Магний играет важную роль во многих процессах, происходящих в организме, таких как репликация и восстановление ДНК, транспорт калия и ионов кальция, апоптоз и пролиферация клеток, внутриклеточный транспорт, нейромышечная передача, мышечные сокращения, поддержание сосудистого тонуса, уровня артериального давления (АД) и периферического кровотока [1, 2]. И это далеко не полный перечень; подсчитано, что магний участвует более чем в 300 обменных процессах в организме.
Магний был впервые выделен в чистом виде английским химиком Хемфри Дэви в 1808 г. Пищевым источником магния служат цельнозерновые продукты, семена, бобовые, картофель, какао, орехи, миндаль, зеленые листовые овощи, шпинат. Жесткая вода также рассматривается в качестве важного источника магния. По данным выборочных исследований, потребление населением магния в Западных странах субоптимально [1].
Дефицит магния вносит вклад в развитие целого ряда заболеваний, в частности, сердечно-сосудистых заболеваний — ССЗ (артериальной гипертонии — АГ, аритмий, тромбозов, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности — СН, внезапной сердечной смерти), а также сахарного диабета, преэклампсии и эклампсии беременных, мигрени, заболеваний желудочно-кишечного тракта, цирроза печени, заболеваний щитовидной и паращитовидной желез [1—4]. Недостаток магния способствует снижению внимания и когнитивного функционирования у детей [4]. Взаимосвязь обмена магния и онкологических заболеваний пока остается неясной. Недостаток магния связывают с активацией процессов воспаления и повышением уровня свободных радикалов [2]. При гипомагниемии наблюдается повышение уровня С-реактивного белка, цитокинов, фактора κВ и дисфункция тромбоцитов, что приводит к повышению риска тромбозов [2].
В последние несколько лет интерес к изучению влияния магния на здоровье и терапевтических возможностей препаратов магния существенно возрос.
В исследовании, опубликованном в январе 2014 г., показана отчетливая обратная взаимосвязь между уровнем потребляемого магния и выраженностью кальцификации коронарных артерий и абдоминальной аорты, причем в большей степени это типично для женщин. В исследование, выполненное в рамках Framingham Heart Study, были включены 2695 лиц (средний возраст 53±11 лет) без ССЗ. Потребление магния у обследованных лиц оценивалось с помощью специальных опросников по питанию. Состояние коронарных артерий и абдоминальной аорты изучали по данным мультиспиральной компьютерной томографии. В рамках многомерной логистической регрессии была проведена корректировка по возрасту, полу, индексу массы тела, курению, уровню систолического АД, холестерина, инсулина натощак, заместительной гормональной терапии (у женщин), гиполипидемической терапии, АГ, сахарному диабету, потреблению калия, кальция, насыщенного жира, клетчатки, алкоголя и витамина D. Установлено, что на 50 мг/сут большее потребление магния ассоциировано с достоверно меньшей кальцификацией коронарных артерий (на 22%; p<0,001) и абдоминальной аорты (на 12%; p=0,07). У лиц с наибольшим потреблением магния по сравнению с лицами с наименьшим его потреблением вероятность наличия кальцификации коронарных артерий оказалась ниже на 58% (p<0,001), а кальцификации абдоминальной аорты — на 34% (p<0,01). Эти данные могут указывать на протективный эффект потребления магния в отношении мозговых инсультов и фатальных кардиальных осложнений, особенно у женщин [5].
В августе 2012 г. American Journal of Nephrology представил исследование, в котором впервые было показано, что у пациентов с хронической болезнью почек гипомагниемия является независимым предиктором неблагоприятных исходов по результатам 4-летнего наблюдения. Кривые Каплана—Мейера демонстрировали достоверно более высокую сердечно-сосудистую смертность у больных с уровнем магния в плазме крови ниже 2,05 мг/дл. У пациентов с более высоким уровнем магния реже определялась эндотелийзависимая дисфункция по данным ультразвукового исследования высокого разрешения [6].
Существенный интерес представляют данные очень длительного (28 лет) и крупного исследования с участием 86 323 женщин, которые не страдали ССЗ на момент включения в исследование в 1980 г. (the Nurses Health study). У включенных в исследование женщин регулярно с интервалом в несколько лет оценивались потребление магния, а также факторы риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). За период наблюдения было зафиксировано 3614 случаев ИБС, в том числе 1103 фатальных. Оказалось, что потребление магния обратно ассоциировано с риском развития фатальной ИБС (относительный риск 0,61 при 95% доверительном интервале — ДИ — от 0,45 до 0,84; р=0,003). Анализируя полученные данные, авторы исследования пришли к выводу, что выявленная закономерность реализуется, вероятнее всего, посредством позитивного влияния магния на уровень АД [7].
