ВВЕДЕНИЕ
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблему, являясь одной из ведущих причин снижения качества жизни, работоспособности и инвалидизации населения. Внелегочные проявления ХОБЛ часто определяют прогноз заболевания, влияют на частоту обострений и госпитализаций.
Ряд международных исследований свидетельствует, что у 86–98% пациентов с ХОБЛ встречается как минимум одна сопутствующая патология [1]. Установлено также, что на одного больного ХОБЛ приходится от 1–2 до 4 сопутствующих заболеваний [2–5]. Полученные данные отражены в глобальной стратегии по лечению и профилактике ХОБЛ (GОLD), где содержатся следующие сведения о системном характере этой бронхолегочной патологии: «На показатель болезненности от ХОБЛ могут влиять другие сопутствующие заболевания (патология сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата, сахарный диабет и др.), которые связаны с ХОБЛ и могут ухудшать качество жизни». Этот факт подтверждает и характеристика системных проявлений ХОБЛ: «Циркулирующие в крови воспалительные медиаторы могут способствовать потере мышечной массы и развитию кахексии, а также провоцировать возникновение или отягощать течение сопутствующих заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, остеопороз, нормоцитарная анемия, диабет, метаболический синдром и депрессия» [6].
Обращают на себя внимание исследования, в которых авторы выполняли кластеризацию пациентов с ХОБЛ в зависимости от сопутствующей патологии с целью создания субфенотипов ХОБЛ [4, 7]. Так, в работе Vanfleteren L.E. et al. исследователи сформировали 5 кластеров больных: 1-й кластер – пациенты без коморбидности; 2-й кластер – больные с сердечно-сосудистой патологией, а именно артериальной гипертензией и атеросклерозом; 3-й кластер – пациенты с кахексией; 4-й кластер – больные с метаболическими нарушениями (высокий индекс массы тела, нарушение липидного обмена, артериальная гипертензия и атеросклероз); 5-й кластер – психологический кластер пациентов (лица с тревогой, депрессией и ишемической болезнью сердца). При этом достоверных различий между уровнем объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и качеством жизни у больных разных кластеров не наблюдалось, однако выраженность системного воспаления была выше во 2-м и 4-м кластерах [7].
Кроме научных работ по распространенности и клиническим фенотипам ХОБЛ, проведен ряд исследований, посвященных уточнению роли сопутствующей патологии в развитии этого заболевания и оценке влияния коморбидности на конечные результаты его течения. Так, анализ госпитализированных больных ХОБЛ в Швейцарии показал, что наличие сопутствующей патологии негативно влияло на частоту повторных госпитализаций и смертность в стационаре [8]. Предшествующие исследования позволили установить, что наличие коморбидных заболеваний у госпитализированных пациентов было связано с более длительной госпитализацией и высокими материальными затратами на лечение. В частности, исследование ECLIPSE, включившее 2165 клинически стабильных больных ХОБЛ, выявило, что наличие одного сопутствующего заболевания статистически значимо увеличивает вероятность смерти на 74%, а четырех сопутствующих патологий – более чем на 400% (p < 0,01) [9].
КОМОРБИДНОСТЬ ПРИ ХОБЛ
Немалый интерес представляют и работы, целью которых было детальное изучение влияния отдельного заболевания на течение ХОБЛ. В них обнаружено, что наличие у пациентов с этим заболеванием сердечно-сосудистой патологии связано с высоким риском смерти и госпитализаций, худшим качеством жизни, более выраженной одышкой, а также значительными расходами на лечение [10, 11]. Аллергические заболевания у больных ХОБЛ ассоциированы с большей частотой кашля, наличием мокроты и хрипов, когнитивные нарушения – с худшим качеством жизни и более длительным пребыванием в стационаре, сахарный диабет – с высоким уровнем смертности и частыми госпитализациями, метаболический синдром – с многократными госпитализациями и высоким риском обострения, анемия – с высокой смертностью, постоянными длительными госпитализациями, повышением риска повторных госпитализаций и выраженной одышкой. Установлено, что низкий гематокрит служит фактором риска госпитализации, сопряжен с увеличением ее продолжительности и вероятности повторных госпитализаций [12]. Кроме того, анемия была определена как фактор риска для длительного применения кислорода у больных с ХОБЛ [13].
