В наше время трудно себе представить повседневную клиническую практику терапевта и кардиолога без ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Препараты этого класса заслуженно занимают одно из первых мест по частоте назначений у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС), инфарктом миокарда (ИМ), хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Однако известно, что такой, казалось бы, однородный класс препаратов, как ингибиторы АПФ, совершенно неоднороден по своим клиническим свойствам. Это знание становится особенно актуальным сейчас, когда все больше выступлений и публикаций связано с так называемой индивидуализированной, или персонифицированной, медициной.
Ангиотензин II синтезируется из ангиотензина I под действием АПФ не только в почках, но и в эндотелии сосудов, а также в таких органах, как надпочечники, мозг. Считается, что липофильность молекулы ингибиторов АПФ определяет возможность более полного ингибирования АПФ в организме за счет так называемого тканевого сродства. Среди ингибиторов АПФ наибольший коэффициент липофильности имеют зофеноприл и периндоприл (3,5), квинаприл и рамиприл (1,1), а наименьший — эналаприл (0,07), каптоприл (0,004) и лизиноприл (<0,001) [1]. Именно с липофильностью связывают выраженность органопротективных эффектов, оказываемых ингибиторами АПФ.
Первичным фармакологическим эффектом ингибиторов АПФ является вазодилатация, в результате которой уменьшается сопротивление периферических сосудов и снижается артериальное давление (АД) [2]. Уменьшение сопротивления периферических сосудов, приводящее к снижению посленагрузки на сердце, ведет за собой замедление развития, а иногда регрессию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у пациентов с АГ [3]. Однако не все положительные эффекты ингибиторов АПФ можно объяснить только снижением системного АД. Так, в исследовании HOPE снижение систолического АД на 3 мм рт.ст. на фоне лечения рамиприлом приводило к 22% снижению риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Точно так же в исследовании EUROPA снижение АД всего на 5 мм рт.ст. на фоне лечения периндоприлом приводило к уменьшению риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 20% у пациентов со стенокардией [5].
Наиболее вероятными механизмами достижения подобных эффектов на фоне лечения ингибиторами АПФ являются улучшение функции эндотелия, снижение выраженности сосудистого воспаления (за счет уменьшения секреции провоспалительных цитокинов из моноцитов), замедление прогрессирования атеросклероза (стабилизация бляшек, уменьшение продукции свободных радикалов) и ремоделирование сосудов (уменьшение пролиферации миоцитов сосудистой стенки) [6]. Кроме того, ингибиторы АПФ обладают антиагрегантными и фибринолитическими свойствами [7, 8], а также могут снижать активность симпатической части вегетативной нервной системы и модулировать действие барорецепторов сосудов [9].
В данной публикации мы хотим обсудить органопротективные свойства одного из самых назначаемых ингибиторов АПФ — периндоприла, имеющего мощную доказательную базу применения по разным показаниям.
Вазопротекция (защита сосудов). До сих пор не утихают споры о том, каким образом ингибиторы АПФ влияют на прогноз у кардиологических пациентов даже при минимальном антигипертензивном действии. Во-первых, не будем забывать о том, что даже минимальное, но стойкое снижение системного АД приводит к достоверному снижению риска развития ССО [10]. Во-вторых, еще в экспериментальных моделях на животных показано, что применение ингибиторов АПФ препятствует прогрессированию атеросклероза [11].
В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследовании EUROPA были включены 12218 пациентов, которые либо перенесли ИМ, либо страдали верифицированной при помощи коронарографии ИБС, либо перенесли коронарную реваскуляризацию или имели в анамнезе положительные результаты нагрузочной эхокардиографии [12]. Пациенты были распределены в группу периндоприла 8 мг или в группу плацебо. Самое интересное заключалось в том, что только 27% пациентов имели диагноз АГ.
