Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) часто сочетается с ишемической болезнью серд ца (ИБС). У госпитализированных пациентов с ИБС распространенность обструкции бронхов составила 34%, что почти в 2 раза выше, чем у лиц без коронарной болезни [1]. Среди пациентов с ХОБЛ у 34—36% имеется ИБС и в 2 раза повышены риск госпитализации и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [2—4].
Данные эпидемиологических исследований указывают на то, что одним из факторов риска развития
сердечно-сосудистых заболеваний и предиктором сердечно-сосудистой и общей смертности является высокая частота сердечных сокращений (ЧСС), которая ассоциируется с увеличением потребности миокарда в кислороде [5—8].
Основной группой лекарственных средств, урежающих ЧСС при ИБС, являются β-адреноблокаторы.
В то же время коморбидная ХОБЛ затрудняет применение этих препаратов. Кроме того, несмотря
на приемлемую переносимость β-адреноблокаторов, добиться адекватного снижения ЧСС у больных стабильной стенокардией (СтСт) и коморбидной ХОБЛ не удается [9].
Целью настоящего исследования явилось изучение влияния ивабрадина на толерантность к физическим нагрузкам (ТФН) и качество жизни (КЖ) у пациентов со СтСт в сочетании с ХОБЛ на фоне лечения β-адреноблокаторами.
Материал и методы
Обследованы 146 человек, лечившихся в городской клинической больнице №3 Иркутска с диагнозом СтСт I—III функционального класса (ФК) — включая 120 (81%) мужчин и 26 (19%) женщин, средний возраст которых составил 60 лет (при 95% доверительном интервале — ДИ от 58,5 до 61,5 года). Диагноз устанавливали в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (2008). У 79 (54%) пациентов была выявлена сопутствующая ХОБЛ, диагностированная
в соответствии с критериями Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease (2010), том числе I стадии — у 17%, II стадии — у 27,4% и III стадии — у 9,6%.
Дизайн исследования был одобрен Этическим комитетом Иркутского государственного медицинского университета.
Всем пациентам проводили общеклиническое обследование, регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях, эхокардиографию, холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ, велоэргометрию, спирометрию с бронходилатационным тестом. Был рассчитан индекс коморбидности Чарльсона. КЖ оценивали с помощью опросника качества жизни SF-36, Сиэтловского опросника стенокардии (SAQ) и респираторного опросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ). Для оценки психического статуса применяли Госпитальный опросник тревоги и депрессии HADS.
У всех пациентов, включенных в исследование, имелись артериальная гипертония II—III степени и хро-
ническая сердечная недостаточность (ХСН) I—II ФК. Одновременно с анамнестическими и клиническими данными учитывали медикаментозную терапию заболевания сердца (антиагреганты, статины, антагонисты кальция, нитраты, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) и ХОБЛ (ингаляционные β-агонисты, холинолитики, глюкокортикостероиды).
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 7.0. Для представления данных использовали методы описательной статистики, а нормальность распределения оценивали по критерию Шапиро—Уилка. Для сравнительного анализа групп применяли непараметрические критерии (Манна—Уитни, Краскела—Уоллиса, Вилкоксона), различия частот оценивали с помощью таблицы 2×2, для оценки взаимосвязей использовали коэффициент корреляции Спирмена.
Из группы больных СтСт в сочетании с ХОБЛ были выделены пациенты с ЧСС более 60 уд/мин. Эти
больные методом случайных чисел были рандомизированы на 2 группы лечения по 30 человек (табл. 1). Сформированные группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности СтСт и ХОБЛ, уровню артериального давления, исходной ЧСС, показателям функции внешнего дыхания. Критериями исключения были нарушения ритма сердца (фибрилляция предсердий, брадиаритмии), исходная ЧСС меньше 60 уд/мин, острый инфаркт миокарда, ХСН IV ФК, дыхательная недостаточность III степени, обострение и (или) декомпенсация других сопутствующих заболеваний. Таким образом, были сформированы 2 группы, сопоставимые по клиническим и лабораторным показателям и медикаментозному лечению (см. табл. 1; табл. 2).