Взаимосвязь между потреблением магния и уровнем АД в популяции, а также распространенностью АГ установлена в эпидемиологических исследованиях давно [8—10]. Связь между поступлением магния с продуктами питания или с лекарственными препаратами и уровнем АД показана также в экспериментальных исследованиях [11].
По данным недавно представленной работы гипомагниемия (<0,7 ммоль/л в сыворотке крови) достоверно ассоциирована с предгипертонией (уровень АД 120—139/80—89 мм рт.ст.) у здоровых лиц в возрасте 20—65 лет (отношение шансов 1,98 при 95% ДИ от 1,11 до 4,20; p=0,04) [12].
Каковы основные механизмы взаимосвязи магния с уровнем АД?
То, что магний является природным антагонистом кальция, известно давно. Низкие внутриклеточные концентрации магния стимулируют инозитрифосфат-индуцированную мобилизацию внутриклеточного кальция, активируют приток кальция через кальциевые каналы и уменьшают Ca2+-АТФазную активность. Таким образом, происходит увеличение внутриклеточной концентрации кальция, который является решающим фактором в вазоконстрикции [13]. Действие магния как блокатора кальциевых каналов может также способствовать уменьшению высвобождения кальция, тем самым уменьшая сосудистое сопротивление [14].
В экспериментальном исследовании, в котором проводилась оценка структуры сонных артерий у крыс, установлено, что при дефиците магния формируется гипертрофическое ремоделирование сосудов, а введение магния позволяет добиться уменьшения степени сосудистого ремоделирования. Повышение жесткости сосудов при недостатке магния является, очевидно, одним из механизмов взаимосвязи уровня магния с АГ, атеросклерозом и другими ССЗ [15].
Считается, что влияние магния на уровень АД опосредовано наряду с другими механизмами также модуляцией сосудистого тонуса. Магний обладает антиоксидантными свойствами, которые, ослабляя неблагоприятное воздействие окислительного стресса на стенки сосудов, тем самым уменьшают сосудистый тонус [16].
Изменение уровня внеклеточного магния влияет на образование и высвобождение оксида азота (NO), в результате чего изменяется тонус гладких мышечных клеток артериол. Магний также участвует в метаболизме глюкозы и поддержании концентрации инсулина. По этим причинам высказано предположение, что дефицит магния или изменения его метаболизма являются важными звеньями в патогенезе АГ, атеросклероза, резистентности к инсулину и сахарного диабета [17].
Рекомендуемые суточные дозы магния. Рекомендуемые суточные дозы магния имеют небольшие половые различия. Несколько выше потребность в магнии у беременных женщин и кормящих матерей.
Рекомендуемые суточные дозы магния для лиц различных возрастов и отдельных категорий:
- Дети
- 1—3 лет: 80 мг
- 4—8 лет: 130 мг
- 9—13 лет: 240 мг
- 14—18 лет (мальчики): 410 мг
- 14—18 лет (девушки): 360 мг
- Взрослые женщины: 310—320 мг
- Беременные: 350—400 мг
- Кормящие женщины: 310—360 мг
- Взрослые мужчины 400—420 мг
При дефиците магния необходимо его дополнительное введение из расчета 10—30 мг/сут на 1 кг массы тела. Время насыщения тканевых депо при терапии магнием составляет 2 мес и более. У пациентов с легкой или умеренной СН (с уровнем гипомагниемии от 0,7 до 0,5 ммоль/л) коррекция проводится с помощью пероральных препаратов магния и/или специальной диеты, содержащей продукты, богатые магнием [18].
Терапевтические эффекты магния. Дефицит магния может быть восполнен либо за счет повышения потребления его с пищей, либо за счет применения препаратов магния. Магний, содержащийся в продуктах питания, обладает высокой биодоступностью. Поэтому употребление продуктов, богатых магнием, перечисленные выше, рекомендуется всем пациентам с дефицитом магния. В то же время выраженный дефицит этого электролита не может быть устранен лишь за счет обогащения рациона.
В некоторых наблюдательных исследованиях показано, что соблюдение диеты, богатой калием, магнием и кальцием, сопровождается снижением заболеваемости и смертности от ССЗ [19]. Однако подобная закономерность установлена не во всех исследованиях [2]. Гораздо больше надежд в этом аспекте возлагалось и продолжает возлагаться на препараты магния.
Y. Kawano и соавт. показали, что прием больными АГ оксида магния в дозе 400 мг/сут в течение 8 нед приводит к снижению АД, причем по данным как офисных измерений, так и суточного мониторирования [20].
Сходные данные получены L. Hatzistavri и соавт. при назначении 600 мг/сут магния пидолата больным мягкой АГ [21]. Кроме того, авторы наблюдали у больных снижение уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, а также инсулинорезистентности.
