В структуре базисной терапии больных с патологией сердца одно из ведущих мест занимают
β-адреноблокаторы. Их применение не только контролирует уровень артериального давления (АД),
ишемию миокарда, нарушения ритма сердца, но и предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений, а также уменьшает смертность (исследования APSIS, ASIST, TIBBS, CIBIS-II, MERIT-HF,
SENIORS и др.). Согласно Европейским рекомендациям по лечению ишемической болезни сердца
(ИБС), β-адреноблокаторы остаются главным средством лечения при данной патологии [1, 2].
У больных с сочетанной сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологией применение β-адреноблокаторов традиционно рассматривается как нежелательное из-за возможного появления или усиления обструкции бронхов. Существует ряд работ по изучению действия селективных β-адреноблокаторов у больных этой категории, но их результаты весьма противоречивы [3—5].
В условиях современной экономической ситуации представляет практический интерес изучение терапевтической эквивалентности оригинального и дженерических препаратов. Преимуществом дженериков является более низкая стоимость. Однако нередко эти лекарственные средства уступают по клиническим свойствам оригинальным препаратам, а также характеризуются большей частотой развития побочных эффектов.
Цель исследования: провести сравнительную оценку терапевтической эквивалентности оригинального
бисопролола (конкор, «Мерк», Германия) и двух его дженериков (бипрол, ЗАО «Макиз-фарма», Россия;
биол, «Сандоз», Словения) у больных стабильной стенокардией напряжения в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Исследование оценено как первичное, проспективное; тип дизайна — «сравнение результатов у одного и того же пациента» и «сравнение результатов в параллельных группах» [6].
Материал и методы
Диагноз стабильной стенокардии устанавливали на основании общепринятых критериев [7].
Использована классификация ИБС по классификации ВОЗ (1979) с поправками ВКНЦ АМН СССР (1984).
Сердечная недостаточность оценена по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA, 1964). Диагноз ХОБЛ определяли в соответствии с признаками, изложенными в Международной программе «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» (GOLD, 2006) [8]. Степень дыхательной недостаточности (ДН) определяли по выраженности одышки, для количественной оценки которой использовали шкалу Британского медицинского исследовательского совета (MRS, 1999).
Критериями включения были стабильная стенокардия не выше III функционального класса (ФК), сопутствующая ХОБЛ с ДН не более II степени вне обострения. В исследование не включали больных нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, перенесенным в течение последних 5 мес, сахарным диабетом, с сердечной недостаточностью выше III ФК, ДН более II степени, ХОБЛ в стадии обострения, а также острыми воспалительными и онкологическими заболеваниями.
Обследованы 102 пациента со стабильной стенокардией с сопутствующей ХОБЛ в возрасте от 42 до 69 лет (в среднем 55,3±6,1 года), в том числе женщин — 35 (34%), мужчин — 67 (66%). Стабильная стенокардия II ФК была у 42 (41%), III ФК — у 60 (59%). Инфаркт миокарда перенесли 50 (49%) пациентов. Длительность ИБС составила в среднем 5,3±2,4 года (от 3 до 10 лет), ХОБЛ — 8,9±5,4 года (от 3 до 15 лет).
Больным проведено полное клинико-инструментальное обследование, в том числе офисное измерение АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) утром в покое через 2 ч после приема β-адреноблокатора, суточное мониторирование (СМ) ЭКГ, исследование функции внешнего дыхания — ФВД, а также изучена функция эндотелия инструментальными и лабораторными методами.
Эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) оценивали с помощью пробы с реактивной гиперемией, возникающей в плечевой артерии после ее кратковременного пережатия, по методике D.S. Celermajer
и соавт. [9]. Основной характеристикой была степень (в процентах) увеличения диаметра плечевой артерии по сравнению с исходным. Визуализацию плечевой артерии осуществляли с помощью линейного датчика 7 МГц на ультразвуковом аппарате Acuson 128 XP/10 (США). Патологической считали реакцию, при которой диаметр плечевой артерии увеличивался менее чем на 10% от исходного.
Концентрацию нитрат-(NO3) и нитрит-(NO2) ионов — метаболитов оксида азота, биохимических
маркеров состояния функции эндотелия, определяли в сыворотке крови колориметрическим методом
с помощью реакции Грисса [10]. Нормальными концентрациями считали NO2 29,2±0,1 мкмоль/л, NO3 —
23,4±0,2 мкмоль/л [11].
