Ишемическая болезнь сердца (ИБС) не только является одной из основных причин развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), но и во многом определяет дальнейший прогноз у пациентов этой категории [1—3]. Стенокардия напряжения — частый симптом у больных ХСН ишемической этиологии, ее наличие связано с более высоким риском развития острых коронарных осложнений, а также более высокой частотой госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН). Во многих рандомизированных клинических испытаниях (РКИ), посвященных ХСН, традиционно рассматриваются такие исходные характеристики больных ИБС, как наличие инфаркта миокарда (ИМ), процедур по реваскуляризации миокарда и даже стенокардии в анамнезе, однако, как правило, информация о наличии стенокардии на момент рандомизации пациентов и ее динамики в процессе лечения не приводится. Отсутствие подобного рода информации создает трудности при формировании алгоритма лечения больных ХСН, хотя именно результаты РКИ должны лежать в основе рекомендаций по ведению больных ХСН.
Так, при анализе раздела рекомендаций Европейского общества кардиологов (ЕОК) по диагностике и лечению острой и хронической СН (версия 2012 г.) [4], посвященного стенокардии, легко заметить не только приоритет β-адреноблокаторов как препаратов первой линии, но и разделение позиций других антиангинальных средств на 3 группы: эффективные и безопасные (ивабрадин, нитраты, амлодипин), эффективные и с неуточненной информацией по безопасности (никорандил, ранолазин) и препараты, не рекомендованные для применения у больных СН (дилтиазем, верапамил).
Среди эффективных и безопасных антиангинальных средств ингибитор If-каналов ивабрадин занимает особое положение, позволяющее рассматривать препарат в качестве приоритетного для лечения больных ХСН ишемической этиологии. Эффективность и безопасность ивабрадина подтверждена результатами крупных РКИ (BEAUTIFUL, SHIFT) [5, 6], что определило положение препарата в современных рекомендациях по диагностике и лечению острой и хронической СН [4]. Другие препараты этой подгруппы (нитраты, амлодипин) имеют несравненно меньшую и не всегда однозначную доказательную базу у пациентов указанной категории.
По данным целого ряда исследований [7—11], проведенных в Российской Федерации, стабильная стенокардия и ХСН очень часто сочетаются в популяции больных ИБС.
В связи с этим появилась настоятельная необходимость оценить клинический опыт применения ивабрадина в условиях реальной клинической практики у пациентов с сочетанием ИБС, стабильной стенокардии и ХСН.
Целью Российской многоцентровой открытой обсервационной программы НАЧАЛО (оцеНка проводимой терАпии у пациентов с соЧетанием ИБС и ХСН в рАмках ежедневной кЛиническОй практики) стала оценка эффективности ингибитора If-каналов ивабрадина в лечении стабильной стенокардии у пациентов ИБС, осложненной ХСН, в условиях повседневной клинической практики.
Материал и методы
В проведении Российской многоцентровой открытой обсервационной программы НАЧАЛО (с августа 2013 по апрель 2014 г.) приняли участие 569 врачей из 58 регионов Российской Федерации.
В программу включались только те пациенты, которые соответствовали следующим критериям включения: мужчины и женщины с диагнозом ИБС, стабильной стенокардии в сочетании с ХСН I—III функционального класса (ФК) по классификации NYHA; возраст 18 лет и старше; синусовый ритм; частота сердечных сокращений (ЧСС) не менее 70 уд/мин; подписание информированного согласия на участие в программе при условии, что врач считает необходимым назначить ивабрадин пациенту, ранее его не получавшему.
Критериями исключения из участия в программе стали: фибрилляция предсердий; синдром дисфункции синусного узла; синоаурикулярная блокада; атриовентрикулярная блокада III степени; имплантация электрокардиостимулятора в анамнезе; синдром удлинения интервала QT; тяжелая артериальная гипотония (<90/50 мм рт.ст.); женщины детородного возраста, не использующие методы адекватной контрацепции, беременные или кормящие грудью; почечная недостаточность; печеночная недостаточность; алкоголизм и психические расстройства.