В то же время мета-анализ, который провели H. Diskinson и соавт., показал слабые корреляции между применением препаратов магния и снижением АД у пациентов с АГ. Авторы сочли, что необходим дополнительный поиск и проведение рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [22].
Научный поиск в указанном направлении продолжился.
Недавно показана способность препаратов магния в профилактике гипертонии у беременных женщин. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании магний цитрат в суточной дозе 300 мг назначался с 25-й недели беременности. В результате к 37-й неделе беременности уровень АД у пациенток, принимавших препарат магния, оказался существенно ниже. Установлена достоверная обратная взаимосвязь между экскрецией магния с мочой с уровнем диастолического АД за период беременности (р=0,005) [23].
A. Rosanoff и M. Plesset провели 2 мета-анализа по оценке эффективности добавления магния к ранее рекомендованной антигипертензивной терапии. Первый мета-анализ включал 44 исследования и выявил неоднородность результатов. В части исследований было установлено, что добавление магния сопровождается более выраженным антигипертензивным эффектом, а в других исследованиях подобный результат получен не был. В связи с гетерогенностью методологии исследований авторы ужесточили критерии их включения в мета-анализ, и в конечном итоге рассмотрели 7 исследований с общим числом 135 больных АГ с исходным средним уровнем АД >155 мм рт.ст., получающих антигипертензивную терапию в течение не менее 6 мес. Добавление перорального магния к исходной терапии сопровождалось снижением систолического АД на 18,7 мм рт.ст. (95% ДИ от 14,95 до 22,45 мм рт.ст.; p<0,0001) и диастолического АД на 10,9 мм рт.ст. (95% ДИ от 8,73 до 13,1 мм рт.ст.; p<0,0001). Установлен отчетливый аддитивный гипотензивный эффект добавления магния [24].
Гипомагниемия нередко отмечается у пациентов с СН. По данным W. Gonzalez, субоптимальные концентрации магния имелись у пациентов с СН даже чаще, чем субоптимальные концентрации калия (у 64 и 53% больных соответственно). У 28% пациентов отмечался удлиненный интервал QT, при этом у всех пациентов этой категории имелся дефицит магния и калия. Характерно, что ни один из пациентов с дефицитом магния не получал его препараты, хотя 50% пациентов с гипокалиемией получали соответствующую терапию [25].
В настоящее время в клинической практике используется большое количество препаратов магния (оксид, гидроксид, сульфат, оротат). В последние годы широко применяется оротат магния (магнерот). По сути он является комбинированным препаратом и сочетает эффекты как самого магния, так и своего второго компонента — оротата. Одно из преимуществ использования именно оротовой соли — ее слабая растворимость, а значит, уменьшение побочных эффектов терапии, присущих пероральным препаратам магния (послабляющего действия). Кроме того, наличие пероральной формы позволяет использовать препарат в амбулаторных условиях.
Показана эффективность применения магния оротата при лечении молодых (18—35 лет) мужчин с АГ 1—2-й степени с низким и промежуточным риском развития ССЗ. По данным суточного мониторирования, снижение среднесуточного систолического АД к концу периода лечения длительностью 24 мес в группе применения препарата составило 10,1 мм рт.ст. и диастолического АД — 4,8 мм рт.ст. [26].
В то же время установлен гипотензивный эффект магния оротата у пожилых пациентов с АГ 1—2-й степени высокого и очень высокого риска. Пациенты были рандомизированы на 2 группы. Пациенты 1-й и 2-й группы получали антигипертензивную монотерапию, при этом во 2 группе к терапии добавляли магния оротат. Период лечения составил 6 мес. До начала терапии у пациентов определяли уровень внутриклеточного магния, который, как оказалось, обратно коррелировал с уровнем систолического (r=–0,45) и диастолического (r=–0,38) АД. К концу периода наблюдения антигипертензивный эффект в группе магния оротата был более выраженным, чем в группе сравнения [26].
Значительный интерес представляют результаты исследования, показавшего положительное влияние магния оротата на качество жизни и психоэмоциональный статус пожилых пациентов с ИБС [27].
Возможное объяснение этому факту дает ранее проведенное исследование, в котором показана способность магния оротата увеличивать продолжительность физических нагрузок у больных ИБС [28].
Магний оротат продемонстрировал свою эффективность в комплексном лечении больных ИБС с тяжелой СН (IV функционального класса) по данным рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. В исследование были включены 79 пациентов (средний возраст 63 года), которых разделили на 2 группы. В группе вмешательства помимо базисной терапии назначали оротат магния. По окончании периода лечения длительностью 12 мес в группе магния оротата приступы стенокардии покоя отмечались в 2 раза реже, достоверно возросла толерантность к физической нагрузке, улучшилось качество жизни пациентов по шкалам «Социальная жизнь» и «Личная жизнь», а функциональный класс СН снизился [29].