ХОБЛ длительное время связывали с полицитемией на фоне дыхательной недостаточности и расценивали как компенсаторную реакцию эритропоэза, вызванную хронической гипоксией. Однако проведенные в последние годы эпидемиологические исследования демонстрируют, что у 17–23% больных ХОБЛ встречается анемия и только у 6–10% – полицитемия [14, 15].
Анемия у госпитализированных больных ХОБЛ может способствовать ограничению физической активности и усилению диспноэ у этой категории пациентов [16, 17]. В исследовании Sarkar M. et al. анемия была выявлена у 16% пациентов (средний возраст – 66,48 ± 11,55 года), причем содержание сывороточного эритропоэтина (ЭПО) у больных с анемией и без нее достоверно не отличалось (p = 0,13). Установлена зависимость между концентрацией гемоглобина и показателями ЭПО у всех пациентов с ХОБЛ (r = -0,86; p < 0,001), однако у обследуемых с анемией статистически значимой зависимости между этими параметрами не обнаружено (r = 0,07; p = 0,82) [15]. В масштабном немецком исследовании при сравнении пациентов с тяжелым течением ХОБЛ в зависимости от наличия анемии было выявлено значительное повышение ЭПО у больных, имеющих это состояние. Также авторы отметили статистически значимую (r = -0,84; p < 0,01) обратную зависимость между концентрацией ЭПО и уровнем гемоглобина [14]. Таким образом, на сегодняшний день ряд ученых высказывает предположение о резистентности эритроидного ростка костного мозга больных ХОБЛ к ЭПО, что характерно для анемии хронических заболеваний [18, 19].
Большинство исследований по данной тематике являются ретроспективными по своей природе. В них все случаи ХОБЛ в сочетании с анемией были патогенетически связаны с наличием воспаления и сопровождались нормохромной и нормоцитарной анемией. Halpern M.T. et al., используя базу данных US Medicare, сообщили об анемии в 21% случаев среди 132 424 обследованных пациентов с ХОБЛ [20]. Одно из последних перекрестных госпитальных исследований, проведенных Parveen S. et al., выявило 18% случаев анемии среди пациентов ХОБЛ [16]. Shorr A.F. et al. в ретроспективном исследовании также сообщили о высокой частоте анемии среди обследованных 2404 больных ХОБЛ – 33% [21].
Таким образом, анемия, безусловно, является характерным изменением со стороны эритрона для ХОБЛ в отличие от традиционного взгляда на эритремию, фигурирующую почти во всех учебниках. В научной литературе данные о частоте анемии у пациентов с ХОБЛ варьируют, что, вероятнее всего, обусловлено использованием различных подходов и методов при постановке диагноза ХОБЛ, а также разницей состояния у пациентов со стабильным течением заболевания, находящихся на амбулаторном лечении, и у больных с обострением ХОБЛ, госпитализированных в стационар.
ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ АНЕМИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ
Анемию хронических заболеваний (АХЗ) относят к многофакторным заболеваниям, выявляемым у пациентов с разнообразной патологией, чья диагностика зачастую становится трудной клинической задачей. АХЗ обычно устанавливают при определении высокого содержания ферритина в сыворотке крови и низкого содержания трансферрина и общей железосвязывающей способности сыворотки крови (ОЖСС) [22]. Отметим, что в случае тяжелых заболеваний АХЗ нередко остается недиагностированной.
Как правило, АХЗ является нормоцитарной и нормохромной, но может быть гипопролиферативной, а иногда и микроцитарной, поэтому ее дифференциальная диагностика должна включать железодефицитную анемию (ЖДА) [7]. Низкое содержание ферритина у больных с анемией свидетельствует о необходимости лечения препаратами железа, однако уровень этого маркера выше или в пределах референтных значений интерпретировать труднее, поскольку он является острофазовым показателем.
