Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются лидирующей причиной смертности во всем мире. В 1996 г. в мире от ССЗ умерли 15 млн людей, и по прогнозам экспертов, к 2020 г. эта цифра может достичь 25 млн [1]. Среди ССЗ ведущее место занимают ишемическая болезнь сердца — ИБС (51%) и инсульт (27%), развитие которых обусловлено атеросклеротическим поражением коронарных и церебральных артерий.
Атеросклероз, по определению экспертов ВОЗ, — это «вариабельная комбинация изменений внутренней оболочки (интимы) артерий, включающая накопление липидов, липопротеидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии) сосудистой стенки» [2]. Развитие атеросклероза сопровождается образованием в интиме сосуда липидно-фиброзных бляшек, которые уменьшают просвет сосуда и ограничивают приток крови к сердцу, головному мозгу, почкам, нижним конечностям. При разрыве покрышки атеросклеротической бляшки (АБ) в просвете сосуда образуется тромб, что ведет к внезапному прекращению кровотока в жизненно важных органах и наиболее часто сопровождается развитием либо инфаркта миокарда (ИМ), либо ишемического инсульта, либо острой ишемии нижних конечностей.
В условиях генерализованного влияния дислипидемических и воспалительных факторов атеросклероза поражение сердечно-сосудистой системы, как правило, не ограничивается одной артерией или одним артериальным бассейном. Даже если клинически атеросклероз манифестирует поражением одного органа, существует высокая вероятность распространенного течения атеросклероза. Показано, что стенозирующий процесс в экстракраниальных отделах сонных артерий является маркером выраженности общего атеросклероза и указывает на повышенный риск развития тяжелой коронарной патологии [3]. По данным литературы, в 33—37% наблюдений патология сонных артерий сочеталась с атеросклерозом венечных артерий, а у 25—70% больных с сосудистыми поражениями головного мозга обнаруживались изменения перфузии миокардиа [4]. По данным международного регистра REACH, распространенность ИБС у амбулаторных больных со стабильными на момент включения проявлениями атеротромбоза и множественными факторами риска составила 60%, при этом у 25% больных коронарная патология сочеталась с цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ) и поражением периферических артерий [5]. Пациентов с ЦВЗ в регистре насчитывалось несколько меньше — 28%, однако полиорганное поражение у них регистрировалось более часто: у 40% данных больных были диагностированы коронарная патология, периферический атеросклероз или сочетание этих процессов. По результатам годичного наблюдения было обнаружено, что вовлечение в атеротромботический процесс более одного сосудистого бассейна сопровождается значительным ростом частоты возникновения тяжелых осложнений, таких как ИМ, инсульт и сердечнососудистая смерть [5].
Атеросклероз, проявляющийся развитием АБ, и тромбообразование на ее поврежденной поверхности тесно связаны друг с другом, что определяют единым термином «атеротромбоз» [6]. Тромбообразование на поверхности поврежденной АБ происходит за счет активации тромбоцитов и каскада коагуляции. Следовательно, применение препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов и каскад коагуляции, представляется наиболее обоснованным для профилактики и лечения всех проявлений атеротромбоза, включая коронарный и церебральный [6]. Имеющиеся в настоящее время антиагрегантные средства существенно различаются по своим основным механизмам действия, точкам приложения, особенностям клинического применения, что определяет специфику их применения во вторичной профилактике ССЗ.
Тромбоцитарные антиагреганты во вторичной профилактике ССЗ
Антитромботическая терапия как стратегическое направление вторичной профилактики является обязательной для всех пациентов, перенесших ИМ, ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) [7, 8]. Антитромбоцитарные препараты служат средством выбора при коронарной патологии и некардиоэмболическом инсульте. По данным мета-анализа 287 исследований, включившего 135 000 пациентов с разнообразными проявлениями атеротромбоза, тромбоцитарные антиагреганты с различным механизмом действия уменьшали комбинированный риск развития инсульта, ИМ и сосудистой смерти на 25% [9].
