовать повышению приверженности пациентов к лечению.
