Важнейшей социально значимой и, к сожалению, трудно разрешимой проблемой современной кардиологии остаются предупреждение, эффективное лечение, улучшение прогноза и качества жизни (КЖ) больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН), приобретающие характер настоящей пандемии. Несмотря на принципиальные революционные изменения диагностической и лечебной стратегий, ИБС является основной причиной смертности и инвалидизации. По весьма пессимистичным прогнозам Всемирной организации здравоохранения глобальная потеря человечества, связанная с коронарной болезнью сердца, может составить 8 млн в 2020 г. [1]. В США не менее 13 млн человек страдают ИБС, ежегодно регистрируется 470 000 новых случаев [2, 3]. В России, где смертность от болезней кровообращения значительно выше, чем в других экономически развитых странах (749 случаев на 100 000 населения), доля ИБС в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) составляет у мужчин 56,6%, у женщин — 40,4% [4, 5]. В настоящее время ИБС страдают 15—17% взрослого населения России [5]. Согласно результатам исследований ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-(О)-ХСН, распространенность клинически выраженной сердечной недостаточности (СН) в российской популяции достигает 5,5%, а включая пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) — почти 11,7% (16 млн человек) [6, 7], при этом ИБС остается одной из основных причин ХСН.
Стандартные методы лечения, включая медикаментозные (β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента — АПФ, статины, антагонисты кальциевых каналов, нитраты), эндоваскулярные и хирургические методы реваскуляризации имеют известные ограничения. К сожалению, у многих больных ИБС невозможно выполнить процедуры реваскуляризации (чрескожные внутрикоронарные вмешательства или операции аортокоронарного шунтирования — АКШ) из-за неподходящей анатомии коронарного русла, многочисленных предшествующих попыток реваскуляризации или наличия сопутствующих заболеваний. Кроме того, не уменьшается доля пациентов с резидуальной симптоматикой, возобновлением и прогрессированием клинических проявлений болезни в разные сроки после проведения эндоваскулярных и хирургических вмешательств [8—10], а лекарственная терапия во многих случаях оказывается недостаточно эффективной. Актуальной проблемой становится лечение рефрактерной стенокардии и СН. «Рефрактерная (устойчивая) стенокардия» — термин, используемый для характеристики пациентов, которые, несмотря на применение оптимальной медикаментозной терапии, страдают стенокардией с объективными признаками ишемии и не рассматриваются как кандидаты на реваскуляризацию; это 5—15% от общего числа лиц, страдающих стенокардией [11].
В этой ситуации крайне важными являются разработка и внедрение в широкую практику современных немедикаментозных методов лечения, которые существенно различаются по клинической эффективности, безопасности, лечебной и экономической целесообразности и доступности.
К новым и активно развивающимся немедикаментозными методам лечения относятся наружная контрпульсация и экстракорпоральная кардиологическая ударно-волновая терапия (КУВТ), которые позиционируются в литературе как способы «неинвазивной реваскуляризации сердца» [12—14]. Основные клинические эффекты этих неинвазивных подходов сходны и связаны с реализацией различных механизмов, включая стимуляцию процессов ангиогенеза, улучшение функции эндотелия, усиление сократительной функции сердечной мышцы и перфузии миокарда.
КУВТ основана на использовании в лечебных целях экстракорпорально генерируемой энергии ударных волн (УВ). По своей сути УВ являются акустическими волнами. Их характеризует чрезвычайно короткий импульс давления с высокой амплитудой и малой компонентой растяжения. УВ являются фокусированными импульсами давления, которые по своей природе схожи с ультразвуковыми волнами, используемыми в диагностике, однако обладают большей проникающей способностью. УВ, глубоко и без повреждения проникая в мягкие ткани, отражаются и преломляются, фокусируются и тем самым оказывают влияние на акустические среды, создают эффект кавитации.
Проведенные за последние 25 лет экспериментальные исследования in vitro и на животных моделях заложили основы для использования ударно-волновой энергии в лечебных целях в различных отраслях медицины (урология, ортопедия), в том числе в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В зависимости от области применения используются различные уровни энергии.
Идея положительного ангиогенетического воздействия УВ привела к их использованию в кардиологии для воздействия на ишемизированный миокард с целью улучшения микроциркуляции и метаболизма [15, 16].
Основные показания к проведению КУВТ — это тяжелые проявления ИБС в виде стабильной устойчивой стенокардии III—IV функционального класса (ФК) по классификации Канадской ассоциации кардиологов (СCS); недостаточная эффективность медикаментозной терапии и обычных процедур реваскуляризации миокарда, наличие резидуальной коронарной симптоматики после эндоваскулярных вмешательств и АКШ. КУВТ может быть рекомендована пациентам со стенокардией І—ІІ ФК, отвергающим или не переносящим другие виды терапии, при наличии ишемиpованных миокардиальных сегментов [15, 16].