Ацетилсалициловая кислота(АСК) относится к наиболее изученным антитромбоцитарным средствам, используемым во вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений (ССО). АСК необратимо блокирует циклооксигеназу (ЦОГ), предотвращая образование тромбоксана А2, которое сохраняется на протяжении периода жизни тромбоцитов (в течение 7—10 дней). Угнетение ЦОГ приводит к уменьшению образования циклических эндоперекисей, из которых в дальнейшем образуется не только тромбоксан, но и простациклин — важнейший антиагрегант и вазодилататор. Блокада тромбоксана осуществляется преимущественно вследствие воздействия АСК на ЦОГ-1 в тромбоцитах, в то время как подавление образования простациклина осуществляется за счет ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в эндотелиальных клетках. Малые и даже средние дозы АСК при достаточном подавлении образования тромбоксана минимально угнетают синтез простациклина — как за счет возможности ресинтеза ЦОГ-1 в клетках эндотелия, так и вследствие более низкой чувствительности ЦОГ-2 к АСК [6]. Мета-анализ, включивший примерно 100 000 больных, показал, что АСК уменьшает риск развития инсульта, ИМ и смерти у больных с высоким риском развития ССО, в том числе со стабильной стенокардией, и в итоге спасает 25 жизней на 1000 больных в год. Дозы от 75 до 162 мг столь же эффективны, сколько и более высокие, но вызывают меньше побочных эффектов [10].
При некардиоэмболическом инсульте прием АСК уменьшает риск развития сосудистых осложнений в широком диапазоне терапевтической дозы (50—1300 мг/сут), хотя высокие дозы (более 150 мг/сут) увеличивают риск развития побочных реакций (язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, кровотечения), как и при коронарной патологии. Поэтому для повседневного использования доза АСК, превышающая 150 мг, нецелесообразна, так как не приносит дополнительной пользы, при этом риск геморрагических осложнений может увеличиваться [7, 8]. В повседневной практике для длительного регулярного приема оптимальной дозировкой АСК может считаться 75—150 мг, в том числе в специально созданных лекарственных формах, таких как кардиомагнил и др.
Не столь очевидна необходимость назначения АСК больным с инструментальными проявлениями атеро- тромбоза или его факторов риска, но без признаков поражения сосудов головного мозга. К этой категории можно отнести пациентов с бессимптомным стенозом сонных артерий. Контролируемых исследований по оценке целесообразности использования АСК при бессимптомном каротидном атеросклерозе в рамках профилактики инсульта специально спланировано не было. Однако использование АСК в ходе сравнительной оценки эффективности хирургического и консервативного лечения сопровождалось отчетливым снижением риска развития ИМ и инсульта по сравнению с риском у больных, не получавших антиагрегантную терапию, что позволило рекомендовать АСК при бессимптомном атеросклеротическом поражении брахиоцефальных артерий [11].
Наличие коронарного атеросклероза также сопряжено с повышенным риском развития инсульта. По данным мета-анализа, применение АСК в первый месяц после ИМ способно предотвратить 3 ишемических инсульта на 1000 пролеченных больных, а при продолжении профилактики до 2 лет — до 5 инсультов [12]. Более того, у больных с клиническими проявлениями атеросклероза любой локализации тромбоцитарные антиагреганты (в основном АСК) способствуют снижению суммарного риска развития сосудистых осложнений (смерть, несмертельный ИМ и инсульт), и эта польза превосходит риск кровотечений.
Дипиридамолпредставляет собой производное пиримидо-пиримидина с вазодилатирующими и антитромбоцитарными свойствами. Известно два механизма антитромбоцитарного действия дипиридамола: первый связан с повышением содержания в тромбоцитах ц-АМФ за счет ингибирования фосфодиэстеразы — фермента, превращающего ц-АМФ в 5'-АМФ, второй — с блокадой захвата аденозина и стимуляцией аденилатциклазного механизма. Абсорбция дипиридамола варьирует, и в целом его системная биодоступность низкая, поэтому была создана лекарственная форма дипиридамола медленного высвобождения (МВ) с улучшенной биодоступностью (200 мг) для приема 2 раза в сутки. Дипиридамол за более чем 30-летнюю историю изучения во вторичной профилактике некардиоэмболического инсульта не продемонстрировал своего преимущества перед АСК при использовании форм как с быстрым, так и с медленным высвобождением [13]. Однако при непереносимости АСК дипиридамол МВ 400 мг/сут является равноценной заменой.