Через 4 года наблюдения оказалось, что частота первичной конечной точки (смерть от ССО, нефатальный ИМ, остановка сердца с успешной реанимацией) в группе периндоприла отмечалась на 20% реже, чем в группе плацебо. В основном это произошло за счет выраженного снижения риска развития ИМ на 22% и внезапной остановки сердца на 46%. Кроме того, лечение периндоприлом приводило к снижению риска госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН) на 39%. Следует отметить, что снижение риска в одинаковой степени происходило как в подгруппе больных АГ, так и у пациентов с нормальным АД.
В свою очередь исследование PROGRESS показало то, что не было убедительно продемонстрировано в исследовании EUROPA — влияние периндоприла на профилактику инсультов. В исследование были включены 6105 пациентов, перенесших в течение последних 5 лет транзиторную ишемическую атаку, ишемический или геморрагический инсульт. В группе активной терапии пациенты получали периндоприла 4 мг в комбинации с индапамидом 2,5 мг, альтернативно — плацебо. Наблюдение в рамках исследования PROGRESS также было достаточно длительным — 3,9 года. По сравнению с группой плацебо у пациентов в группе периндоприл + индапамид риск инсульта оказался ниже на 43%, основных коронарных осложнений (нефатальный ИМ и смерть от ССО) — на 35%, а число госпитализаций по поводу декомпенсации СН — на 34% [13].
Именно протективное действие периндоприла, продемонстрированное в рамках вышеописанных исследований, вновь заставляет нас вернуться к дискуссии о том, что положительное влияние периндоприла на риск развития ССО происходило как при повышенном, так и при нормальном АД. Мы часто полагаем, что собственно стойко повышенное АД (АГ) и является источником всех ССО. На самом деле повышение АД лишь запускает цепочку патологических изменений в сердце и сосудах, которое и предотвращает прием ингибиторов АПФ, в частности, периндоприла.
С этих позиций становится более знаковой часть исследования, проводившаяся в рамках исследования EUROPA под названием PERTINENT (PERindopril—Thrombosis, InflammatioN Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial), которое проливает «свет доказательной медицины» на влияние периндоприла на эндотелий сосудов [14]. Через 1 год лечения по сравнению с плацебо периндоприл достоверно снижал в плазме уровень фактора Виллебранда, который хорошо известен как маркер повреждения эндотелия. Кроме того, у пациентов, получавших периндоприл, было отмечено достоверное увеличение активности эндотелиальной NO-синтазы на 27%, уменьшение выраженности апоптоза эндотелия на 31% и снижение уровня α-фактора некроза опухоли в эндотелии на 13%. Эти данные подтверждают предположение о том, что результаты исследования EUROPA в определенной мере связаны именно с положительным влиянием периндоприла на состояние эндотелия.
Положительное влияние периндоприла на эндотелий сосудов показано и в двух других частях исследования EUROPA. В одной части — исследовании PERFECT (Perindopril-Function of the Endothelium in Coronary Artery Disease Trial) у 333 пациентов за 3 года лечения периндоприлом отмечено достоверное увеличение потокзависимой дилатации коронарных сосудов [15]. В другой части — исследовании PERSPECTIVE (PERindopril’s prospective Effect on Coronary aTherosclerosis by angiography and IntraVascular ultrasound Evaluation) — изучалось прогрессирование атеросклероза у 194 пациентов при помощи коронарографии и измерения при помощи ультразвука диаметра сосудов и размера атеросклеротической бляшки. Несмотря на то что через 3 года наблюдения у пациентов из обеих групп отмечалось прогрессирование атеросклероза (одинаковое сужение диаметра коронарных сосудов), в группе периндоприла увеличение размеров бляшек было достоверно меньше, чем в группе плацебо [16, 17].