Исходно все пациенты получали антиагреганты, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
(АПФ), диуретики, а также препараты группы нитратов. С целью исключения влияния последних на результаты диагностических тестов за сутки до их проведения нитраты были отменены, а также исключены другие возможные внешние источники этих химических соединений. Из всех больных 52 (51%) принимали короткодействующий антагонист кальция верапамил, который был отменен за 3 сут до включения в исследование.
Методом случайной выборки больные разделены на 3 группы, которые оказались сопоставимыми
по полу, возрасту больных и ФК стенокардии.
При поступлении в клинику целевой уровень АД < 130/80 мм рт.ст. был в 1-й группе у 8 (22%)
больных, во 2-й группе — у 6 (17%), в 3-й группе — у 6 (20%). У остальных АД составляло от 145/100
до 175/100 мм рт.ст. По данным СМ ЭКГ, ишемическая депрессия сегмента ST зарегистрирована в 1-й
группе у 25 (69%) обследованных, во 2-й группе — у 29 (80%), в 3-й группе — у 20 (66%). Средняя
ЧСС в 1-й группе составила 98,6±2,5 уд/мин, во 2-й группе — 96,9±4,9 уд/мин, в 3-й группе —
93,7±7,1 уд/мин. До лечения ЭЗВД в 1-й группе была 3,22±1,51%, во 2-й группе — 3,21±1,23%, в 3-й группе — 3,69±2,03%. Исходные концентрации метаболитов NO в сыворотке крови составили в 1-й группе: NO2 — 15,73±2,54 мкмоль/л, NO3 — 17,19±3,51 мкмоль/л; во 2-й группе: NO2 — 15,56±2,84 мкмоль/л, NO3 — 16,91±2,89 мкмоль/л; в 3-й группе: NO2 — 14,01±1,89 мкмоль/л, NO3 — 18,02±8,56 мкмоль/л.
Пациентам 1-й группы назначен оригинальный бисопролол конкор, 2-й группы — дженерик бипрол, 3-й группы — дженерик биол. Целевая доза (обеспечение 24-часовой защиты от ишемии при ЧСС 58—62 уд/мин при офисном измерении) [7] подбиралась методом титрования и составила у всех больных 10 мг/сут. Больные продолжали прием антиагрегантов, ингибиторов АПФ, диуретиков. Из-за гипотонии у 10 (27%) пациентов 1-й группы и у 9 (25%) пациентов 2-й группы была уменьшена доза ингибитора АПФ.
Через 12 нед после указанного лечения всем пациентам повторно проведены СМ ЭКГ, проба с ЭЗВД и определены метаболиты оксида азота. Для воспроизведения исходного уровня физической активности больным согласно дневника самоконтроля давали рекомендации при повторном СМ ЭКГ выполнить нагрузку такого же уровня физической активности. Принимая во внимание наличие сопутствующей ХОБЛ у всех больных, функцию внешнего дыхания (ФВД) исследовали через 4 и 12 нед.
Статистическая обработка данных выполнена при помощи лицензионной программы Statistica 6.0.
Результаты представлены в виде М±SD, где M — среднее значение, SD — среднее квадратичное отклонение. Распределения вариантов изучаемых параметров были нормальными или близкими к таковому, что позволило применить параметрические критерии для статистического анализа. Выборка пациентов была достаточной, чтобы иметь 80% шанс обнаружения достоверной разности средних всех изучаемых параметров при 5% уровне значимости (р<0,05).
Результаты
Через 12 нед лечения во всех 3 группах больных целевые цифры АД < 130/80 мм рт.ст. достигнуты у всех обследованных (табл. 1). Больные не предъявляли жалобы на приступы стенокардии и не пользовались нитроглицерином. По данным СМ ЭКГ ишемическая депрессия сегмента ST не регистрировалась ни у одного больного (см. табл. 1). Таким образом, независимо от того, какой
был назначен препарат — оригинальный бисопролол или его дженерик, у всех больных наблюдался хороший гипотензивный и антиишемический эффект.
Однако обращало внимание, что в результате лечения ЧСС больных в 1-й группе (принимавших оригинальный препарат) была 58,6±3,5 уд/мин, во 2-й группе (принимавших дженерик бипрол) — 66,3±5,6 уд/мин, в 3-й группе (принимавших дженерик биол) — 64,3±3,8 уд/мин (см. табл. 1). Таким образом, ЧСС в 1-й группе была достоверно ниже, чем во 2-й группе (р=0,003) и в 3-й группе (р=0,01). Только при назначении оригинального препарата достигнут целевой диапазон ЧСС (см. табл. 1).