Тиенопиридины (клопидогрел и тиклопидин) селективно ингибируют индуцированную АДФ агрегацию тромбоцитов путем блокирования их аденозиновых рецепторов. Тромбоциты имеют три вида рецепторов к АДФ: регулируемый лигандами ионный канал Р2Х1, связанный с белком G рецептор Р2У1 и изученный в меньшей степени рецептор Р2У12. Тиклопидин необратимо модифицирует рецептор Р2У12, что приводит к ингибированию стимуляции аденилатциклазного механизма и блокированию связанного с ним сигнала, направленного на усиление агрегации тромбоцитов. Клопидогрел является ацетилированным производным тиклопидина; антиагрегантное действие клопидогрела превышает таковое тиклопидина в 6 раз. Клопидогрел метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450. Активный метаболит клопидогрела связывается с молекулой цистеина рецептора АДФ, подавляя активацию тромбоцитов. Помимо этого клопидогрел может ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызванную другими индукторами, через влияние на содержание внутриклеточного АДФ, необходимого для активации гликопротеина IIb/IIIa тромбоцитов. Начало действия тиенопиридинов отсрочено, и это связано с необходимостью их превращения в печени в активные метаболиты, которые и осуществляют воздействие на тромбоциты [14].
Тиклопидиноценивался в 3 рандомизированных испытаниях пациентов с ЦВЗ. По сравнению с плацебо тиклопидин приводил к снижению относительного риска развития повторного инсульта [15]. Сравнение эффективности тиклопидина и АСК у пациентов с недавно перенесенным малым инсультом позволило выявить снижение относительного риска возникновения инсульта на протяжении 3-летнего наблюдения на 21%, а также незначительное (на 9%) снижение риска развития инсульта, ИМ и смерти, обусловленной сосудистой патологией [16]. В третьем исследовании, включавшем больных, которые недавно перенесли некардиоэмболический инсульт и получали на протяжении 2 лет тиклопидин или АСК, не выявлено различий по риску комбинированной конечной точки (инсульт, ИМ, смерть из-за сосудистой патологии) [17]. Однако в группе тиклопидина отмечались частые побочные эффекты: диарея (приблизительно в 12% случаев), другие желудочно-кишечные симптомы и сыпь. Частота геморрагических осложнений оказалась сопоставимой с таковой при приеме АСК.
Клопидогрелизучался в ряде клинических исследований, посвященных вторичной профилактике ССЗ [18— 21]. В крупном многоцентровом исследовании CAPRIE у пациентов с факторами риска развития ССЗ клопидогрел был более эффективен, чем АСК, в уменьшении относительного риска комбинированной конечной точки (ишемический инсульт, ИМ и сосудистая смерть) на 8,7% [18]. Частота развития сосудистых осложнений составила 5,3% среди пациентов, получавших клопидогрел, в отличие от 5,8% пациентов, получавших АСК (p=0,043). У больных с инсультом в анамнезе влияние клопидогрела было не столь убедительным: частота комбинированной конечной точки составила 7,2% по сравнению с 7,7% в группе АСК (p=0,26). У больных ИМ при лечении клопидогрелом частота развития повторных осложнений составила 5,0%, а при лечении АСК — 4,8%. И только в подгруппе больных с периферическим атеросклерозом лечение клопидогрелом по сравнению с АСК сопровождалось дополнительным снижением относительного риска развития ССО на 23,8% [18]. Частота всех побочных явлений при приеме клопидогрела не превышала таковую при лечении АСК, при этом нежелательные реакции желудочно-кишечного тракта наблюдались чаще при приеме АСК, а кожные высыпания и диарея — при лечении клопидогрелом [18].
В настоящее время список тромбоцитарных антиагрегантов, нашедших применение в отечественной медицине, исчерпывается перечисленными средствами. Однако в мировой практике перечень препаратов значительно шире. Попытки поиска новых антитромбоцитарных препаратов обусловлены известной ограниченностью эффективности имеющихся средств. В ряде случаев это связано с таким феноменом, как резистентность, под которой понимают, с одной стороны, неспособность препарата предотвратить тромботический эпизод, а с другой — недостаточное подавление функции тромбоцитов на фоне приема антиагрегантов по результатам различных лабораторных тестов.