Еще одно доказательство вазопротективного эффекта периндоприла получено в ходе исследования REASON (pREterax in regression of Arterial Stiffness in a controlled double-bliNd Study), в ходе которого изучалась возможность снижения систолического и пульсового АД, а также изменения жесткости сосудистой стенки и показателей отраженной пульсовой волны на фоне приема комбинации периндоприл/индапамид (2 мг/0,625 мг) и атенолола (50 мг). В исследование, продолжавшееся 12 мес, был включен 471 больной с АГ. Средний уровень систолического АД в группе больных, получавших комбинированную терапию, составил 163,3±13,6 мм рт.ст., диастолического — 98,8±7,0 мм рт.ст., а в группе пациентов, получавших терапию атенололом, — 161,0±14,0 и 98,6±6,9 мм рт.ст. соответственно. Результаты исследования показали, что при одинаковой степени снижения диастолического АД комбинация периндоприл/индапамид вызывала более выраженное, чем в группе атенолола, снижение систолического и пульсового АД (–6,2±1,5 и –5,5±1,0 мм рт.ст. соответственно; р<0,001), причем различия на сонной артерии были более выраженными, чем на плечевой. И хотя на фоне применения обеих схем лечения происходило одинаковое снижение скорости распространения пульсовой волны, лишь в группе пациентов, получавших периндоприл в сочетании с индапамидом, отмечена достоверная модуляция отраженной пульсовой волны [18].
Вазопротективные свойства периндоприла были продемонстрированы в крупном исследовании COMPLIOR — способность накапливаться в адвентиции и тем самым предупреждать фиброз наружной стенки сосудов, сохраняя ее эластичность. В исследовании принимали участие более 1700 человек. С помощью специального аппарата Complior (именно так и было названо исследование) оценивалась скорость распространения пульсовой волны на участке от шейной до бедренной артерии. Терапия периндоприлом в течение 6 мес привела к достоверному уменьшению скорости пульсовой волны, что свидетельствует об увеличении эластичности сосудов и частичном восстановлении их функции [19].
Кардиопротекция (защита сердца). ГЛЖ — хорошо известный дополнительный фактор риска развития ССО, в частности, возникновения ХСН. Исследование PICXEL (Perindopril/Indapamide Controlled study versus Enalapril in Left ventricular hypertrophy) оказалось одним из самых крупных, в котором была продемонстрирована обратимость ГЛЖ под влиянием комбинации периндоприл + индапамид и эналаприла [20]. В исследование были включены 679 пациентов с эссенциальной АГ, у 556 из которых имелась ГЛЖ, подтвержденная по данным эхокардиографии (индекс массы миокарда левого желудочка — ЛЖ>120 г/м2 у мужчин и 100 г/м2 у женщин). Первичной конечной точкой служило снижение индекса массы миокарда ЛЖ по сравнению с исходным. В группе периндоприл/индапамид индекс массы миокарда ЛЖ снизился на 14,4 г/м2 по сравнению с 4,8 г/м2 в группе эналаприла (р<0,0001) [21]. Таким образом, комбинация периндоприл/индапамид оказывает мощное влияние на обратное развитие ГЛЖ.
Исследование PREAMI (Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction) ставило целью изучение прогностических аспектов длительного применения периндоприла у пожилых людей, перенесших ИМ, не осложненный симптомами СН [22]. В исследование были включены 1252 пациента (средний возраст 73 года), перенесших острый ИМ, при фракции выброса ЛЖ в постинфарктном периоде ≥40% (средняя фракция выброса 59%). После рандомизации (в среднем на 11-й день постинфарктного периода) 50% пациентов в дополнение к стандартной медикаментозной терапии получали периндоприл в начальной дозе 4 мг/сут (через 1 мес суточную дозу повышали до 8 мг); другие 50% пациентов вместо периндоприла получали плацебо. Общий срок наблюдения составил 12 мес. Первичной конечной точкой считали смерть от всех причин, госпитализации вследствие декомпенсации СН и значимое ремоделирование ЛЖ (увеличение конечного диастолического объема по данным ЭхоКГ на ≥8% от исходного). За время наблюдения частота достижения первичной конечной точки среди больных, принимавших периндоприл, достоверно снизилась на 38% (p<0,001). Главной причиной этого стало значительное замедление ремоделирования сердца под влиянием периндоприла (на 46%; p<0,001). Результаты исследования имеют большое практическое значение, поскольку свидетельствуют о том, что лечение периндоприлом в постинфарктный период достоверно замедляет ремоделирование миокарда.