Таблица 1. Сравнение изучаемых показателей больных различных групп через 12 нед лечения.
Через 12 нед лечения конкором (1-я группа) ЭЗВД была 4,92±1,51%. Концентрация NO2 в сыворотке крови составила 18,53±1,97 мкмоль/л, NO3 — 20,92±1,82 мкмоль/л. Таким образом, при повторном
исследовании на фоне лечения конкором отмечено достоверное увеличение ЭЗВД (р<0,001) по сравнению с исходной. Кроме того, достоверно возросли концентрации в сыворотке крови метаболитов оксида азота: NO2 (р=0,002) и NO3 (р<0,001) (см. табл. 1).
Через 12 нед лечения бипролом (2-я группа) ЭЗВД была 3,99±2,12%, концентрация NO2 в сыворотке крови составила 15,83±2,19 мкмоль/л, NO3 — 17,29±2,87 мкмоль/л. По сравнению с исходными значениями на фоне лечения бипролом не получено достоверных различий ЭЗВД, а также метаболитов оксида азота.
Через 12 нед лечения биолом (3-я группа) ЭЗВД была 3,71±4,91%. Концентрация NO2 в сыворотке крови составила 13,12±7,29 мкмоль/л, NO3 — 18,36±5,07 мкмоль/л. На фоне лечения дженерическим препаратом биолом также не получено достоверных различий ЭЗВД и метаболитов оксида азота по сравнению с исходными значениями.
Несмотря на то что с появлением кардиоселективных β-адреноблокаторов расширились показания к их
применению у лиц с сопутствующей бронхолегочной патологией [4], ряд авторов в процессе многолетнего наблюдения за больными ИБС с сопутствующей ХОБЛ, получающими β-адреноблокаторы, пришли к выводу о развитии у таких больных феномена раннего экспираторного закрытия мелких дыхательных путей [3]. Исследователи считают, что это может свидетельствовать о развитии эмфиземы легких и должно служить сигналом к уменьшению дозы β-адреноблокаторов, а также критерием пересмотра эффективности применяемых бронхорасширяющих средств. Эти сведения
побудили нас тщательно оценить показатели, характеризующие степень обструкции бронхов, у наблюдаемых больных. Проведено исследование ФВД через 4 и 12 нед лечения.
У пациентов 1-й и 3-й групп исходно, через 4 и 12 нед лечения не получено достоверных различий показателей ФВД (табл. 2).
Таблица 2. Показатели ФВД исходно и через 4 недели лечения у больных исследуемых групп.
У пациентов 2-й группы через 4 нед лечения при исследовании ФВД также не получено изменений
(см. табл. 2), однако через 12 нед лечения отмечалось незначительное достоверное снижение показателей ФВД, прежде всего ОФВ1, отражающего степень обструкции бронхов (см. рисунок).
Обсуждение
Основным эффектом β-адреноблокаторов является блокада действия катехоламинов на адренергические рецепторы. Гиперактивация симпатико-адреналовой системы через развитие оксидативного стресса и дисфункции эндотелия определяет скорость развития всех событий сердечно-сосудистого континуума. Данные литературы свидетельствуют о важности оценки функции эндотелия для определения риска развития сердечно-сосудистых осложнений [4, 5, 11].
У больных ИБС в сочетании с ХОБЛ эндотелий находится под воздействием дополнительных повреждающих факторов, таких как длительно существующая гипоксия, персистирующее воспаление, гемодинамическая перегрузка, курение, которые значительно повышают активность симпатического отдела вегетативной нервной системы и выброс катехоламинов, в частности норадреналина [12]. Увеличивается выработка ангиотензина II, оказывающего мощный вазоконстрикторный эффект. В противовес ему снижается способность эндотелия синтезировать и высвобождать эндогенные релаксирующие факторы, такие как простациклин (PGI2), простагландин E2 (PGE2) и оксид азота (NO).