Прасугрелпредставляет собой новый тиенопиридиновый антиагрегант, характеризующийся быстрым развитием и более устойчивым подавлением агрегации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом, в том числе при резистентности к последнему. Особая химическая структура обусловливает меньшую зависимость превращения в активные метаболиты от ферментов CYP по сравнению с клопидогрелом. Получены результаты рандомизированного сравнительного двойного слепого исследования TRITON-TIMI 38, включившего 13 608 больных с острым коронарным синдромом (ОКС) и высоким риском развития неблагоприятных исходов. Применение прасугрела по сравнению с клопидогрелом сопровождалось статистически значимым снижением частоты развития ишемических осложнений, но более высокой частотой развития тяжелых и смертельных кровотечений [22]. Результаты дополнительного анализа показали, что в целом частота нефатальных ИМ и инсульта, а также крупных кровотечений при лечении прасугрелом была выше в подгруппе больных с ранее перенесенными инсультами или ТИА. Эта подгруппа пациентов была единственной, в которой прасугрел уступил по эффективности клопидогрелу.
Тикагрелорв отличие от клопидогрела и прасугрела не относится к тиенопиридинам и не является пролекарством. Он вызывает обратимую блокаду рецепторов аденозиндифосфата Р2У12 посредством прямого действия, что приводит к более быстрому, выраженному и стойкому подавлению активности Р2У12 по сравнению с таковыми при приеме клопидогрела. Теоретически это может, в частности, проявляться меньшим риском развития кровотечений.
Сравнение эффективности тикагрелора и клопидогрела в предупреждении ССО выполнено в многоцентровом двойном слепом рандомизированном испытании у больных с ОКС [23]. Через 12 мес комбинированная конечная точка, включавшая смерть от всех причин, ИМ или инсульт, отмечена у 9,8% больных, получавших тикагрелор, и 11,7% больных, получавших клопидогрел (p<0,001). При этом лечение тикагрелором не сопровождалось увеличением частоты развития всех тяжелых кровотечений, не связанных с выполнением инвазивных вмешательств. Заранее запланированный анализ вторичных конечных точек продемонстрировал достоверные различия по частоте развития ИМ (5,5% в группе тикагрелора и 6,9% в группе клопидогрела; p=0,005), а также случаев смерти от сосудистых причин (4,0% против 5,1% соответственно; p=0,001). Однако частота развития инсульта была сопоставимой в обеих группах: 1,5 и 1,3% соответственно.
Трифлузал аналогично АСК ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов, при этом не влияя на ЦОГ-2 эндотелия. В результате такого избирательного действия значительно снижается продукция тромбоксана А2, но сохраняется образование простациклина. В дополнение к этому трифлузал увеличивает синтез оксида азота в нейтрофилах, тем самым проявляя свой вазодилатационный потенциал [24]. Трифлузал ранее продемонстрировал свою превентивную эффективность при атеротромботических осложнениях. Прием трифлузала уменьшал риск развития ИМ у пациентов с нестабильной стенокардией [25], в комбинации с АСК предупреждал тромбозы после аортокоронарного шунтирования [26] и коронарной ангиопластики [27], был эффективен при периферическом атеросклерозе и предупреждении венозных тромбозов после ортопедических и хирургических операций [28, 29]. По итогам 5 плацебо-контролируемых и сравнительных испытаний был осуществлен мета-анализ, в котором не обнаружилось достоверного различия между трифлузалом и АСК по эффективности во вторичной профилактике тяжелых сосудистых осложнений у пациентов после инсульта, ТИА или острого ИМ [30]. Наряду с этим лечение АСК продемонстрировало более высокий риск развития геморрагических осложнений, хотя неблагоприятные реакции желудочно-кишечного тракта (диспепсия) чаще регистрировались при лечении трифлузалом. Будущие исследования призваны оценить эффективность и безопасность трифлузала в других группах пациентов с высоким риском сосудистых осложнений и возможную дополнительную пользу от комбинированной антиагрегантной терапии во вторичной профилактике тяжелых ССО.
