Остеопороз и жесткость артерий: исследование 103 женщин с умеренным и низким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний

Ранняя диагностика поражения артериальной стен­ки доказала свою значимость в прогнозировании риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов различных категорий. К заболевани­ям, ассоциирующимся с увеличением жесткости артерий, относятся артериальная гипертензия (АГ) [1], ишеми­ческая болезнь сердца [2], сахарный диабет (СД) [3], хроническая почечная недостаточность [4]. У женщин с остеопорозом (ОП) в постменопаузе выявлена статисти­чески значимая отрицательная связь между минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) и жесткостью арте­рий [5—9], нарушением эндотелиальной функции [10, 11], повышенным уровнем коронарного кальция [12—14].

Общность механизмов поражения сосудистой стен­ки (атеро- и артериосклероз) и ОП доказана результа­тами экспериментальных и клинических исследований [15—17]. В развитии ОП и заболеваний сосудистой стен­ки участвуют такие факторы, как нарушение липид­ного обмена, воспаление, дефицит половых гормонов. Связующими механизмами могут являться нарушение нормальной минерализации тканей и дисбаланс в обмене коллагена, что приводит к снижению МПКТ и увеличе­нию жесткости артериальной стенки.

Целью работы явилось изучение эластических свойств, выраженности изменений маркеров обмена костной ткани, связи между жесткостью артерий и показателями минерального обмена костной ткани у пациентов с низ­ким и умеренным риском развития осложнений ССЗ и постменопаузальным ОП.

Материал и методы

Проведено открытое сравнительное исследование, в которое включены 103 женщины в период постменопаузы с низким и умеренным риском развития осложнений ССЗ по шкале SCORE (менее 5%) и наличием факторов риска снижения МПКТ. В исследование не включали пациен­ток с вторичным ОП, гемодинамически значимыми пора­жениями клапанного аппарата сердца, невозможностью выполнения объемной сфигмографии и аппланационной тонометрии, СД, выраженными нарушениями функции печени и почек, злокачественными новообразованиями, принимавших лекарственные препараты, которые могли повлиять на костный обмен.

Всем пациенткам были выполнены следующие иссле­дования: биохимический анализ крови, исследование уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), маркеров кост­ного обмена, объемная сфигмография, аппланационная тонометрия, денситометрия поясничного отдела поз­воночника и проксимального отдела бедренной кости. Биохимическое исследование крови на селективном анализаторе Architect C8000 включало определение уровней глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, липопро­теидов низкой плотности, липопротеидов высокой плотности, щелочной фосфатазы (ЩФ), альбумина, кальция, фосфора, креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта—Гаулта.

Определение содержания высокочувствительно­го С-реактивного белка выполняли нефелометричес­ким методом на анализаторе Беринг Нефелометр моде­ли BNProspee. Маркеры костного обмена (остеокальцин, С-концевой телопептид коллагена I типа — CITP, N-концевой проколлаген пропептида I типа — PINP), уровень ПТГ определяли в сыворотке крови, содержа­ние 25-гидроксивитамина D в плазме крови – имму­нохимическим методом с электрохемолюминисцентной детекцией (ECLIA) на анализаторе ELECSYS 2010.

Объемную сфигмографию проводили на приборе Vasera VS-1000, аппланационную тонометрию — на приборе Sphygmocor с использованием датчика Millar по стандарт­ным методикам.

Костную денситометрию осуществляли методом DEXA на аппарате Hologyc Discovery по стандартной методике. Согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению ОП, если снижение костной массы у пациентов по Т-критерию в любом из исследуемых отделов опре­делялось в пределах от -1 до -2,5 SD от пиковой кост­ной массы, то состояние расценивалось как сниженная МПКТ (остеопения). Диагноз ОП устанавливали в случае выявления Т-критерия менее -2,5 SD [18].