Результаты проведенных в ряде европейских и японских клиник немногочисленных исследований обнадеживают, свидетельствуя о безопасности и достаточной эффективности метода КУВТ в лечении тяжелого контингента больных хронической формой ИБС.
Опыт использования КУВТ в России ограничен единичными исследованиями с включением небольшого числа больных, как правило, без использования современных визуализирующих контрольных методик.
Цель настоящей работы — оценка влияния программной КУВТ на клинико-функциональный статус, КЖ больных ИБС, стабильной стенокардией II—IV ФК, рефрактерной к медикаментозной терапии.
Материал и методы
Полный лечебный курс КУВТ прошли 17 больных ИБС с устойчивой стенокардией II—IV ФК (3 женщины и 14 мужчин, средний возраст 67,4±8,6 года). У всех пациентов, несмотря на оптимальную лекарственную терапию, сохранялась стабильная стенокардия II—IV ФК, положительная велоэргометрическая проба (ВЭМ-проба) при возможности ее проведения с учетом тяжести состояния и выраженности поражения коронарного русла. По данным коронарографии, у 14 (83%) больных выявлялось трехсосудистое и у 3 (17%) — двухсосудистое поражение коронарного русла; 12 (71%) пациентов ранее перенесли инфаркт миокарда (ИМ), 11 (65%) — АКШ, 10 (59%) — баллонную ангиопластику со стентированием. У всех больных имелись признаки ХСН I—III ФК (по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца — NYHA). Более полная характеристика больных представлена в табл. 1. Некоторая неоднородность включенных в исследование пациентов объясняется его пилотным характером, а также попыткой сформировать собственное мнение по поводу эффективности, безопасности и показаний к применению метода. При этом строго учитывались известные требования, касающиеся противопоказаний к проведению КУВТ. К критериям исключения относились нестабильная стенокардия, выраженные нарушения атриовентрикулярной проводимости, тромб левого желудочка (ЛЖ), декомпенсированная СН (фракция выброса — ФВ ЛЖ ≤25%), опухоли на пути ударных волн, наличие клапанных протезов и имплантируемых устройств (электрокардиостимулятор, дефибриллятор) на пути распространения УВ, наличие левостороннего силиконового имплантата, тяжелые легочные заболевания, ультразвуковая диагностика с микропузырьковым контрастным веществом в течение последних 24 ч. Относительные ограничения, которые требуют рассмотрения для отдельных пациентов: острый ИМ с подъемом сегмента ST в течение последних 3 мес; ИМ без подъема сегмента ST в последние 6 нед; АКШ в течение последних 3 мес; ангиопластика со стентированием в последние 6 мес.
Таблица 1. Характеристика обследованных больных
Больные получали исчерпывающую информацию по поводу своего состояния и предлагаемого лечебного метода, оформлялось специально подготовленное информированное согласие.
Для проведения курса КУВТ использовали кардиотерапевтический комплекс Модулит SLC.
Патентованная ударно-волновая технология Storz Medical, использующая цилиндрическую катушку и параболический фокусирующий рефлектор, идеально соответствует всем медицинским потребностям. УВ генерируются электромагнитным способом. Генератор интегрирован с ультразвуковой системой отображения. Комплекс обеспечивает точное регулирование зоны распространения УВ, точное нацеливание ультразвуком, точное управление и воспроизведение испускания энергетических импульсов и их синхронизацию с ритмом сердца.
До начала лечения в ходе комплексной эхокардиографии (ЭхоКГ) у пациентов определяли целевую область терапевтического воздействия — зоны гипокинезии, т.е. ишемизированные зоны с наличием жизнеспособного миокарда. У 12 пациентов это была переднеперегородочная и верхушечная области; у 5 — задняя стенка ЛЖ.
Терапевтическую волну наводили на целевую зону (гипокинезии) с помощью ультразвукового сканера и синхронизировали с зубцом R на электрокардиограмме (ЭКГ) пациента. Во время процедуры осуществляли постоянное наблюдение за местоположением целевой области и постоянный контроль сигналов ЭКГ. Согласно протоколу, лечение начинали с минимальных уровней энергии с постепенным повышением до рекомендованных 0,09 мДж/мм2 (или с уровня 0,8 до 3,0) по 200 импульсов на каждую из 3 зон. Регламент предусматривал проведение 9 процедур: по 3 сеанса терапии в течение недели с однодневным перерывом и 3-недельным перерывом между неделями лечения.
Лечение КУВТ проводили на фоне стабильной многокомпонентной медикаментозной терапии.