Некоторые авторы утверждают, что при условии содержания ферритина > 50 нг/мл любой дефицит железа можно исключить. В то же время исследование 1842 больных с концентрацией ферритина в сыворотке крови 45 нг/мл показало, что, несмотря на его содержание в пределах нормы, 6,7% таких пациентов имели дефицит железа. При этом в ходе анализа 1368 больных ХОБЛ с показателями ферритина > 100 нг/ мл анемия была обнаружена у 3,5% из них [23]. Другое исследование продемонстрировало, что во время острого воспаления концентрация ферритина достигает 3500 нг/мл на фоне существующего дефицита железа в костном мозге [24]. Еще в одном исследовании был разработан алгоритм лабораторной дифференциальной диагностики АХЗ у больных ревматоидным артритом: у пациентов с уровнями гемоглобина < 11,0 г/ дл и ферритина < 40 мг/л отмечался дефицит железа, у больных со средним корпускулярным объемом более 85 фл или насыщением железа более 7% − АХЗ. Этот алгоритм помог правильной диагностике у 89% больных, однако его независимая проверка не проводилась [25].
В связи с приведенными разногласиями разработаны дополнительные функциональные тесты для оценки обмена железа: определение растворимых рецепторов трансферрина (рТФР), содержания гемоглобина в ретикулоцитах, процента гипохромных эритроцитов и уровня гепсидина в сыворотке крови. Выяснено, что содержание рТФР возрастает при условии истинного дефицита железа. Так, Fitzsimоns E. et al. при изучении пунктатов костного мозга обнаружено, что на эритробластах содержание рТФР ниже у пациентов с ревматоидным артритом (РА) и АХЗ по сравнению с больными ревматоидным артритом и ЖДА (р = 0,003) [26]. Аналогичные данные получены и в двух более ранних работах − содержание рТФР у больных РА оказалось нормальным. Важно, что больные РА с повышенным содержанием рТФР имели положительный ответ на 16-недельную терапию железом (гемоглобин в начале лечения 100,1 ± 9,3 г/л, после – 116,3 ± 8,1 г/л, р = 0,006; рТФР в начале лечения 2,92 ± 0,76 мг/л, после – 2,06 ± 0,35 мг/л, р = 0,003), что подтверждает упомянутые теории [27].
Для проведения дифференциальной диагностики АХЗ и ЖДА ученые создавали комбинации, предусматривающие определение ферритина, содержания рТФР (или отношения рТФР к логарифмическому ферритину, что более известно как индекс рТФР) и других маркеров воспаления, таких как скорость оседания эритроцитов и С-реактивного белка [2]. Полезно и вычисление индекса рТФР, отражающего количество железа при АХЗ и ЖДА: его значения > 0,8 характерны для дефицита железа у больных с воспалением, а показатель > 1,5 может быть использован у пациентов, не имеющих воспалительного процесса [28]. Есть предположения о возможности определения уровня гепсидина с целью верификации типа анемии [29, 30].
Таким образом, выяснению частоты и патогенетических аспектов АХЗ посвящено немало исследований, но одновременно с этим есть дефицит данных именно о верификации типа анемии у больных ХОБЛ, и, как следствие, отсутствуют схемы лечения таких пациентов. Недостаточность проспективных исследований обусловливает тот факт, что ни один из предложенных учеными алгоритмов диагностики широко не внедрен в клиническую практику, что диктует необходимость разработки алгоритмов выявления и лечения АХЗ.
ВЛИЯНИЕ АНЕМИИ НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ ПРИ ХОБЛ
Calverley Р. et al. установили, что при ХОБЛ наличие анемии может выступать независимой причиной значительного проявления диспноэ, уменьшения толерантности к нагрузке и продолжительности жизни пациентов. В частности, при сравнении с пациентами без анемии у больных с АХЗ более выражена одышка при оценке по шкале mМRС, сокращается пройденное расстояние по результатам 6-минутного теста ходьбы, а продолжительность жизни снижается до 49 мес. (против 74 мес. у больных без анемии) [31].
Krishnan G. et al. подтвердили аналогичные тенденции в клиническом течении ХОБЛ с анемией. Ученые установили, что концентрация гемоглобина статистически значимо (r = 0,02; p = 0,003) коррелирует с выраженностью диспноэ и снижением толерантности к нагрузке [32]. Таким образом, уровень гемоглобина значимо влияет на функциональную активность и качество жизни пациентов с ХОБЛ.