Цилостазолпредставляет собой производное хинолинона, первичным механизмом фармакологи-ческого действия которого является ингибирование фосфодиэстеразы 3-го типа и, следовательно, повышение внутриклеточного содержания цАМФ. В печени цилостазол метаболизируется под воздействием основного изофермента системы цитохрома Р450 — CYP3А4 и в меньшей степени — CYP209 и CYP1A2. Цилостазол обратимо угнетает агрегацию тромбоцитов, вызванную различными стимулами, превосходя в этом отношении АСК, дипиридамол и тиклопидин [31]. Он также предотвращает формирование артериальных тромбов и пролиферацию гладких мышечных клеток, оказывает сосудорасширяющее действие. Дополнительными потенциально полезными эффектами цилостазола, обнаруженными при проведении клинических исследований, были снижение в сыворотке крови уровня триглицеридов и повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности [31].
Одними из основных показаний к применению цилостазола (в том числе в сочетании с АСК) являются стентирование коронарных артерий и периферический атеросклероз. В настоящее время рассматриваются перспективы его применения для предупреждения повторного инсульта. Так, в сравнительном рандомизированном двойном слепом пилотном исследовании, посвященном профилактике повторного инсульта, цилостазол выступил в качестве альтернативы АСК. Частота развития повторных инсультов в обеих группах была сопоставима, однако при лечении АСК чаще развивались церебральные кровоизлияния. Однако необходимо отметить, что у всех пациентов, перенесших геморрагический инсульт, имелись указания на предшествующие церебральные микрокровоизлияния в тех же областях мозга, в которых впоследствии локализовалась гематома [31].
Сарпогрелат вследствие своего антагонистического селективного действия на рецепторы 5-HT ингибирует агрегацию тромбоцитов и обладает вазоконстрикторным эффектом [32]. В экспериментальной модели сарпогрелат проявил эффективность в предотвращении тромбооб- разования и в течение многих лет в ряде стран (Китай, Япония) активно используется при лечении периферического атеросклероза. В клинических фармакологических исследованиях у больных с ишемическим инсультом препарат вызывал отчетливую редукцию агрегации тромбоцитов, что и послужило предметом расширения показаний к его использованию [33].
В первом рандомизированном двойном слепом испытании S-ACCESS были оценены эффективность и безопасность сарпогрелата по сравнению с АСК после ишемического инсульта [34]. Регистрировалась частота повторного инсульта, ОКС и смерти, включая сосудистые и несосудистые причины. Фиксировались различные побочные эффекты и осложнения, включая геморрагический инсульт. Полуторагодовое наблюдение продемонстрировало сопоставимую эффективность АСК и сарпогрелата в предотвращении повторного инсульта и других ССО. Легкие геморрагические осложнения (подкожные гематомы, носовые кровотечения) чаще отмечались при приеме АСК, но частота развития геморрагических инсультов в обеих группах была одинаковой. Был сделан вывод, что АСК остается средством выбора для предотвращения повторных тяжелых сосудистых осложнений, но необходимо продолжение исследований по оценке клинического значения сарпогрелата в профилактике инсульта.
Таким образом, разработка целого ряда «новых» антитромбоцитарных антиагрегантов вызвана необходимостью улучшить прогноз у пациентов после ИМ и ишемического инсульта и преодолеть такие проблемы, как резистентность и нежелательные явления. Однако для широкого внедрения этих средств в кардиологическую и ангионеврологическую практику требуются дополнительные исследования. Другим перспективным направлением антитромбоцитарной терапии является комбинированное использование 2 или 3 хорошо изученных препаратов.