В ходе программы было предусмотрено 3 визита пациента к врачу: «визит включения» и начало терапии ивабрадином, контрольный визит через 4 нед и заключительный визит через 12 нед после начала терапии. Во время «визита включения» помимо оценки соответствия характеристик больного критериям включения и исключения и получения подписанного пациентом информированного согласия на участие в программе проводили сбор анамнеза заболевания, осмотр, измерение артериального давления (АД), ЧСС, оценку тяжести состояния больного, определение числа приступов стенокардии в течение последних 7 дней, а также оценку клинического самочувствия пациента и выраженности симптомов с помощью визуальной аналоговой шкалы — ВАШ (10-балльная шкала, при этом 1 балл отражает наихудшее состояние, а 10 баллов — наилучшее состояние пациента) и шкалы оценки клинического самочувствия (ШОКС). Возможности использования ВАШ в оценке степени тяжести стабильной стенокардии и эффективности антиангинальной терапии и ШОКС в оценке тяжести клинических проявлений ХСН описаны ранее [12, 13].
Через 4 и 12 нед применения ивабрадина повторно оценивали тяжесть состояния больного с измерением АД и ЧСС, определяли число приступов стенокардии в течение последних 7 дней, оценивали клиническое самочувствие пациента и выраженность симптомов с помощью ВАШ и ШОКС, а также фиксировали клинически значимые события, в том числе нежелательных явления.
В качестве критериев оценки эффективности терапии использовали следующие параметры: изменение ЧСС в ходе терапии, изменение частоты приступов стенокардии в неделю в ходе терапии, изменение оценки самочувствия пациентов по ВАШ и изменение оценки по ШОКС в ходе терапии.
Для статистической обработки полученных данных использован пакет программ SPSS 12.0. Количественные показатели представлены с учетом характера распределения первичных данных: при параметрическом — в виде среднего арифметического значения±стандартное отклонение, при непараметрическом — в виде медианы — Ме (25-й процентиль; 75-й процентиль). Соответственно сравнение количественных параметров в группах с разной приверженностью проведено с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок или с помощью U-критерия Манна—Уитни. Изменение количественных параметров в ходе наблюдения оценивали с помощью t-критерия Стьюдента для парных выборок или его непараметрического аналога — критерия Вилкоксона. Различия количественных показателей как в независимых группах, так и их изменение в ходе наблюдения оценивали в виде разницы средних и соответствующего 95 % доверительного интервала.
Результаты и обсуждение
Исходные характеристики больных ИБС, стабильной стенокардией, осложненной ХСН, которые были включены в программу НАЧАЛО, приведены в табл. 1.
В программу НАЧАЛО был включен 2751 пациент (49% мужчин) с ИБС, стабильной стенокардией напряжения (I—IV ФК по классификации Канадской ассоциации кардиологов, 1976), осложненной ХСН в возрасте от 25 до 94 лет (средний возраст 62,6±9,3 года). Среди них в основном преобладали пациенты в возрасте 50—69 лет (66,5%), 38,1% были старше 65 лет.
Большинство пациентов со стабильной стенокардией напряжения, включенных в программу НАЧАЛО, составили больные со II (n=1763 или 64,1%) и III (n=865 или 31,4%) ФК. При этом суммарное число приступов стенокардии в последние 7 дней перед включением пациентов в программу равнялось 6,7±6,1 (Ме 5 [3; 9]). Длительность анамнеза стабильной стенокардии колебалась от 2,5 мес до 40 лет, равняясь в среднем 7,3±5,5 года. Большинство составили пациенты с продолжительностью анамнеза стабильной стенокардии от 1 года до 10 лет (1817 больных или 66%). Немногим меньше половины из всех включенных в программу больных (n=1197 или 43,5%) ранее перенесли ИМ, а у 568 (20,6%) ранее были выполнены процедуры по реваскуляризации миокарда (чрескожные коронарные вмешательства — ЧКВ или коронарное шунтирование — КШ). Среди больных, включенных в программу НАЧАЛО, преобладали пациенты с I (n=534, 9,4%) и IIА (n=1521, 55,3%) стадиями, а также со II (n=1656, 60,2%) и III ФК (n=759, 27,6%) ХСН.
Сопутствующие заболевания в основном представлены артериальной гипертонией (n=2448, 89,0%), сахарным диабетом (n=648, 23,6%), атеросклерозом артерий нижних конечностей (n=401, 14,6%), хронической обструктивной болезнью легких (n=354, 12,9%) и бронхиальной астмой (n=186, 6,8%).
Средний уровень систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) при включении пациентов в программу составил в среднем 145,1±20,9/87,2±1,8 мм рт.ст. Следует отметить, что у 1993 (70,3%) больных уровень САД и/или ДАД был равен или превышал значения соответственно 140 и 90 мм рт.ст. На «визите включения» ЧСС у больных ИБС, осложненной ХСН, составила в среднем 85,8±9,5 уд/мин.
