В настоящее время все более распространенным становится фармакогенетика — раздел науки, возникший на стыке фармакологии и генетики, изучающий влияние генетических особенностей пациентов на формирование индивидуального фармакологического ответа при применении лекарственных средств. Эти генетические особенности представляют собой однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах, кодирующих белки, которые «задействованы» в фармакокинетике (ферменты биотрансформации, транспортеры лекарственных средств) или фармакодинамике лекарственных средств (молекулы-мишени для лекарственных средств: рецепторы, ферменты, ионные каналы и т.д.) [1]. Благодаря достижениям молекулярной биологии, выявление подобных генетических особенностей с помощью полимеразной цепной реакции становится все более доступным в том числе в экономическом аспекте. Фармакогенетика является бурно развивающейся наукой: в настоящее время уже для более 50% применяемых лекарственных средств проведены фармакогенетические исследования, т.е. есть данные о влиянии (или отсутствии такового) полиморфизмов тех или иных генов на фармакокинетику и/или фармакодинамику [2]. Это создает предпосылки для персонализации выбора лекарственных средств и их доз на основе генотипирования пациентов, что и является сутью фармакогенетического тестирования, которое в настоящее время признается одним из основных и наиболее перспективным инструментом так называемой персонализированной медицины. Однако одним из существенных препятствий на пути к внедрению фармакогенетического тестирования в клиническую практику служит отсутствие понятных для врача алгоритмов выбора ЛС и их доз на основе результатов такого тестирования. Исключением в этом отношении является фармакогенетическое тестирование для персонализации дозирования перорального антикоагулянта варфарина, которое уже сейчас становится доступным в России [3]. В настоящее время доказана ассоциация между носительством аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3, а также генотипом АА по полиморфному маркера G-1639(3673)A гена VKORC1 и низкими подобранными дозами варфарина, развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений не только в зарубежных [4], но и в отечественных исследованиях у больных с протезированными клапанами сердца [5], постоянной формой фибрилляции предсердий [6, 7], антифосфолипидным синдромом [8], тромбофлебитами [9]. В настоящее время в литературе описаны 5 алгоритмов расчета начальной дозы варфарина на основе результатов фармакогенетического тестирования [7, 10—13]. Однако неясно, какой из этих алгоритмов является оптимальным для российских пациентов с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений, у которых планируется применение варфарина.
Цель работы: на основании результатов ранее проведенного ретроспективного исследования выбрать оптимальный для российских пациентов алгоритм дозирования варфарина, основанный на результатах фармакогенетического тестирования путем проведения корреляционного анализа расчетных по описанным алгоритмам и реально подобранных доз варфарина.
Материал и методы
Анализировали данные 78 пациентов в возрасте 63,4±9,4 года с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений (постоянная форма фибрилляции предсердий — у 62, тромбоз глубоких вен голеней — у 10, протезированные клапаны сердца — у 6), участвовавших в ранее проведенном ретроспективном исследовании, в котором варфарин (Никомед, Дания) назначался по традиционной схеме, начиная с дозы 5 мг/сут, с последующей коррекцией по международному нормализованному отношению (МНО) до «выхода» на поддерживающую (подобранную) дозу препарата, обеспечивающую адекватный уровень гипокоагуляции [6]. Обо всех пациентах имелась информация о результатах генотипирования по CYP2C9 и VKORC1.
На основании анализа данных литературы были обнаружены следующие алгоритмы расчета начальной дозы варфарина (НДВ):
• НДВ (мг/сут) = (0,628 – 0,0135 × возраст, годы – 0,24 × CYP2C9*2 – 0,37 × CYP2C9*3 – 0,241 × VKORC1 + 0,0162 × рост, см)2 [10];
• НДВ (мг/сут) = e*(0,385 – 0,0083 × возраст, годы + 0,498 × площадь поверхности тела – 0,208 × CYP2C9*2 – 0,350 × CYP2C9*3 – 0,341 × амиодарон + 0,378 × целевое МНО – 0,125 × статин – 0,113×раса – 0,075 × женский пол) [11];
• НДВ (мг/сут) = 6,6 − 0,035 × возраст, годы + 0,031 × масса тела, кг [12];
• НДВ (мг/сут) = 1,429 × e*(0,838 – 0,005 × возраст, годы + 0,003 × масса тела, кг – 0,189 × CYP2C9*3 – 0,283 × VKORС1381СС – 0,119 × VKORС1381ТС) [13];
• НДВ (мг/сут) = 0,462 + 0,947 × доза – генотип – 0,855 × амиодарон [7].
Корреляционный анализ проводили методом Пирсона с помощью статистических программ Biostat и Instat.
Результаты и обсуждение
С использованием генотипов и других характеристик пациентов, принимавших участие в ретроспективном исследовании, были рассчитаны НДВ, исходя из приведенных выше алгоритмов. Затем теоретически рассчитанные НДВ сопоставляли с реальными дозами, которые были подобраны по стандартной методике под контролем МНО. Результаты такого сопоставления в виде коэффициентов корреляции и детерминации представлены в таблице. Как следует из наших расчетов, наиболее сильная корреляция между рассчитанной и подобранной НДВ наблюдалась при использовании алгоритма B.F. Gage и соавт. (см. рисунок). Полученный коэффициент корреляции 0,88 является очень высоким для подобных биологомедицинских моделей, что свидетельствует о высокой релевантности использованного алгоритма. Таким образом, на выбор алгоритма B.F. Gage и соавт. в качестве оптимального для российских пациентов в целях его использования в дальнейших проспективных исследованиях повлияли следующие факторы:
Рисунок. Корреляция между реально подобранными и расчетными по алгоритму B.F. Gage и соавт. дозами варфарина.
Таблица. Взаимосвязь теоретически рассчитанных доз варфарина с реально подобранными
• для данного алгоритма получен самый высокий коэффициент корреляции расчетной НДВ подобранной стандартным методом;
• в исследовании B.F. Gage и соавт., результаты которого явились основой для разработки алгоритма, участвовало наибольшее число больных и учитывалось максимальное количество индивидуальных параметров пациентов;
• данное уравнение является динамичным, так как авторы создали on-line калькулятор для расчета НДВ (www.warfarindosing.org) по их модели и на основании данных, которые присылают специалисты, воспользовавшиеся их программой, постоянно корректируют коэффициенты в уравнении (таблица).
Заключение
Для российских больных оптимальным фармакогенетическим подходом к расчету начальной дозы варфарина является алгоритм B.F. Gage и соавт.: обнаружена наиболее сильная по сравнению с другими алгоритмами корреляция между расчетными и реально подобранными дозами варфарина (r=0,887; p<0,0001). Именно этот алгоритм дозирования варфарина на основе результатов фармакогенетического тестирования должен быть использован для дальнейших проспективных исследований, посвященных сравнению фармакогенетического и традиционного подходов к дозированию варфарина.