Статистическийанализ.Полученныеданныеобрабатыва­ли с использованием программного обеспечения SPSS 18.0. Описательная статистика качественных переменных представлена в виде частот и процентов, непрерывных количественных данных: при нормальном распределении в виде среднего значения (M) и стандартного отклоне­ния (SD) или 95% доверительного интервала (ДИ), при ненормальном распределении в виде медианы (Mе) и значений нижнего (25%) и верхнего (75%) квантилей (Q). Нормальным принимали распределение, у которого критерий отличия Колмогорова—Смирнова от теоретически нормального распределения Гаусса по значимости был более 0,05. Ассоциации между переменными выявляли с помощью коэффициента корреляции (r) Пирсона при нормальном распределении сравниваемых выборок и коэффициента корреляции Спирмена при ненормальном распределении или малых размерах выборок. Значимость переменных в моделях исследовали методом пошагового логистического регрессионного анализа. Значение веро­ятности (р) менее 0,05 демонстрировало статистическую значимость. Степень и векторность влияния оценивали по значениям экспоненты регрессионного коэффициента В (ExpB) с учетом 95% ДИ.

Результаты

Среди обследованных женщин (n=103) по результа­там денситометрии ОП выявлен у 31 (29%) пациентки, сниженная МПКТ — у 45 (44%), нормальная МПКТ — у 27 (26%). В соответствии с результатами денситометрии пациентки были разделены на 3 группы, сопоставимые по основным клинико-демографическим параметрам. В группе с нормальной МПКТ у женщин имелся досто­верно более высокий индекс массы тела (ИМТ). Средняя длительность периода после наступления менопаузы была достоверно больше в группе ОП (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-демографические параметры исследуемых групп

Группы не различались по основным биохимическим показателям. Средний уровень ЩФ был достоверно выше в группе ОП. Средняя СКФ находилась в референтных пределах и в группе нормальной МПКТ была достоверно выше, чем в группах ОП и сниженной МПКТ (табл. 2).

Таблица 2. Биохимические показатели в исследуемых группах

В группе ОП антигипертензивная терапия требова­лась 35,5% пациенткам, в группе сниженной МПКТ — 40%, в группе нормальной МПКТ — 52%. На момент рандомизации пациентки получали подобранную стан­дартную антигипертензивную терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, диуретиками, β-адреноблокаторами, антагонистами рецепторов к ангио­тензину II. Более чем в 90% случаев достигнуты сопоста­вимые целевые уровни систолического (САД) и диасто­лического (ДАД) артериального давления (АД) (табл. 3).

Таблица 3. Показатели АД и получаемая терапия на момент рандомизации

Группы исходно не различались по уровню остео­кальцина и CITP, а средние показатели находились на нижней границе нормы. При выделении группы паци­енток со снижением МПКТ в поясничном отделе поз­воночника (Т-критерий <-2,5 SD) обнаружено, что кон­центрация СITP в данной группе была статистически значимо выше (0,471 нг/мл при 95% ДИ от 0,178 до 0,722 нг/мл), чем в группе контроля (0,365 нг/мл при 95% ДИ от 0,153 до 0,677 нг/мл; р=0,027).

Концентрация остеокальцина у пациенток с поражени­ем как поясничного отдела позвоночника (32,9 нг/мл при 95% ДИ от 20,1 до 46,6 нг/мл), так и шейки бедренной кости — ШБК (33,4 нг/мл при 95% ДИ от 20,7 до 43,2 нг/мл) статистически значимо отличалась от группы с нормаль­ным Т-критерием исследуемых отделов (27,6 нг/мл при 95% ДИ от 18,1 до 54,6 нг/мл и 28,3 нг/мл при 95% ДИ от 18,1 до 54,6 нг/мл; р=0,006 и р=0,015 соответственно). Кроме того, выявлено статистически значимое различие по концентрации остеокальцина между группами с нормальным и сниженным Т-критерием в поясничном отделе позвоночника (27,6 нг/мл при 95% ДИ от 18,1 до 54,6 нг/мл и 32,6 нг/мл при 95% ДИ от 21,5 до 43,9 нг/мл; р=0,012).

Исходно уровень пропептида проколлагена I типа в группе ОП был статистически значимо выше, чем в дру­гих группах (рис. 1).