Особый интерес вызвал анализ медикаментозной терапии, которую получали пациенты перед включением в программу НАЧАЛО. В целом перечень основных классов лекарственных средств соответствовал европейским и отечественным рекомендациям по ведению больных ИБС и ХСН [5, 15, 16].
Следует сразу отметить, что перед практикующими врачами — участниками программы НАЧАЛО, не ставили условия объяснить причины выбора того или иного класса лекарственных средств, конкретного препарата и его дозы. Вместе с тем программа НАЧАЛО позволила выявить ряд особенностей и тенденций по ведению пациентов данной категории в условиях реальной клинической практики.
Среди лекарственных средств, направленных на улучшение прогноза (препараты для вторичной профилактики), по показанию ИБС преобладали антитромбоцитарные (преимущественно ацетилсалициловая кислота) — 89,3%, статины — 81,7%, блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) — 60,3% и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА) — 27,1%. Следует отметить достаточно высокую частоту назначения БРА (27,1%), хотя, согласно рекомендациям ЕОК по ведению больных стабильной коронарной болезнью сердца (версия 2013 г.) [18], этот класс препаратов не изучался при стабильной ИБС и рассматривается лишь в качестве альтернативы при непереносимости ингибиторов АПФ.
Среди лекарственных средств, доказавших свою способность к снижению заболеваемости и смертности при ХСН и, соответственно, рекомендованных к применению у всех больных [17, 19], помимо блокаторов РААС (ингибиторы АПФ, БРА) — 87,4%, присутствовали β-адреноблокаторы — 78,6% и антагонисты минералокортикоидных рецепторов — 34,6%.
Частота назначения препаратов последнего класса оказалась неожиданно низкой, хотя в программе НАЧАЛО принимали участие 2215 (80,5%) пациентов с II—IV ФК ХСН по классификации NYHA.
Антиангинальные средства, которые получали пациенты перед включением в программу НАЧАЛО, были представлены β-адреноблокаторами (78,6%), нитратами пролонгированного действия — 30,2%, триметазидином — 26,1% и антагонистами кальция — 11,7%.
Рассмотрим приоритеты практикующих врачей — участников программы НАЧАЛО, в выборе отдельных препаратов и их суточных доз среди основных классов лекарственных средств.
Так, среди статинов преобладали аторвастатин (54%) и розувастатин (19,6%). Примечательно, что каждый пятый больной при включении в программу НАЧАЛО принимал низкую дозу аторвастатина (10 мг). В свою очередь низкую дозу розувастатина (5 мг) получали только 5,6% пациентов. Среди 10 ингибиторов АПФ наиболее часто назначаемым стал периндоприл (56,1% всех назначений), гораздо реже при включении в программу НАЧАЛО больные принимали эналаприл, рамиприл и лизиноприл (суммарно 38,2%). Примечательно, что при выборе препарата лидера — ингибитора АПФ периндоприла в 60,5% случаев отдавалось предпочтение оригинальному препарату — престариуму А. Однако при этом 31,1% больных получали суточную дозу, равную 5 мг, а 29,4% — 10 мг препарата. Наиболее часто назначаемыми представителями класса БРА стали лозартан и валсартан (55,3 и 34,2% всех назначений соответственно). Следует подчеркнуть, что в общем перечне из 7 назначенных БРА 4 препарата не имеют показаний к применению при ХСН.
В классе антагонистов минералокортикоидных рецепторов предпочтение отдавалось исключительно спиронолактону (наиболее часто в суточной дозе 25—50 мг), назначение эплеренона было выполнено лишь в 0,8% случаев. Наиболее часто применяемым диуретиком при включении пациентов в программу НАЧАЛО стал торасемид (43,9% назначений всех диуретиков), при этом суточная доза препарата колебалась от 2,5 до 50 мг. Заметим также, что тиазидоподобный диуретик индапамид назначался в 2 раза чаще, чем гидрохлортиазид (20,8 и 10,7% соответственно).
β-Адреноблокаторы традиционно рассматриваются в качестве препаратов первой линии для лечения стабильной стенокардии [18]. При включении в программу НАЧАЛО пациенты принимали 8 β-адреноблокаторов в качестве антиангинальных средств первой линии, среди которых наиболее часто – бисопролол (65,6% всех назначений). При этом чаще всего бисопролол назначался в суточной дозе 2,5, 5 и 10 мг (соответственно 21,8, 47,4 и 26,1% всех назначений бисопролола). Остальные 3 β-адреноблокатора (метопролол, карведилол и небиволол), которые, как и бисопролол, имеют одновременно показание к применению в качестве средств лечения ХСН, составили в целом 26% всех назначений β-адреноблокаторов. Остальные 9,4% пациентов с ИБС, стабильной стенокардией, осложненной ХСН принимали 4 β-адреноблокатора (атенолол, бетаксолол, соталол и пропранолол), которые не рекомендованы для лечения ХСН.