До и после курса КУВТ больным выполняли общеклиническое обследование с оценкой КЖ с использованием модифицированного Миннесотского опросника, комплексную ЭхоКГ, ВЭМ-пробу и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию миокарда с 99м-Тс-МИБИ (4,2-метокси-изобутил-изо-нитрилом), суточное холтеровское мониторирование ЭКГ. Нагрузочную ВЭМ-пробу провели у 10 пациентов, у остальных тест не проводили в связи с тяжестью состояния и выраженностью поражения коронарного русла. Кроме того, оценивали динамику содержания в плазме мозгового натрийуретического пептида (Nt-proBNP), определяемого на электрохемолюминесцентном анализаторе Элексис 2010. Уровни факторов ангиогенеза: сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), фактора роста гепатоцитов (HGF), основного фактора роста фибробластов (FGF-β) определяли методом иммуноферментного анализа ELISA c использованием соответствующих диагностических наборов Biosource. Математическую обработку данных осуществляли методами непараметрической статистики.
Результаты
Все включенные в исследование больные ИБС прошли полный курс КУВТ, включающий 9 процедур, в течение 9 нед. Процедуры хорошо переносились больными, в ходе и после лечения не отмечено развития побочных эффектов. Лечение начинали в условиях стационара (1—2 нед), затем процедуры выполнялись в амбулаторном режиме.
После курса КУВТ 80% больных отметили субъективное улучшение самочувствия при достоверном улучшении КЖ независимо от исходной выраженности явлений ХСН (рис. 1).
Рис. 1. Динамика показателей КЖ по результатам анкетирования
Не менее чем в 2 раза уменьшились количество приступов стенокардии и потребность в нитратах, достоверно повысилась толерантность к физической нагрузке (табл. 2), при этом повторный ВЭМ-проба остался положительным у 5 больных, у остальных причиной прекращения пробы явились достижение субмаксимальной частоты сердечных сокращений и усталость.
Таблица 2. Динамика показателей тяжести стенокардии и ВЭМ-проба на фоне проведения курса КУВТ
ФК стенокардии (ССS) снизился в среднем с 2,88 до 2,35 (p<0,01), 8 пациентов демонстрировали переход в более низкий ФК (рис. 2).
Рис. 2. Динамика ФК стенокордии (CCS) на фоне проведения курса КУВТ
У некоторых больных отмечалась положительная динамика в пределах одного и того же ФК стенокардии. Следует отметить, что положительная динамика функционального статуса, КЖ и выраженности основного симптома заболевания (стенокардии) достигнута независимо от наличия явлений СН и степени угнетения сократительной функции ЛЖ.
Улучшение функционального состояния у большинства пациентов сопровождалось положительной динамикой показателей перфузии миокарда — уменьшением площади и/или глубины гипоперфузируемых участков. При этом глубина преходящих дефектов перфузии в покое в результате лечения достоверно уменьшилась (рис. 3).
Рис. 3. Динамика показателей перфузии миокарда после курса КУВТ
В качестве иллюстрации представляем результаты исходной и контрольной (после курса КУВТ) однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с 99м-Тс-МИБИ миокарда в покое и при физической нагрузке больного К. (рис. 4, см. цв. вклейку).
Проведение КУВТ не привело к достоверным изменениям основных показателей ЭхоКГ, отмечена лишь их умеренная положительная динамика. При этом у больных с исходно сниженной ФВ ЛЖ <35% отмечено достоверное улучшение сократительной функции миокарда, по данным ЭхоКГ. По данным суточного мониторирования ЭКГ, до и после проведения курса КУВТ отмечена тенденция к снижению средней частоты сердечных сокращений, а у одной пациентки с исходно постоянной формой мерцания предсердий зарегистрировано спонтанное восстановление синусового ритма после 1-й нед лечения.
На фоне немедикаментозного лечения отмечено достоверное снижение уровня Nt-proBNP (с 499,4±463,4 до 211,4±166,7 фмоль/л; p<0,01).
По окончании курса КУВТ отмечена тенденция к повышению концентрации в плазме изучаемых факторов ангиогенеза (табл. 3), а повышение уровня VEGF оказалось достоверным.
Таблица 3. Изменение концентрации в плазме Nt-proBMP, ангиогенных факторов (VEGF, HGF, FGF-β) на фоне курса КУВТ
Необходимо обратить внимание на то, что проведение КУВТ было предложено больным рефрактерной стенокардией и с сохраняющимися признаками ишемии миокарда, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение. Большинство из них имели критическое (трех-сосудистое) поражение коронарного русла, перенесли ИМ, в том числе повторный с развитием СН, и ранее прошли этап реваскуляризации (АКШ и/или транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика). Один из наиболее тяжелых пациентов с трехсосудистым поражением коронарного русла, перенесший операцию АКШ и повторные транслюминальные баллонные коронарные ангиопластики, с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа, устойчивой стенокардией IV ФК, ранее прошедший повторные курсы наружной контрпульсации, имел выраженное снижение сократительной функции ЛЖ (ФВ ЛЖ <30%). В этой ситуации хирургическое лечение было невозможным в связи с крайне высоким риском, а единственно возможным выходом оказалось проведение курса КУВТ, что увенчалось относительным успехом.