Рис. 1. Уровень пропептида проколлагена I типа в группах с различной минеральной прочностью костной ткани

Скорость пульсовой волны на плече-лодыжечном сег­менте (СПВпл), по результатам объемной сфигмографии, в группе ОП была статистически значимо выше, чем в группе контроля. В группе сниженной МПКТ показатели СПВпл статистически значимо не отличались от тако­вых в группе ОП, но имели тенденцию к более высоким значениям по сравнению с группой нормальной МПКТ (рис. 2).

Рис. 2. Жесткость артерий (скорость пульсовой волны на плече-лодыжечном сегменте СПВпл) в группах с различной минеральной прочностью костной ткани

Скорость пульсовой волны на каротидно-фемораль­ном сегменте (СПВкф), по результатам аппланационной тонометрии, находилась в пределах нормы и была статис­тически значимо выше в группе ОП, чем в группе контро­ля. СПВкф в группе со сниженной МПКТ не отличалась от таковой в других группах (рис. 3).

Рис. 3. Жесткость аорты (скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном сегменте СПВкф) в группах с различной минеральной прочностью костной ткани

По результатам корреляционного анализа, возраст и период после наступления менопаузы являлись факто­рами, влияющими на основные оцениваемые парамет­ры. Они имели статистически значимую положитель­ную связь с уровнем САД, СПВпл, СПВкф, уровнем С-концевого телопептида коллагена I типа и пропептида

проколлагена I типа, и отрицательную — с МПКТ ШБК (табл. 4).

Таблица 4. Взаимосвязь основных клинических и биохимических показателей с возрастом и периодом после наступления менопаузы

Основные показатели артериальной жесткости (СПВкф, СПВпл) помимо взаимосвязи с возрастом и длительностью менопаузы статистически значимо поло­жительно коррелировали с уровнем САД и пульсового офисного АД (табл. 5).

Таблица 5. Взаимосвязь основных показателей артериальной жесткости с уровнем офисного АД

СПВкф имела обратную статистически значимую кор­реляцию с МПКТ ШБК (r=-0,26; p=0,01), СПВпл — обратную статистически значимую корреляцию с МПКТ ШБК (r=-0,22; p=0,03). Как СПВпл (r=0,34; p=0,005), так и СПВкф (r=0,25; p=0,047) статистически значимо поло­жительно коррелировали с уровнем PINP.

Для определения самостоятельной значимости МПКТ в повышении СПВ проведен многофакторный пошаго­вый логистический регрессионный анализ, в который включены факторы, доказавшие свое влияние при корре­ляционном анализе (возраст, офисное САД, длительность менопаузы и МПКТ ШБК). При этом, в соответствии с Российскими и Европейскими рекомендациями, СПВкф 12 м/с выбрана в качестве пороговой, так как при этой скорости нарушается нормальное функционирование аорты и повышается риск развития осложнений ССЗ [19, 20].

Показано, что исходно каждый из исследуемых пара­метров статистически значимо влиял на СПВкф (табл. 6).

Таблица 6. Результаты однофакторного регрессионного анализа влияния на уровень СПВкф≥12 м/с

Результаты многофакторного регрессионного анализа показали, что только уровень САД (β=1,03 при 95% ДИ от 1,00 до 1,06; р=0,03) и МПКТ ШБК (β=0,01 при 95% ДИ от 0,00 до 0,07; р=0,003) являются независимыми детерминантами повышения скорости пульсовой волны более 12 м/с (табл. 7).

Таблица 7. Многофакторный пошаговый регрессионный анализ влияния факторов риска на уровень СПВкф≥12 м/с

Обсуждение

Современные системы стратификации недооценивают риск развития осложнений ССЗ у 30—45% пациентов [21]. В 10—15% случаев инфаркт миокарда развивается в отсут­ствие всех традиционных факторов риска атеросклероза [22]. Таким образом, поиск других факторов, влияющих на процессы атеро- и артериосклероза, представляется особенно актуальным. В последние годы одним из забо­леваний, связанных с сердечно-сосудистой патологией, считают ОП, что нашло экспериментальное и клини­ческое подтверждение. Среди механизмов увеличения риска развития осложнений ССЗ может рассматриваться кальцификация артерий, приводящая к увеличению их жесткости. Результатами крупных клинических иссле­дований доказано, что увеличение жесткости артерий является независимым предиктором сердечно-сосудис­тых осложнений.