Среди других антиангинальных препаратов следует выделить низкую частоту назначения антагонистов кальция — 11,7%, при этом наиболее часто применяемым препаратом при включении пациентов в программу НАЧАЛО стал амлодипин (8,7%). Второй дигидропиридиновый антагонист кальция фелодипин, который, как и амлодипин, рекомендован для применения при ХСН [19], назначался лишь в 0,3% случаев. Нельзя не отметить, что в 1,8% случаев в назначениях присутствовали недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем). Частота применения нитратов пролонгированного действия оказалась достаточно высокой (29,9%), несмотря на известные проблемы толерантности к препаратам и возможности ухудшения функции эндотелия [20].
В целом выбор препаратов для вторичной профилактики, как и антиангинальных средств для лечения больных ИБС, стабильной стенокардией, осложненной ХСН, по-видимому, отражает существующий стереотип ведения пациентов данной категории терапевтами – участниками программы НАЧАЛО. Вместе с тем клиническая картина заболевания, уровень САД, ЧСС, распространенность сопутствующих заболеваний не могут полностью объяснить выбор отдельных препаратов, а также их суточные дозы и, несомненно, диктуют необходимость дальнейшей оптимизации лечения.
Средняя суточная доза ивабрадина, которая была назначена на «визите включения» (визит 0) составила 9,9±2,8 мг. В ходе выполнения программы НАЧАЛО к контрольному визиту через 4 нед (визит 1), а затем к заключительному визиту через 12 нед (визит 2) она уже составила 11,5±3,1 и 12,2±3,1 мг соответственно. Следует отметить, что на каждом последующем визите суточная доза ивабрадина была достоверно выше, чем на предыдущем (p<0,00001).
Включение в терапию больных ИБС, стабильной стенокардией, осложненной ХСН, ивабрадина обеспечило закономерное высоко достоверное (p<0,00001) урежение ЧСС с 85,7±9,4 до 73,2±8,7 (на визите 1) и до 65,2±6,1 уд/мин (на визите 2). При этом к завершению программы НАЧАЛО только у 309 (11,2%) пациентов ЧСС была меньше 60 уд/мин и лишь у 1 (0,04%) — ниже 50 уд/мин.
Урежение ЧСС, достигнутое посредством включения в терапию больных ИБС, стабильной стенокардией, осложненной ХСН, ивабрадина, обеспечило достоверное (p<0,00001) снижение суммарного числа приступов стабильной стенокардии (рис. 1). Так, если на «визите включения» пациентов в программу НАЧАЛО среднее число таких приступов составило 6,6±6,1, то в последние 7 дней перед последующими визитами (через 4 и 12 нед приема ивабрадина) суммарное число приступов стабильной стенокардии составило 3,8±4,7 и 1,9±3,3 соответственно.
Положительная достоверная динамика отмечена и при оценке тяжести клинических проявлений ХСН по ШОКС (рис. 3).
Так, суммарная оценка на визите равнялась 4,6±2,3 балла, а через 4 нед (визит 1) и 12 нед (визит 2) приема ивабрадина снизилась до 3,6±2,0 и 2,8±2,1 балла (p<0,00001) соответственно.
Следует отметить, что снижение частоты приступов стенокардии у пациентов, принимавших участие в программе НАЧАЛО, ассоциировалось с уменьшением частоты приема пролонгированных нитратов к завершению программы: для изосорбида мононитрата с 16,2 до 8,7%, а для изосорбида динитрата с 13,7 до 4,8% (табл. 2).
В процессе наблюдения за пациентами с ИБС, стабильной стенокардией и ХСН, принимавших участие в программе НАЧАЛО, достигнуто достоверное снижение САД и ДАД с 145,1±20,9/87,2±1,8 (на визите 0) до 133,4±15,4/81,4±9,1 мм рт.ст. и до 127,0±10,9/78,0±7,1 мм рт.ст. (p<0,00001) к 4-й и 12-й неделям терапии ивабрадином соответственно. Вполне очевидно, что снижение САД и ДАД не может быть ассоциировано с приемом ивабрадина — препарата, который не оказывает влияния на уровень АД [21]. По-видимому, этот эффект можно объяснить активным использованием ингибиторов АПФ и антагонистов кальция, а также β-адреноблокаторов и диуретиков в ходе выполнения программы НАЧАЛО. Очевидно, следует учесть, что снижение САД и ДАД в среднем на 18,2/9,3 мм рт.ст. тоже могло внести вклад в столь существенное снижение частоты приступов стенокардии у пациентов исследуемой группы [22].