Следует особо отметить, что процедуры хорошо переносились больными, в ходе и после проведения лечения не было отмечено выраженных побочных и нежелательных эффектов.
Обсуждение
В ряде экспериментальных работ, проведенных in vitro, показана способность стимулирующего влияния УВ на рост эндотелиальных клеток [17—19]. В дальнейшем на животных моделях выполнены исследования, свидетельствующие о возможности антиишемического влияния ударно-волновой энергии [20, 21]. Экспериментальные исследования заложили основу для оформления и внедрения в кардиологическую практику нового лечебного метода КУВТ. В настоящее время все более убедительное подтверждение находят несколько гипотез, объясняющих механизм действия метода.
В результате воздействия сфокусированной акустической волны на клетки эндотелия в ишемизированной зоне инициируется эффект напряжения сдвига, являющегося основным стимулом ангиогенного каскада [15, 16]. При этом происходит повышенная выработка оксида азота с последующей вазодилатацией [22], активация протеаз с деградацией подлежащей базальной мембраны внутреннего слоя сосудов, повышение продукции ангиогенных факторов, в частности VEGF, с миграцией эндотелиальных клеток в окружающие ткани [23—25]. Центральным звеном в механизме действия программной КУВТ наряду с улучшением функции эндотелия, вероятно, является активация неоангиогенеза, что приводит к реваскуляризации и улучшению перфузии ишемизированного миокарда.
Следует обратить внимание на то, что в данном исследовании отмечена тенденция к увеличению под влиянием КУВТ концентрации в плазме ряда ангиогенных факторов, а увеличение уровня VEGF оказалось достоверным. Кроме того, достоверно снижалась концентрация Nt-proBMP, являющегося надежным маркером дисфункции миокарда и предиктором прогноза у больных ИБС, перенесших ИМ.
В целом полученные в настоящем исследовании результаты в полной мере соответствуют международному опыту применения КУВТ в лечении больных хронической формой ИБС [26—29]. КУВТ, являясь безопасной неинвазивной лечебной методикой, уменьшает симптомы стенокардии, снижает ФК (ССS), увеличивает толерантность к физическим нагрузкам, улучшает функцию ЛЖ, улучшает КЖ пациентов. При воздействии на ишемизированный миокард используются низкоэнергетические ударные волны (до 0,09 мДж/мм2). Методика нетравматичная, безболезненная, не требует анестезии. Во время процедуры нет изменений частоты дыхания, частоты сердечных сокращений, артериального давления, ЭКГ. В процессе лечения не наблюдается повышения уровня кардиоспецифических ферментов.
Результаты недавно опубликованного контролируемого двойного слепого исследования [30, 31] свидетельствуют о том, что КУВТ у больных тяжелой ИБС, устойчивой стенокардией обладает высокой клинической эффективностью и безопасностью и улучшает перфузию и метаболизм миокарда, что согласуется с ранее полученными [26, 31], а также полученными в настоящем исследовании данными. При этом заявлено, что максимальный эффект от терапии наблюдается через 3—6 мес после окончания курса лечения и положительный эффект КУВТ сохраняется в течение 5 лет [14].
В настоящее время в Японии продолжается основанное на экспериментальном материале [21] исследование, связанное с возможностью использования метода КУВТ в лечении больных острым ИМ c целью предотвращения патологического ремоделирования сердца. Кроме того, УВ начинают применять при поражении сосудов нижних конечностей [32].
Однако большинство из представленных данных получено в рамках небольших, часто неконтролируемых исследований. Необходимо проведение дополнительных работ с целью подтверждения эффективности и безопасности, уточнения показаний и противопоказаний к применению метода. Следует признать, что опыт применения КУВТ в кардиологической практике недостаточен для оформления окончательных выводов, но предварительные результаты носят обнадеживающий характер. Изучение и распространение нового лечебного метода позволяют надеяться на достижение не только клинического эффекта, но и улучшения прогноза у пациентов с тяжелыми формами ИБС и СН при снижении потребности в дополнительных госпитализациях и использования дорогостоящих технологий.
Заключение
Таким образом, первый опыт применения кардиологической ударно-волновой терапии свидетельствует о ее эффективности и безопасности в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией, рефрактерной к лекарственной терапии, при невозможности использования, в том числе повторно, методов реваскуляризации миокарда, включая пациентов с сердечной недостаточностью. Результаты предстоящих исследований помогут уточнить роль метода как терапевтического инструмента для постоянно растущего числа пациентов.