В представленной работе обследованы пациентки с постменопаузальным ОП. Для ранней оценки субклини­ческого поражения органов-мишеней использовали СПВ [23] — показатель, отражающий эластические свойства артерий, который доказал свое прогностическое значение у пациентов различных групп.

В проведенном исследовании у пациенток с постмено­паузальным ОП выявлена статистически значимо более высокая, чем в группе контроля СПВ как на плече-лоды­жечном, так и каротидно-феморальном сегментах (на 0,8 и 0,9 м/с соответственно). При этом по основным факто­рам, влияющим на эластические свойства артерий (воз­раст, АД, уровень в крови липидов, глюкозы) пациентки этих групп статистически значимо не различались. СПВ на плече-лодыжечном и каротидно-феморальном сегментах статистически значимо коррелировала с возрастом и уровнем офисного САД. Полученные результаты под­тверждают данные представленных в литературе исследо­ваний, показавших, что у пациентов с ОП имеются более высокие показатели жесткости артерий [5—9], а возраст и уровень АД являются факторами, значимо влияющими на эластические свойства артерий [24, 25]. Среди основных механизмов их влияния рассматриваются дисфункция эндотелия, диффузное утолщение интимы, увеличение количества гладких мышечных и воспалительных клеток, матрикса [26].

В проведенном исследовании выявлена достоверная корреляция параметров жесткости артерий с МПКТ ШБК, концентрацией проколлагена пропептида I типа, а также длительностью менопаузы. Взаимосвязь пока­зателей артериальной жесткости с МПКТ подтверждает данные проведенных ранее исследований [5—9, 27, 28]. Бóльшая взаимосвязь СПВ с МПКТ ШБК [8, 28], чем с МПКТ поясничного отдела позвоночника, может быть обусловлена различным строением и скоростью потери костной ткани в разных отделах скелета. Известно, что в поясничном отделе позвоночника (трабекулярная кость) изменения происходят за более короткий период в связи с бóльшей чувствительностью к метаболическим процес­сам, а изменения в ШБК (кортикальная кость) возникают на более поздних стадиях заболевания. В проведенном исследовании впервые показана взаимосвязь жесткости артерий в центральном и периферическом сегментах с концентрацией пропептида проколлагена I типа у женщин с постменопаузальным ОП. Известно, что накопле­ние фиброзной ткани является важной частью ремодели­рования сосудов в результате избыточного формирования коллагена, снижения его деградации или комбинации этих нарушений. В костной ткани находится 90% кол­лагена I типа, остальные 10% синтезируются мягкими тканями. В артериальной стенке чаще всего встречается коллаген I типа (70—75%) и III типа (20—25%) [29]. В ряде клинических исследований по изучению параметров эластичности артерий и параметров обмена коллагена подтверждена связь между этими показателями [29—33]. Однако в связи с использованием различных маркеров синтеза и деградации коллагена, участием в исследовани­ях пациентов с различными заболеваниями и небольшой выборкой требуются дальнейшие исследования в этом направлении.

Известно, что эндогенные эстрогены положительно влияют на сердечно-сосудистую и костную системы, а их дефицит способствует развитию атеро- и артериосклероза, а также потере костной ткани. Доказано, что длительность менопаузы служит независимым фактором, отрицательно влияющим на эластичность сосудов у женщин в период постменопаузы [34]. Снижение концентрации эстрогенов является одним из основных факторов риска развития ОП у женщин, причем длительность менопаузы служит надежным предиктором снижения МПКТ [35]. Ранее, по результатам одномоментных и проспективных исследова­ний, доказано, что у женщин в постменопаузе ускоряется костный обмен и высокие исходные уровни маркеров формирования и резорбции кости ассоциируются с более быстрой и более выраженной потерей костной ткани. В проведенном нами исследовании у пациенток с ОП длительность менопаузы и уровни маркеров костного обмена (ЩФ, CITP, PINP, остеокальцина) в группе ОП были статистически значимо выше, чем в группе контроля. Длительность менопаузы статистически значимо прямо коррелировала с уровнем маркеров костного обмена. Полученные результаты подтверждают увеличение резорб­ции костной ткани у женщин в постменопаузе.