В ходе выполнения программы НАЧАЛО выраженные нежелательные явления, послужившие причиной досрочного выбывания пациентов, отмечены всего у 7 (0,25%) пациентов.
Все они были связаны с госпитализациями по поводу острого коронарного синдрома или выполнения плановых вмешательств — ЧКВ или КШ. Один больной, страдавший лимфопролиферативным заболеванием, умер через несколько дней после завершения программы. Два пациента пережили госпитализацию в связи с острым коронарным синдромом и выполнением ЧКВ, но при этом не прерывали прием ивабрадина. Кроме того, у 4 (0,15%) пациентов были зафиксированы такие нежелательные явления, как усиление яркости в части зрительного поля и фотовспышки, а у 2 (0,07%) — тошнота. Примечательно, что за весь период наблюдения за пациентами с ИБС, стабильной стенокардией, осложненной ХСН, лишь у 1 (0,04%) больного к завершению программы НАЧАЛО была зафиксирована брадикардия с ЧСС менее 50 уд/мин, обусловившая необходимость уменьшения суточной дозы ивабрадина. Эпизодов фибрилляции предсердий, нарушений синоатриальной и атриовентрикулярной проводимости не отмечено.
Антиангинальная эффективность ивабрадина была показана в ряде РКИ [21, 23], однако ценность многоцентровых наблюдательных программ, подобных обсервационной программе НАЧАЛО, состоит в том, что полученные результаты отражают реальную клиническую практику, а значит и реальные эффективность и безопасность препарата у всех пациентов, в том числе с разной приверженностью лечению и страдающих различными сопутствующими заболеваниями. Следует отметить, что в аналогичном немецком открытом многоцентровом проспективном исследовании REDUCTION [24], в котором проводилось лечение 4954 больных стабильной стенокардией ивабрадином на протяжении 4 мес, получены очень сходные результаты — снижение частоты приступов стенокардии и потребления короткодействующих нитратов, а также низкая частота развития нежелательных явлений.
Вместе с тем в исследовании REDUCTION [24] 25,1% больных получали антагонисты кальция (информация о частоте назначения дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция не приведена), что оказалось более чем в 2 раза чаще, чем в программе НАЧАЛО.
С одной стороны, дигидропиридиновые антагонисты кальция (амлодипин, фелодипин) могут быть применены при ХСН (на фоне основных средств лечения) [19]. С другой стороны, возможным объяснением применения недигидропиридиновых антагонистов кальция (верапамила, дилтиазема) в программе НАЧАЛО стало назначение препаратов больным СН с сохранной систолической функцией левого желудочка. Однако после завершения крупного двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ SIGNIFY [25] и последующего решения Европейского медицинского агентства (EMEA) в ноябре 2014 г. комбинировать ивабрадин с верапамилом или дилтиаземом уже запрещено. Программа НАЧАЛО была завершена до публикации результатов РКИ SIGNIFY [25] и решения EMEA и частота назначения недигидропиридиновых антагонистов кальция была крайне низкой. Тем не менее полученные в РКИ SIGNIFY [25] результаты не только подтвердили высокую антиангинальную эффективность ивабрадина, но и снова поставили перед практикующими врачами вопрос о необходимости выбора не только эффективной, но и безопасной схемы комбинированной антиангинальной терапии, в том числе у больных ИБС, стабильной стенокардией, осложненной ХСН.
Заключение
Таким образом, в условиях реальной клинической практики ингибитор If-каналов ивабрадин в очередной раз продемонстрировал высокую эффективность в лечении стабильной стенокардии у пациентов с ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью. При этом отмечена низкая частота развития побочных эффектов, которая была существенно ниже, чем в контролируемых клинических исследованиях. Ивабрадин по праву занимает лидирующие позиции среди других антиангинальных средств, предназначенных для лечения стабильной стенокардии у больных хронической сердечной недостаточностью. Для пациентов этой категории ивабрадин имеет особое значение, поскольку при добавлении к основным средствам лечения сердечной недостаточности (ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокаторам и антагонистам минералокортикоидных рецепторов) препарат обеспечивает достоверное снижение риска смерти по сердечно-сосудистой причине или госпитализаций из-за обострения хронической сердечной недостаточности.