Комбинированная антитромбоцитарная терапия во вторичной профилактике ССЗ
Комбинация АСК с клопидогреломвпервые была изучена в исследовании CURE, включившем 12 562 больных, которые перенесли не-Q-образующий ИМ [35]. Клопидогрел на 3—12 мес (в среднем 9 мес) добавляли к терапии АСК при ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. За этот срок суммарный риск смерти от ССО, несмертельного ИМ и инсульта на фоне комбинированной антитромбоцитарной терапии достоверно уменьшился на 20%. Существенного изменения частоты развития инсульта не произошло, хотя у получавших клопидогрел он встречался несколько реже (1,2% в группе клопидогрела и 1,4% в группе плацебо). В настоящее время комбинированное использование АСК и клопидогрела показано всем больным с ОКС, как с подъемом, так и без подъема сегмента ST, длительностью до 4 нед и даже до 1 года в отсутствие повышенного риска кровотечений [36].
Отдельную позицию занимает комбинированная антитромбоцитарная терапия в профилактике ССО после недавно выполненного коронарного или каротидного стентирования. После транслюминальной баллонной ангиопластики со стентированием коронарных артерий клопидогрел в сочетании с АСК рекомендуется использовать до 1 года [36], при аналогичном вмешательстве на каротидных артериях — до 3 мес [37].
У больных в острейшей фазе ишемического инсульта или ТИА, по данным одного из пилотных исследований, комбинированная терапия клопидогрелом с АСК не продемонстрировала преимущества перед АСК [38]. В настоящее время выполняется еще несколько контролируемых сравнительных испытаний по оценке эффективности комбинированной антитромбоцитарной терапии: комбинация АСК с дипиридамолом МВ по сравнению с АСК и клопидогрелом (AMDAP); клопидогрел в сочетании с АСК по сравнению с АСК (COMPRESS); раннее лечение АСК и дипиридамолом МВ по сравнению с АСК (EARLY); нагрузочная доза клопидогрела (600 мг) в сочетании с АСК по сравнению с АСК (POINT); добавление клопидогрела к АСК и дипиридамолу МВ по сравнению с АСК с дипиридамолом МВ (TARDIS). В качестве первичной конечной точки оценивают частоту прогрессирующего течения и рецидивов инсульта, степень функционального неврологического восстановления, новые ишемические осложнения (инсульт, ИМ, смерть). Одновременно оцениваются безопасность и риски геморрагических осложнений.
Наибольшее число закончившихся испытаний посвящено изучению эффективности комбинированной антитромбоцитарной терапии при стабильных проявлениях атеротромбоза. В исследовании CHARISMA, включившем 15 603 пациентов с высоким риском развития ССЗ, комбинированная терапия клопидогрелом и АСК показала преимущества перед монотерапией АСК [19]. В ходе двухлетнего наблюдения частота развития тяжелых ССО составила 6,8% для комбинированной терапии и 7,3% для монотерапии АСК. Тем не менее в подгруппе больных с предшествующим ишемическим инсультом комбинированное лечение сопровождалось уменьшением относительного риска повторного инсульта на 22% с небольшим увеличением умеренных кровотечений: 2,1% против 1,3% случаев [39].
В исследовании MATCH оценивали эффективность комбинации АСК с клопидогрелом по сравнению с монотерапией клопидогрелом у 7599 пациентов, перенесших в предшествующие 3 мес некардиоэмболический инсульт или ТИА. После 2,5-летнего наблюдения не было отмечено достоверного различия между группами по частоте развития ИМ, ишемического инсульта, смерти от сосудистых причин [20]. Кроме того, в группе комбинированной терапии зарегистрировано увеличение числа случаев угрожающих жизни кровотечений: 2,6% против 1,3% в группе монотерапии. Таким образом, отсутствие пользы от длительного приема АСК в сочетании с клопидогрелом наряду с увеличением риска геморрагических осложнений ограничивает применение комбинации клопидогре- ла и АСК в повседневной практике за исключением ОКС и недавнего сосудистого (коронарного или каротидного) стентирования [40, 41].
