Прогностическое и клиническое значение морфофункционального состояния сосудов у больных артериальной гипертензией (АГ) является предметом интенсивных научных изысканий в последнее десятилетие. В настоящее время разработаны надежные, хорошо апробированные и доступные в клинической практике сосудистые критерии стратификации риска при АГ. Это неинвазивные признаки атеросклероза — толщина интимы—медии сонной артерии и лодыжечно-плечевой индекс давления [1]. Особый интерес в последние годы вызывают характеристики жесткости сосудистой стенки — скорость распространения пульсовой волны (СРПВ), пульсовое давление (ПД) и центральное артериальное давление (АД) в аорте, поскольку появились весомые доказательства их тесной ассоциации с выживаемостью больных АГ [2–5]. Однако вопрос, позволит ли медикаментозная коррекция эластических свойств артерий уменьшить риск развития сердечно-сосудистых осложнений АГ и смерти от них, остается до конца нерешенным. Лишь в одном завершенном контролируемом исследовании CAFE-ASCOT (2006) выяснено, что снижение центрального АД под влиянием комбинации амлодипин/периндоприл сопровождалось улучшением прогноза у больных АГ, в отличие от комбинации атенолол/бендрофлуметиазид [6]. Необходимы дополнительные клинические изыскания для обоснования новой цели фармакотерапии АГ — уменьшения ригидности артерий. Нуждаются в уточнении данные о влиянии антигипертензивных препаратов различных классов на отдельные параметры жесткости сосудов. Анализ ранее проведенных рандомизированных исследований показал, что положительное влияние на жесткость сосудов оказывают ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) периндоприл и диуретик индапамид как в виде монотерапии [7, 8], так и в комбинации друг с другом [9, 10]. Воздействие новой формы периндоприла, содержащей его аргининовую соль, в составе фиксированной комбинации с индапамидом (нолипрел А) на эластические свойства сосудов ранее не изучалось. Кроме того, не проводилась комплексная оценка динамики различных параметров жесткости и отраженной пульсовой волны (ПВ) во взаимосвязи с изменением функции эндотелия на фоне данного режима лечения. Это и определило цель работы: исследовать динамику показателей сосудистой жесткости и функции эндотелия у больных АГ под влиянием фиксированной комбинации периндоприла аргинина и индапамида.
Материал и методы
Проведено открытое неконтролируемое клиническое исследование продолжительностью 24 нед. В исследование включали больных АГ. Критерии включения: АГ 1—3-й степени, отсутствие противопоказаний к приему ингибиторов АПФ или индапамиду, возраст моложе 70 лет. Критерии исключения: симптоматическая АГ, острый инфаркт миокарда и мозговой инсульт в предшествующие 6 мес, нестабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность IIб и III стадии, фибрилляция предсердий, уровни креатинина сыворотки ≥177 мкмоль/л и скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин. Всего в исследование по указанным критериям были включены 30 человек — 17 женщин и 13 мужчин. Все пациенты согласно Национальному стандарту РФ «Надлежащая клиническая практика» [11] были осведомлены о цели, характере, методах и возможных последствиях исследования. Получено информированное согласие на его проведение. Протокол исследования одобрен комиссией по этике ГБОУ ДПО ИГМАПО Минздрава России.
У больных, получавших ранее антигипертензивную терапию, отменяли снижающие АД средства на срок от 3 до 7 дней, но не менее чем на 5 периодов полувыведения препарата. При абсолютных показаниях (постинфарктный кардиосклероз, хроническая сердечная недостаточность) пациентам разрешалось продолжить прием β-адреноблокаторов. По окончании «отмывочного» периода (для пациентов, не принимавших антигипертензивную терапию, — на 1-м визите) проводили антропометрию, измеряли офисное АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) в положении сидя трехкратно с интервалом 2 мин (валидированный тонометр Omron M4 I), выясняли статус курения. Осуществляли суточное мониторирование АД (СМАД) при помощи мониторов CardioTens-01 и Card(X)plore с интервалом измерений 15 мин днем и 30 мин ночью. Аппараты программировали на пороговые уровни АД для АГ 140/90 мм рт.ст. в активный период и 120/80 мм рт.ст. — в пассивный, для артериальной гипотонии — 90/70 мм рт.ст. Оценивали среднесуточные, среднедневные и средненочные значения АД, среднесуточную ЧСС, показатели суточного ритма АД и индексы артериальной гипотензии. Учитывали наличие в анамнезе ассоциированных с АГ сердечно-сосудистых заболеваний.
