Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — основная причина смерти населения Российской Федерации. Их вклад в общую смертность в нашей стране составляет 61%. В 2012 г. от ССЗ умерли более 1 млн 731 тыс. человек [1]. Основными причинами смерти от ССЗ являются артериальная гипертензия, нарушения мозгового кровообращения и ишемическая болезнь сердца (ИБС), в том числе инфаркт миокарда (ИМ) [2]. Пик заболеваемости ИМ как среди мужчин, так и среди женщин приходится на работоспособный возраст [3]. В России ежегодно переносят ИМ более 700 тыс. человек, в США — более 500 тыс., во Франции — более 120 тыс. человек [2]. Летальность от ИМ в среднем по Российской Федерации высокая и составляет 15,5% [3]. Важно, что у выживших после острого ИМ сохраняется высокий риск развития повторных сердечно-сосудистых осложнений [3].
Применение современных высокотехнологичных методов лечения сопровождается увеличением выживаемости при острых формах ИБС, но за счет этого увеличивается распространенность хронических форм ИБС [4]. Так, в Российской Федерации снижение заболеваемости острым ИМ и повышение заболеваемости повторным ИМ за 11-летний период (2002—2012 гг.) привели к увеличению в структуре заболеваемости ИМ доли повторных ИМ с 12,8 до 15,9% [5].
Результаты проведенных в последние десятилетия исследований доказали связь между частотой развития осложнений ИБС, повышением активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) и снижением вагусного влияния на сердечно-сосудистую систему, особенно после перенесенного ИМ [6]. Активно ведутся исследования генетического полиморфизма адренорецепторов, посредством которых реализуются эффекты симпатического отдела нервной системы. Особый интерес в этом плане представляет полиморфизм гена, кодирующего β1-адренорецепторы ADRB1, в частности — его более значимый аминокислотный полиморфизм Gly389Arg [7—9]. Полиморфный маркер Gly389Arg находится во внутриклеточной части ADRB1, в центре связывания с G-белком, посредством которого реализуются эффекты β-адреномиметиков. Аллель Gly389Gly чаще встречается у представителей европеоидной расы (42%), по сравнению с представителями негроидной расы (27%) [10]. Существуют разные данные литературы относительно влияния полиморфизма гена, кодирующего β1-адренорецепторы ADRB1, Gly389Arg, на фармакодинамику β1-адреноблокаторов, что делает актуальным поиск способов оценки эффективности данной группы препаратов с учетом имеющегося полиморфизма.
Цель исследования: оценить эффективность β1-адреноблокатора бисопролола с учетом исследования вариабельности ритма сердца (ВРС) и генетического полиморфизма ADRB1 Gly389Arg у пациентов с коронарным атеросклерозом (КА), в том числе перенесших ИМ.
Материал и методы
В исследование включили 99 пациентов со стабильным течением ИБС в трудоспособном возрасте от 31 года до 60 лет, средний возраст которых составил 55 (52; 58) лет, из них 85 (85,9%) мужчин и 14 (14,1) женщин. В исследование включили пациентов с КА, перенесших ИМ и/или вмешательство на коронарных артериях не ранее 6 мес назад, а также пациентов со стабильной стенокардией без ИМ и КВ. Критерии исключения: сахарный диабет, хроническая дыхательная недостаточность II—III степени, острые соматические и инфекционные заболевания, декомпенсация хронических заболеваний печени и почек, постоянная форма фибрилляции предсердий, сложные нарушения ритма сердца. Все пациенты получали медикаментозную терапию согласно Национальным рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии, включая селективный β1-адреноблокатор бисопролол [11].
У всех пациентов применяли общеклинические (общий анализ крови, биохимический анализ крови, липидный состав крови, эхокардиография, суточное мониторирование электрокардиограммы — ЭКГ) и специальные методы (исследование ВРС) исследования. Выбор данного метода исследования объясняется тем, что ВРС является индикатором активности ВНС. ВРС исследовали путем регистрации коротких 5-минутных интервалов ЭКГ в покое (фоновая проба) и в ортостатической пробе с использованием аппаратно-программного комплекса «ВНС-микро» [12].
Генотипирование однонуклеотидного полиморфизма Gly389Arg гена ADRB1 проводили методом полимеразной цепной реакции с использованием технологии TaqMan и набора праймеров и аллель-специфичных зондов, меченных флуоресцентными красителями VIC (аллель 389Arg) и FAM (аллель 389Gly), и 5-канального детектирующего амплификатора AB7500.