Нефропротекция (защита почек). У пациентов с длительным анамнезом плохо контролируемой АГ имеется повышенный риск развития хронической болезни почек вследствие прогрессирования нефросклероза. Первым симптомом нарушения функции почек на фоне АГ является снижение скорости клубочковой фильтрации и в отсутствие должного лечения быстро развивается микроальбуминурия, а через несколько лет — хроническая почечная недостаточность. Хороший контроль АД на целевом уровне 130/80 мм рт.ст. обеспечивает хорошую нефропротекцию. Это особенно актуально у пациентов с сочетанием АГ и сахарного диабета (СД) 2-го типа.
Целью исследования ADVANCE, в которое были включены 11 140 пациентов, была оценка влияния терапии периндоприлом в дозе 4—8 мг в комбинации с индапамидом 2,5 мг на ССО у пациентов с СД 2-го типа. Результаты наблюдения в течение более 4 лет показали, что по сравнению с группой плацебо в группе комбинированной терапии уровень систолического АД уменьшился на 5,6 мм рт.ст., а диастолического АД — на 2,2 мм рт.ст. Риск развития тяжелых макро- и микрососудистых осложнений в группе активной терапии достоверно снизился на 9%. По сравнению с группой плацебо, риск смерти от всех причин также был достоверно ниже на 14%, в основном за счет более низкого риска (на 18%) смерти от ССО в группе активной терапии. Таким образом, исследование ADVANCE показало, что использование фиксированной комбинации периндоприла и индапамида у пациентов с СД 2-го типа приводит к уменьшению риска развития макро- и микрососудистых осложнений, а также снижает общую смертность и смертность от ССО у данной группы пациентов [23].
Еще в одном исследовании у 457 пациентов с СД 2-го типа — PREMIER — проводилась сравнительная оценка влияния периндоприла в дозе 2—8 мг в комбинации с индапамидом в дозе 0,625—2,5 мг и эналаприла в дозе 10—40 мг/сут на уровень экскреции альбумина, степень альбуминурии и АД. В результате оказалось, что комбинированная терапия приводила к достоверно большему снижению микроальбуминурии у пациентов данной группы, что не зависело от степени антигипертензивного эффекта, который тоже был достоверно выше в группе комбинированной терапии [24].
Таким образом, доказаны нефропротективные свойства комбинации периндоприла и индапамида независимо от степени снижения АД.
Периндоприл компании КРКА. В настоящее время в России периндоприл компании КРКА (перинева) выпускается в 5 дозировках (2 моно + 3 комбинированные формы — коперинева).
Большое клиническое исследование периндоприла проведено компанией КРКА в Словении. В него были включены 2664 пациента с АГ, средний возраст которых составил 61,5 года. Среднесуточная доза препарата достигала 4,77 мг. На фоне 3-месячной терапии отмечено достоверное снижение систолического и диастолического АД на 25,8 и 12,0 мм рт. ст. соответственно. Переносимость препарата как отличную оценили 72,6% пациентов, как хорошую — 17,1%.
Перинева и ко-перинева выпускаются по 30 и 90 таблеток в упаковке, которых хватает на 1 и 3 мес терапии соответственно, что явно способствует формированию приверженности к терапии у пациентов.
Заключение
Периндоприл в настоящее время представляет собой один из наиболее хорошо изученных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, обладающих доказанными органопротективными эффектами. Важно, что он также обладает доказанным в крупных клинических исследованиях положительным влиянием на дисфункцию эндотелия, лежащую в основе большинства сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.