Результаты крупных клинических исследований сви­детельствуют, что СПВ на каротидно-феморальном сег­менте является независимым предиктором риска раз­вития осложнений ССЗ, а СПВкф 12 м/с принята в качестве пороговой, при которой нарушается нормальное функционирование аорты [19, 20]. К факторам, зна­чимо влияющим на уровень СПВ, относятся возраст, уровень САД, что подтвердилось и в нашем исследова­нии. Дополнительными факторами, взаимосвязанными с СПВ, являлись длительность менопаузы и МПКТ ШБК. Показано, что помимо САД, МПКТ ШБК является неза­висимой детерминантой повышения СПВкф ≥12 м/с.

В ходе обследования ОП выявлен у 29% пациенток, что сопоставимо с распространенностью ОП в Европе [36, 37]. Результаты многочисленных исследований доказали, что низкая масса тела служит предиктором развития ОП и значимым фактором повышения риска переломов [18]. В проведенном исследовании у пациенток группы ОП также имелся статистически значимо меньший ИМТ.

В нескольких исследованиях выявлена взаимосвязь АГ с МПКТ [38—40]. Среди механизмов снижения МПКТ при АГ ученые предположили повышенную потерю кальция с мочой в связи с поражением тубулярного аппарата почек, а также перегрузку объемом [41] с последующей активаци­ей ПТГ и резорбцией костной ткани [42]. В проведенной работе не получено статистически значимой связи между уровнем офисного АД и показателями минерального обме­на костной ткани, что, вероятно, обусловлено, легким тече­нием АГ у включенных в исследование пациенток.

Большое внимание уделяется возможному влиянию гиперлипидемии на состояние сосудистой стенки и кост­ной ткани. Это влияние реализуется за счет стимуля­ции остеобластной дифференцировки сосудистых клеток, угнетения дифференцировки преостеобластов костной ткани [43], стимуляции роста костномозговых стромаль­ных клеток по адипогенному ростку, что приводит к уменьшению популяции остеогенных клеток [44]. В про­веденном исследовании не выявлено статистически зна­чимой взаимосвязи МПКТ с уровнями липидов в сыво­ротке крови.

Известно, что почечная недостаточность ассоции­рована с костной патологией и эктопической кальцификацией, в том числе сердечно-сосудистой системы. Основными механизмами остеопатии и кальцификации артерий при снижении СКФ являются гиперфосфатемия, дефицит витамина D и гипокальциемия, приводящие к увеличению синтеза ПТГ [45]. В проведенном исследова­нии у пациенток с ОП и остеопенией СКФ была соответс­твенно на 10,7 и 9,4 мл/мин статистически значимо ниже, чем в группе контроля. Вероятно, уже на ранних стадиях до клинических проявлений почечной недостаточности начальное снижение СКФ приводит к запуску указанного механизма и дополнительному стимулированию резорб­ции кости.

Заключение

В проведенном исследовании показано, что жесткость артерий у пациенток с низким и умеренным риском раз­вития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и постменопаузальным остеопорозом статистически значи­мо выше, чем в группе без нарушений минеральной плот­ности костной ткани. Помимо классических факторов, влияющих на эластические свойства артериальной стенки (возраст, систолическое артериальное давление), пока­затели артериальной ригидности статистически значимо коррелируют с минеральной плотностью костной ткани, маркерами костного обмена и длительностью менопау­зы. Снижение минеральной плотности костной ткани в шейке бедренной кости является независимой детерми­нантой повышения жесткости артерий. Исследование состояния сосудистой стенки у пациенток с низким и умеренным риском развития осложнений сердечно-сосу­дистых заболеваний и снижением минеральной плотнос­ти костной ткани позволяет выявить более раннее пора­жение артерий. Полученные в исследовании результаты свидетельствуют о наличии единых патогенетических звеньев развития поражений артериальной стенки и кост­ной ткани.