При дисфункции эндотелия наблюдается уменьшение концентрации в крови оксида азота — наиболее
значимого химического соединения, поддерживающего сосуды в состоянии дилатации [13]. Его продукция контролируется эндотелиальной изоформой NO-синтазы (eNOS). Уменьшение содержания NO может быть вызвано как снижением его синтеза (уменьшение концентрации eNOS и/или значительное понижении ее активности), так и быстрым разрушением уже синтезированного
NO [14]. Основными метаболитами оксида азота являются нитрат-(NO3) и нитрит-(NO2)-ионы. Снижение их концентрации свидетельствует об уменьшении синтеза NO эндотелием [13, 14]. Таким образом, по содержанию продуктов распада NO возможно не только судить об общем синтезе NO в организме, но и косвенно оценить активность eNOS.
После 12 нед применения оригинального бисопролола достоверное увеличение ЭЗВД, а также рост концентрации метаболитов оксида азота по сравнению с исходными величинами свидетельствовали об увеличении концентрации NO в крови, что привело к уменьшению вазоконстрикторных влияний и увеличению вазодилатации. Однако ни один из показателей не достиг нормальных значений: ЭЗВД была ниже нормы в 2,4±0,8 раза, концентрация NO3 — в 1,6±0,2, NO3 — в 1,2±0,1 раза, т.е. наблюдалось улучшение, но не нормализация функции эндотелия.
Дженерические препараты не оказали достоверного влияния на функцию эндотелия.
Принимая во внимание идентичные условия выполнения диагностических тестов (отличие только
в назначении бисопролола: оригинального или дженерического), мы полагаем, что оригинальный бисопролол способен улучшать функциональное состояние эндотелия. Механизм такого действия объяснить не просто. Основным эффектом β1-адреноблокатора бисопролола (как и любого β-адреноблокатора) является блокада действия катехоламинов на адренергические рецепторы, поэтому улучшение функции эндотелия, по всей видимости, связано с уменьшением активности симпатико-адреналовой системы и снижением уровня оксидативного стресса. Достижение целевых уровней АД, т.е. фактически исключение одного фактора риска, не явилось основным в снижении степени дисфункции эндотелия, так как целевой диапазон АД был достигнут во всех исследуемых группах. Однако, как показало проведенное исследование, при лечении конкором получена достоверно меньшая ЧСС, чем при лечении бипролом и биолом. Таким образом, не исключено, что достижение целевого диапазона ЧСС может оказать благоприятное влияние на функцию эндотелия. Следовательно, целью лечения больных ИБС должно являться достижение не только хорошего антиангинального и антиишемического эффектов, но и целевого диапазона ЧСС, что может повлиять на функцию эндотелия, т. е. на один из главных механизмов развития сердечно-сосудистого континуума. Кроме того, это позволит улучшить прогноз у больных. Эпидемиологические исследования последних лет показали, что ЧСС является независимым фактором риска смерти от всех причин
и от сердечно-сосудистых заболеваний, что, по всей видимости, связано с определяющим влиянием ЧСС на потребность миокарда в кислороде [15, 16]. Исходно у всех больных имелись нарушения проходимости бронхов. За период наблюдения ни у одного человека не наблюдалось клинических признаков ухудшения состояния. Высокая кардиоселективность (1:75) бисопролола, вероятно, обеспечила его хорошую переносимость. Однако полученная динамика показателей ФВД в наблюдаемых группах больных позволяет предположить, что у дженерика бипрола частота
развития побочных реакций бронхолегочной системы несколько выше, чем у оригинального бисопролола или дженерика биола. У пациентов, принимающих бипрол, выявлено незначительное ухудшение проходимости бронхов, что, однако, не отразилось на самочувствии больных. Ухудшение проходимости бронхов при приеме бипрола, вероятнее всего, обусловлено качеством его основной молекулы и находящихся в ней вспомогательных веществ, которые могли повлиять на проходимость бронхов.
Заключение
Проведенное сравнительное исследование терапевтической эквивалентности оригинального и двух дженерических препаратов бисопролола у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких выявило сопоставимые антиишемический и антигипертензивный эффекты.
Оригинальный бисопролол конкор и его дженерик биол у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких в дозе 10 мг/сут не оказывают негативного влияния на проходимость бронхов, тогда как дженерик бипрол через 12 нед лечения ухудшает показатели функции внешнего дыхания.
При назначении оригинального препарата достигается целевой диапазон частоты сердечных сокращений и улучшение функции эндотелия, что позволяет констатировать его большую клиническую эффективность, особенно в плане реализации долгосрочных сердечнососудистых эффектов.