В дизайне исследования 1-я (основная) группа в целях более эффективного контроля ЧСС получала β-адреноблокатор бисопролол (конкор, Nycomed) в комбинации с ивабрадином (кораксан, Servier). Во 2-й (контрольной) группе продолжали лечение только β-адреноблокаторами. Дозу ивабрадина титровали от 10 до 15 мг/сут в течение 2—4 нед, причем начальная доза ивабрадина составляла 10 мг/сут. Одновременно во 2-й группе титровали дозу бисопролола от 2,5 до 10 мг/сут для достижения ЧСС 60 уд/мин.
На 2-м визите, который был предусмотрен через 2 нед, анализировали показатели гемодинамики, проводили спирографию, ХМ ЭКГ с целью определения среднесуточной, среднедневной и средненочной ЧСС, выявления различных нарушений ритма сердца, определения ТФН. Кроме того, оценивали КЖ пациентов с помощью опросников. В последующем были предусмотрены еще 2 визита — через 4 и 8 нед. На каждом визите определяли ЧСС, артериальное давление, безопасность и эффективность терапии при анализе дневника самоконтроля, изучали число приступов стенокардии и переносимость физических нагрузок. На 4-м визите вновь проводили ХМ, спирографию и оценку КЖ в динамике.
Результаты
Исходные ЧСС, ТФН и КЖ в сравниваемых группах больных не различались. Через 2 нед лечения выявлено снижение ЧСС на 3,9 и 3,4 уд/мин в 1-й и 2-й группах соответственно, но эти изменения были недостоверными (табл. 3). Такое снижение ЧСС не привело к изменениям частоты приступов стенокардии в обеих группах.
Через 8 нед в 1-й группе выявлено достоверное снижение среднесуточной ЧСС на 4,6 уд/мин (p=0,009), дневной ЧСС на 4,0 уд/мин (p=0,009) и недостоверное снижение ночной ЧСС на 3,2 уд/мин (p=0,06). Во 2-й группе наблюдалось недостоверное снижение среднесуточной ЧСС на 1,7 уд/мин, дневной и ночной ЧСС на 0,8 и 0,4 уд/мин соответственно (см. табл. 3).
По данным оценки частоты приступов стенокардии через 8 нед выявлено достоверное снижение числа приступов стенокардии в неделю в 1-й группе (p=0,005) и недостоверное во 2-й группе (p=0,3) (см. рисунок).
При изучении уровня переносимости физических нагрузок было обнаружено повышение ТФН в зависимости от стадии ХОБЛ. Так, в 1-й группе повышение ТФН выявлено у больных ХОБЛ I и II стадии (табл. 4). Во 2-й группе достоверного повышения ТФН не выявлено, однако у больных ХОБЛ II стадии также отмечено увеличение ТФН. У больных ХОБЛ III стадии в обеих группах изменений уровня ТФН выявлено не было. Учитывая более высокую физическую активность больных ХОБЛ I и II стадии, можно предположить высокую значимость полученных результатов именно для этих пациентов.
Таблица 1. Клиническая характеристика сравниваемых групп.
Таблица 2. Медикаментозная терапия в сравниваемых группах.
Таблица 3. Динамика ЧСС при лечении ивабрадином.
Таблица 4. Динамика ТФН по стадиям ХОБЛ.