Chаmbellаn А. et al. также доказали, что анемия у больных ХОБЛ увеличивает одышку, снижает физическую активность и качество жизни. Авторы предполагают, что применение ЭПО может обеспечить некоторые преимущества в лечение АХЗ, но это требует дальнейшего изучения у больных ХОБЛ [33]. В анализе исследования Similоwski T. et al. отмечалось, что основным независимым предиктором выживаемости служит гематокрит. Снижение уровня гематокрита оказывает прямое влияние на трехлетнюю выживаемость пациентов, а полицитемия имеет прямую корреляцию с большей выживаемостью больных [34].
Ergаn B. et al. исследовали 106 больных ХОБЛ с целью выяснения влияния анемии на риск смерти при острой сердечной недостаточности. Установлено, что 22 (20,8%) пациента нуждались в немедленной инвазивной вентиляции. Среди этой группы участников анемия была диагностирована в 50% случаев, при этом 39 человек (36,8%) умерли во время пребывания в стационаре. В группе пациентов с анемией по сравнению с неанемическими больными госпитальная летальность оказалась значительно выше (20,8 против 52,8%; р = 0,001). Анализ логистической регрессии показал, что наличие анемии и отказ от искусственной вентиляции служили независимыми предикторами госпитальной летальности (отношение шансов 3,99 (95% ДИ: 1,39–11,40, р = 0,010) и 2,56 (95% ДИ: 1,60–4,09, р < 0,001) соответственно) [35].
В исследовании АNТАDІR анализ связи между летальностью и содержанием гемоглобина у больных ХОБЛ, получавших длительную кислородную терапию, продемонстрировал, что уровень гематокрита обратно коррелирует с бронхиальной обструкцией (r = -0,068) и возрастом (r = -0,245) [36]. В то же время установлены статистически значимая тенденция к росту концентрации гематокрита при повышении индекса массы тела пациентов (r = 0,127) и прямая зависимость гематокрита и напряжения СО2 в артериальной крови (r = 0,161). Авторы доказали наличие обратной корреляционной зависимости между уровнем гематокрита и кратностью, продолжительностью госпитализаций.
Таким образом, можно сказать, что АХЗ в значительной степени осложняет клиническое течение ХОБЛ и ухудшает прогноз пациентов в случае возникновения состояний, которые сопровождаются быстро нарастающей тканевой гипоксией (острая постгеморрагическая анемия). Известно, что летальность пациентов при желудочно-кишечных кровотечениях значительно возрастает при наличии ХОБЛ (32 против 10%, p < 0,01) [37].
Обследование 132 424 пациентов с ХОБЛ и анемией позволило установить, что у больных старшего возраста при наличии большого числа сопутствующих патологий ежегодные затраты на лечение возрастают в 2,3 раза. Количество летальных случаев у пациентов с ХОБЛ и анемией в сравнении с больными ХОБЛ с нормальными показателями гемоглобина увеличивается в 2 раза (р < 0,001).
При наличии достаточного количества научных исследований, посвященных выяснению частоты анемии при ХОБЛ и ее патогенетических аспектов, практически отсутствуют исследования относительно путей ее лечения. Большинство авторов утверждает, что для коррекции АХЗ необходимо использование экзогенного ЭПО, в частности, потому, что воспалительные состояния ассоциированы с недостаточным уровнем ЭПО, а его введение может положительно влиять на АХЗ за счет подавления активности гепсидина и уменьшения секвестрации железа [38]. Экспериментальные исследования свидетельствуют, что низкие дозы ЭПО приводят к нормализации функции эндотелия, угнетению сосудистого воспаления и окислительного стресса. Это дает основания предположить, что ЭПО способен подавлять системный воспалительный процесс [39].
В повседневной практике клиницисты применяют три основных вида ЭПО: α-ЭПО, β-ЭПО и пролонгированные ЭПО. Каждый вид используют с учетом индивидуальных клинических данных каждого пациента и с конкретной целью. Наиболее универсальным считается α-ЭПО, поскольку именно он обладает наибольшей аффинностью к рецепторам ЭПО, а период его полувыведения наиболее приближен к эндогенному ЭПО. Данный факт обусловливает быстрый и контролируемый эффект. При этом сила ответа возрастает с силой аффинности препарата к рецепторам, снижаясь при их длительном контакте. Кроме того, стоит отметить, что α-ЭПО имеют наибольший опыт клинического использования в связи с тем, что являются первыми разработанными препаратами этого ряда.