Комбинация АСК с дипиридамолом МВ. Ни в одном из проведенных исследований лечение дипиридамолом быстрого высвобождения (от 150 до 300 мг/сут) в сочетании с АСК (от 150 до 1300 мг/сут) не показало преимущества перед монотерапией АСК, но сопровождалось худшей переносимостью [42, 43]. Напротив, в испытаниях ESPS2 [13] и ESPRIT [44] эффективность комбинированной терапии дипиридамолом МВ (400 мг/сут) в сочетании с АСК (50 мг/сут) была достоверно выше, чем монотерапии АСК (50 мг/сут). В исследовании ESPS2 комбинированное лечение по сравнению с плацебо сопровождалось снижением риска повторного развития инсульта на 37%, а по сравнению с АСК (75 мг/сут) — на 18%. Частота геморрагических осложнений была одинаковой во всех группах. Более того, по данным мета-анализа этих исследований [43], относительный риск развития комбинированной конечной точки, включая инсульт, ИМ и смерть от сосудистых осложнений, также был достоверно ниже в группах комбинированной терапии, несмотря на существующие опасения, что у «коронарных» пациентов с развитой коллатеральной сетью дипиридамол может вызывать синдром обкрадывания, обусловленный коронародилатирующим действием этого препарата [6, 10].
Комбинация АСК с дипиридамолом МВ по сравнению с клопидогрелом. В исследовании PRoFESS проводилась сравнительная оценка эффективности комбинации АСК и дипиридамола МВ против монотерапии клопидогрелом в отношении риска развития ССО у пациентов, перенесших некардиоэмболический инсульт или ТИА [21]. В ходе 2,4-летнего наблюдения повторный инсульт развивался в изучаемых группах с одинаковой частотой (около 9%). То же самое можно констатировать и в отношении комбинации инсульта, ИМ и смерти, зарегистрированных у 13% пациентов в обеих группах. В группе комбинированной терапии отмечена более высокая частота геморрагических осложнений, хотя общее число таких пациентов было незначительным; кроме того, у 6% больных отмечались выраженные головные боли, обусловившие необходимость отмены препарата.
Заключение
Таким образом, после перенесенного ишемического инсульта, инфаркта миокарда или при стабильных проявлениях коронарного атеросклероза выбор антитромбоцитарного средства должен быть индивидуализирован с учетом эффективности, безопасности, переносимости, стоимости препарата, сопутствующих заболеваний, предпочтения больного и базироваться на оптимальном соотношении максимальной пользы и минимального риска осложнений. В настоящее время ацетилсалициловая кислота является основой профилактики артериального тромбоза у пациентов с ишемическим инсультом, транзиторной ишемической атакой и ишемической болезнью сердца [10, 40, 41]. Оптимальная доза ацетилсалициловой кислоты при этом составляет 75—150 мг/сут. В качестве альтернативы возможно назначение клопидогрела или тиклопидина. Тиклопидин не уступает ацетилсалициловой кислоте (а возможно и опережает ее) в профилактике повторного инсульта, но нежелательные эффекты в виде тромбоцитопенической пурпуры и желудочно-кишечных расстройств ограничивают его использование в повседневной практике. Клопидогрел хорошо переносится, имеет преимущество перед ацетилсалициловой кислотой при мультифокальном атеросклерозе, является незаменимым при непереносимости ацетилсалициловой кислоты (аллергия, желудочно-кишечные расстройства), но в то же время не доказал существенных преимуществ в профилактике повторного инсульта, инфаркта миокарда и имеет высокую стоимость. Комбинация ацетилсалициловой кислоты с дипиридамолом МВ по сравнению с ацетилсалициловой кислотой более эффективна после ишемического некардиоэмболического инсульта (но не при ишемической болезни сердца), так как может предотвратить дополнительно одно сердечно-сосудистое осложнение на 100 пролеченных пациентов в год, однако побочные эффекты от лечения дипиридамолом (головные боли, головокружение) нередко являются причиной отказа от такого лечения.
Рациональная комбинация двух антитромбоцитарных средств (за исключением дипиридамола МВ в сочетании с ацетилсалициловой кислотой) имеет определенные преимущества при нестабильных проявлениях атеротромбоза, т. е. у пациентов с высокой вероятностью повторных атеротромботических осложнений, превышающей риск кровотечений. Сочетание клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой предпочтительно у больных с острым коронарным синдромом, инфарктом миокарда или недавним стентированием, но в типичных ситуациях не рекомендуется из-за повышенного риска геморрагических осложнений. Другие варианты комбинированной терапии находятся в стадии изучения.