Статистический анализ осуществлен с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 и Excel [13, 14]. Количественные данные на предварительном этапе статистического анализа оценивали на нормальность распределения с помощью критерия Шапиро—Уилка. Непрерывные переменные представлены в виде медианы и межквартильного размаха — Ме (25-й процентиль; 75-й процентиль). Номинальные данные представлены в виде абсолютных и относительных частот объектов исследования — абс. число (%). Для оценки различий количественных данных использовали критерий U Манна—Уитни, для номинальных данных — тест Фишера. Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) принимали равным 0,05.
Результаты и обсуждение
Из 99 обследованных пациентов с КА ИМ перенесли 83 (83,8%), у 16 (16,2%) пациентов ИМ в анамнезе не было, у 38 (38,4%) проведено стентирование коронарных артерий, 15 (15,2%) пациентам выполнено аортокоронарное шунтирование; у остальных 46 (46,4%) пациентов вмешательства на коронарных сосудах не проводились. Длительность ИБС составила в среднем 2 (1; 5) года. Распределение пациентов по локализации ИМ было следующим: передний ИМ — 18 (21%), ИМ нижней стенки левого желудочка — 34 (40%), передний распространенный ИМ — 11 (13%), нижнебоковой — 6 (8%), переднебоковой — 12 (16%), заднебазальный ИМ — 2 (2%).
В исследуемой группе у 12 (12,1%) пациентов определен I функциональный класс (ФК) стенокардии, II ФК — у 67 (67,7%), III ФК — у 19 (19,2%). Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) I стадии по классификации Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко была диагностирована у 22 (22,2%) пациентов, ХСН IIА стадии — у 76 (76,8%), у 1 (1%) пациента признаков ХСН не было, пациентов с ХСН IIБ и III стадии в исследование не включали.
У 47 (47,5%) пациентов дебютом ИБС был ИМ, у 52 (52,5%) — стенокардия. У 12 (12,1%) пациентов имелось в анамнезе 2 ИМ, у 1 (1%) — 3 ИМ. Частота выявления сопутствующей патологии у обследованных пациентов представлена в табл. 1.
Исследование полиморфизма гена, кодирующего синтез β1-адренорецепторов, ADRB1 Gly389Arg, проведено у 84 (84,8%) обследованных пациентов. По данным, полученным при проведении генотипирования, включенные в исследование пациенты были разделены на 2 группы. К 1-й группе отнесены 50 (59,5%) пациентов, у которых не было изучаемого полиморфизма, т.е. имелся так называемый дикий генотип — Gly389Gly. Во 2-ю группу вошли 34 (40,5%) пациента, имеющих мутантную аллель Arg (Gly389Arg), из них 4 (4,8%) пациента были гомозиготны по изучаемому признаку (Arg389Arg; табл. 2).
Согласно представленным данным, группы были сопоставимы по возрасту, длительности ИБС, по достижению целевой среднесуточной частоты сердечных сокращений, эпизодам ишемии миокарда, числу пациентов, принимающих максимальные суточные дозы бисопролола, наличию в анамнезе ИМ или КВ. При этом статистически значимые различия между группами, имеющими разный аллельный вариант гена ADRB1, обнаружены только по полу. Так, доля мужчин в 1-й группе составила 94%, во 2-й группе — 76% (р=0,02), что, возможно, обусловлено половыми различиями по распространенности изучаемого полиморфизма [15].
При анализе ВРС установлено, что при проведении фоновой пробы статистически значимых различий между группами по всем показателям вегетативной регуляции деятельности сердца не было (табл. 3).
Как видно из табл. 3, общая мощность спектра ВРС (TP) в обеих группах была ниже референтных значений здоровых пациентов [12] и не различалась между 1-й и 2-й группами ни при фоновой, ни при ортостатической пробах. При проведении ортостатической пробы общая мощность спектра существенно не изменилась в обеих группах (р=0,12 для 1-й группы; р=0,61 для 2-й группы), что, по-видимому, связано с антиадренергическим действием бисопролола.