Исходя из результатов исследования Cote C. et al. [40], которые указывают на более тяжелое течение ХОБЛ у пациентов с анемией, есть основания утверждать, что коррекция анемии приведет к улучшению функционального состояния больных ХОБЛ вследствие уменьшения уровня одышки и повышения толерантности к физическим нагрузкам, что доказано при изучении больных хронической сердечной недостаточностью с анемией [41]. В данном исследовании участвовали 26 больных с анемией, получавших ЭПО в дозе от 15 000 до 30 000 МЕ в течение 3 мес., после чего у обследуемых наблюдалось значительное повышение толерантности к физическим нагрузкам (продолжительность тренировки 590 ± 107 и 657 ± 119 сек., р < 0,004) и содержания гемоглобина (11,0 ± 0,5 и 14,3 ± 1,0 г/дл, р < 0,05).
Учитывая железоперераспределительный механизм возникновения анемии в патогенезе АХЗ, а именно повышение накопления железа в клетках макрофагальной системы (активация макрофагов во время воспаления) и нарушение использования эритроидных клеток для образования гемоглобина, становится понятным, что использование монотерапии в виде препаратов ЭПО может быть недостаточным из-за наличия функционального дефицита железа, который требует дополнительного внутривенного введения препаратов железа.
При исследовании эффективности лечения анемии у 5 больных ХОБЛ с использованием трансфузии эритроцитов в период обострения введение ≤ 3 доз эритроцитарной массы привело к улучшению показателей гемоглобина (с 9,8 ± 0,8 до 12,3 ± 1,1 г/дл, р < 0,0001) и снижению средней минутной вентиляции (с 9,9 ± 1,0 до 8,2 ± 1,2 л / мин.), а также позволило перевести больных на самостоятельное дыхание [42]. В другое исследование вошли 12 пациентов с ХОБЛ и анемией, получавших ЭПО и препарат железа внутривенно 1 раз/нед. в течение 5 нед. По данным авторов, у участников отмечалось улучшение диспноэ при оценке с помощью визуальной аналоговой шкалы (2,5 [2–3] и 8,5 [7–10], p = 0,0005), гемоглобина (9,9 [9,2–10,6] и 12,4 [11,6–13], p = 0,0005), гематокрита (29,9 [28–31,5] и 38,1 [35,0–39,4], p = 0,0005), эритроцитов (3,3 [3,2–3,7] и 3,9 [3,6–4,3], p = 0,01), ферритина (99 [48,6–127,4] и 330,6 [243,4–615,2], p = 0,005) и процента насыщения трансферрина железом (12,8 [11,0–19,1] и 24,0 [18,5–27,9], p = 0,005) [30].
В противоположность упомянутым работам, включавшим незначительное количество больных в отсутствие групп контроля, необходимо отметить рандомизированное двойное слепое исследование, в которое вошли 2278 пациентов с систолической сердечной недостаточностью и анемией средней или легкой степени тяжести. В группе пациентов, получавших лечение дарбэпоэтином-альфа, отмечался быстрый рост показателей гемоглобина, однако частота госпитализаций и смертность не отличались от группы плацебо. Кроме того, у больных, получавших дарбэпоэтин-альфа, увеличилась частота тромбоэмболитических осложнений [42].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Анализ литературных источников свидетельствует о том, что анемия у больных ХОБЛ очень распространена, и ее наличие выступает независимым фактором выраженности диспноэ, снижения толерантности к нагрузке и выживаемости пациентов. Определение типа анемии возможно при условии проведения детального анализа сопутствующей патологии, определения эритроцитарных индексов, а также углубленного анализа показателей обмена железа. Учитывая то, что исследования проблемы АХЗ у пациентов с ХОБЛ фрагментарны, клиническое значение и возможности ее лечения остаются неопределенными. Следовательно, целесообразно дальнейшее изучение механизмов развития АХЗ именно у больных ХОБЛ, а также определение эффективных схем лечения АХЗ, что может повлиять на функциональное состояние и выраженность симптомов ХОБЛ у больных. Своевременная диагностика коморбидности ХОБЛ и анемии, грамотное терапевтическое сопровождение таких пациентов позволят оптимизировать маршрутизацию больных и уменьшить экономические издержки, связанные с лечением.