При подсчете результатов по 5 шкалам Сиэтловского опросника стенокардии в 1-й группе выявлены достоверные изменения (улучшение) по шкале ограничения физических нагрузок (p=0,01), шкале стабильности приступов стенокардии (p=0,01) и шкале частоты приступов стенокардии (p=0,001). При разделении групп пациентов в зависимости от степени тяжести ХОБЛ в 1-й группе обнаружены изменения по шкале ограничения физических нагрузок у больных ХОБЛ I стадии (p=0,07) и II стадии (p=0,04). Однако у больных ХОБЛ III стадии изменения не выявлены. По шкалам стабильности приступов и частоты приступов также были выявлены достоверные изменения у больных ХОБЛ I и II стадии (p=0,04). Во 2-й группе у больных ХОБЛ I и II стадии также отмечалась положительная динамика по шкалам Сиэтловского опросника (ограничение физических нагрузок, стабильность приступов, частота приступов), но результат был статистически недостоверным. По шкалам удовлетворенности лечением и отношению к болезни в обеих группах за время наблюдения достоверных изменений не было (табл. 5).
Таблица 5. Динамика качества жизни по Сиэтловскому опроснику.
Таким образом, можно предположить позитивное влияние ивабрадина на КЖ пациентов с сочетанием СтСт и ХОБЛ начальных стадий за счет снижения частоты приступов стенокардии и лучшей переносимости физических нагрузок.
При анализе уровня тревоги и депрессии в динамике по шкале HADS достоверных изменений не было выявлено в обеих группах.
Добавление ивабрадина к лечению β-адреноблокаторами в течение 2 мес не повлияло на пока затели
функции внешнего дыхания. При сравнении показатели объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) до назначения и после лечения ивабрадином в течение 2 мес достоверно не различались. В 1-й группе ОФВ1 составил 68,3% (при 95% ДИ от 65,8 до 70,8) до лечения и 68,1% (при 95% ДИ от 65,7 до 70,5) после лечения ивабрадином, во 2-й группе — 66,3% (при 95% ДИ от 64,8 до 67,8) до лечения и 65,8 % (при 95% ДИ от 63,8 до 67,8) после него.
Полученные нами результаты не противоречат современным данным литературы. Ранее в исследованиях были показаны эффективность и безопасность применения ивабрадина в комбинации с β-адреноблокаторами у пациентов со СтСт и коморбидной ХОБЛ, продемонстрированы достоверное снижение ЧСС, уменьшение частоты приступов стенокардии, продолжительности безболевой
ишемии миокарда и потребности в нитратах по сравнению с монотерапией β-адреноблокаторами [10—14]. В других исследованиях установлено, что применение ивабрадина в комбинации с β-адреноблокаторами повышало ТФН и улучшало КЖ у пациентов со СтСт в сочетании с ХОБЛ [15—17].
Несмотря на то что применение β-адреноблокаторов с ивабрадином сопровождалось достоверным снижением ЧСС и повышением ТФН, в обеих группах не было получено достоверных результатов по шкалам КЖ удовлетворенности лечением и отношению к болезни. Исходя из этого, можно предположить, что существуют другие факторы, влияющие на КЖ, у пациентов со СтСт и ХОБЛ. В нашем исследовании, несмотря на улучшение соматических показателей, не выявлено положительной
динамики в психическом статусе больных; возможно, это и явилось причиной отсутствия изменений в КЖ пациентов.
Полученные результаты наводят на мысль о необходимости дальнейших исследований, изучения КЖ и особенностей больных стенокардией с коморбидной ХОБЛ с учетом как психических, так и соматических факторов и лечением соответствующих нарушений.
Выводы
1. Применение ивабрадина в комбинации с β-адреноблокаторами у больных стабильной стенокардией
с коморбидной хронической обструктивной болезнью легких эффективнее снижает частоту сердечных сокращений, увеличивает толерантность к физическим нагрузкам и ослабляют стенокардию, чем монотерапия β-адреноблокаторами.
2. На фоне лечения ивабрадином в комбинации с β-адреноблокаторами у больных хронической обструктивной болезнью легких I и II стадии улучшаются показатели качества жизни, связанные со стенокардией.
3. Добавление ивабрадина к лечению β-адреноблокаторами в течение 2 мес не усилило бронхиальную обструкцию по данным оценки функции внешнего дыхания.