При анализе мощности частотных показателей ВСР фоновой пробы статистически значимых различий между 1-й и 2-й группами не выявлено (см. табл. 3), в то время как показатели ортостатической пробы между 1-й и 2-й группами имели статистически значимые различия (см. табл. 3). Так, во 2-й группе вклад в общую мощность спектра при ортостатической пробе низкочастотных волн, отражающих преимущественно симпатические влияния (LF norm), был меньше, а высокочастотных волн, отражающих вагусное влияние (HF norm), был больше по сравнению с 1-й группой. Вагосимпатический коэффициент, отражающий характер симпатико-парасимпатического воздействия (LF/HF), во 2-й группе был статистически значимо ниже, чем в 1-й группе, что свидетельствует о лучшей сбалансированности спектра во 2-й группе.
При анализе вклада (доли) симпатических (LF), парасимпатических (HF) и гуморальных волн (VLF) в общую мощность спектра установлено, что 1-я и 2-я группы между собой исходно в фоновой пробе по соотношению VLF (р=0,16), LF (р=0,09) и HF (р=0,39) не различались. При проведении ортостатической пробы в обеих группах статистически значимо увеличилась доля гуморальной составляющей (VLF) за счет снижения доли как симпатической, так и парасимпатической составляющей спектра (см. рисунок).
В ортостатической пробе при однонаправленном изменении соотношения LF, HF и VLF (%) в обеих группах доля HF в общей мощности спектра во 2-й группе была выше, чем в 1-й группе, что еще раз подтверждает наличие во 2-й группе оптимального баланса всех звеньев ВНС только теперь в ответ на нагрузку.
Таким образом, у больных КА, в том числе перенесших ИМ, на фоне сниженной общей мощности спектра (ТР) в волновой структуре ритма преобладают гуморальные волны (VLF), причем при проведении ортостатической пробы их доля увеличивается в большей степени в 1-й группе по сравнению со 2-й группой, что свидетельствует не только о повышении активности гуморального звена, но и о напряженности регуляторных механизмов при обеспечении функционирования сердечно-сосудистой системы [12, 16].
Таким образом, более высокий вагосимпатический коэффициент (LF/HF) и сравнительно высокая мощность низкочастотных волн (LF) указывают на наличие симпатикотонии в 1-й группе. На основании результатов данного исследования эффект бисопролола в контроле регуляции сердечного ритма у пациентов 1-й группы, не имеющих полиморфизма гена ADRB1 Gly389Gly, следует считать недостаточным, что имеет подтверждение в работах A.M. Pacanowski и J.A. Johnson [9], C. Iwai и соавт. [17]. Также имеются данные H. Bruck и соавт. о том, что у носителей аллельного варианта ADRB1 Gly389Arg антиангинальная, гипотензивная, антиаритмическая эффективность бисопролола будет наиболее выраженной, т.е. бисопролол у этой категории пациентов будет препаратом первого выбора [18]. Однако в настоящее время нет достаточных данных для однозначного определения вклада полиморфизма Gly389Arg ADRB1 в выбор бисопролола и его дозы при лечении пациентов с КА, что создает предпосылки для продолжения исследования с увеличением объема выборки и более детальным анализом течения ИБС, данных исследования ВРС, генотипа и оценки эффективности лечения данным препаратом.
Выводы
У пациентов с коронарным атеросклерозом, в том числе перенесших инфаркт миокарда, выявлено снижение функциональных возможностей сердечно-сосудистой системы и наличие вегетативной дисфункции, т.е. так называемой автономной кардиомиопатии, независимо от наличия генетического полиморфизма Gly389Arg ADRB1.
Наличие гетерозиготного аминокислотного полиморфизма в кодоне 389 (Gly389Arg) гена β1-адренорецепторов у пациентов с коронарным атеросклерозом определяет вегетативную регуляцию деятельности сердца в виде сохранения симпатикотонии, несмотря на применение бисопролола, а следовательно, определяет клиническое течение ишемической болезни сердца.
У пациентов с коронарным атеросклерозом, в том числе перенесших инфаркт миокарда, с генотипом Gly389Gly ADRB1, несмотря на прием бисопролола, симпатические влияния в ортостатической пробе более выражены, чем у пациентов с полиморфизмом Gly389Arg ADRB1, в связи с чем эффект бисопролола в контроле регуляции ритма сердца, применяемого у пациентов с генотипом Gly389Gly ADRB1, следует считать недостаточным.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РГНФ и Омской области в рамках научного проекта №15-16-55006 (название проекта: Предотвращение социальных потерь трудоспособного населения Омской области путем профилактики инфаркта миокарда).