Анализ ПВ в аорте выполняли с помощью лучевой-аортальной трансформирующей функции с использованием системы Sphygmocor. Для этого предварительно в положении больного лежа измеряли периферическое АД для калибровки ПВ. Затем с помощью аппланационного тонометра получали контур ПВ на лучевой артерии. Расчет центральных параметров гемодинамики — систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД) и ПД в аорте, аугментационного индекса (AIx) и давления аугментации (прироста), приведенных к пульсу 75 уд/мин, — производился автоматически посредством валидированной генерализованной функции преобразования.
СРПВ измеряли с помощью модуля, интегрированного в систему Sphygmocor. Для этого последовательно регистрировали ПВ на сонной и лучевой (каротиднорадиальный сегмент, СРПВс-r), сонной и бедренной (каротидно-феморальный сегмент, СРПВс-f) артериях с автоматическим расчетом времени задержки, оценивали расстояния между точками пульсации [12].
Осуществляли тест с эндотелийзависимой вазодилатацией (ЭЗВД) по методике D.S. Celermajer [13]. С этой целью в режиме дуплексного сканирования лоцировали плечевую артерию на 3—10 см выше локтевого сгиба (сканер LogiqBook). Определяли ее диаметр исходно, а также на 90-й секунде после 5-минутной компрессии предплечья тонометрической манжетой. Оценивали изменение сосудистого диаметра на фоне пробы в процентах от исходного.
Проводили активную ортостатическую пробу. Для этого исходно в положении больного лежа и через 2 мин после самостоятельного перехода в ортостаз измеряли САД и ДАД. Рассчитывали разницу АД. Пробу считали положительной при снижении САД в ортостазе более чем на 20 мм рт.ст. и/или ДАД более чем на 10 мм рт.ст. [14].
Затем пациентам назначали фиксированную комбинацию периндоприла аргинина 2,5 мг и индапамида 0,625 мг (нолипрел А, «Лаборатории Сервье», Франция) однократно утром перед приемом пищи. По истечении 4 нед (2-й визит) осуществляли контроль офисного АД. Если целевой уровень АД (<140/90 мм рт.ст.) не был достигнут, назначали нолипрел А форте с увеличенной в 2 раза дозой периндоприла аргинина и индапамида. Через 12 нед от начала исследования (3-й визит) измеряли периферическое и центральное АД, СРПВ, проводили тест с ЭЗВД и ортостатическую пробу. Больным, не достигшим целевого уровня АД, назначали нолипрел А форте или (в случае удвоения дозы на предыдущем визите) назначали нолипрел А Би-форте (10 мг периндоприла аргинина/2,5 мг индапамида) или добавляли дигидропиридиновый антагонист кальция амлодипин в дозе 5—0 мг. На заключительном (4-м) визите через 24 нед от начала исследования повторяли СМАД и оценивали морфофункциональное состояние сосудов по указанным выше параметрам. На всех этапах регистрировали побочные эффекты препарата. При САД <110 мм рт.ст. дозу нолипрела А уменьшали в 2 раза. Схема исследования представлена на рисунке.
Рассчитывали средние значения изучаемых показателей и оценивали их динамику по разности конечных и исходных значений. Поскольку распределение данных отличалось от нормального, использовали непараметрические методы статистики. Средние величины отображали в виде медианы (Ме) с указанием интерквартильного интервала. Статистическую значимость различий в зависимых выборках определяли с помощью критериев Вилкоксона, χ2 и по Фридману (ранговый дисперсионный анализ, ANOVA). Рассчитывали корреляции Спирмена между динамикой ЭЗВД и динамикой параметров сосудистой жесткости за 12 и 24 нед исследования. Применяли пакет прикладных программ Statistica 8.0 («Statsoft», США).
Результаты
Исследование по протоколу полностью завершили 27 (90%) человек. Один пациент отказался от дальнейшего участия в испытании, у одной пациентки развился ишемический инсульт, у одного мужчины отмечено появление сухого кашля на фоне приема препарата, что явилось причиной его отмены. Исходная клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемой группы больных АГ
Примечание. АГ — артериальная гипертензия; CCЗ — сердечно-сосудистые заболевания; ИМ — инфаркт миокарда; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; БРА — блокатор рецепторов к ангиотензину II; АК — антагонист кальциевых каналов.
Мы проанализировали динамику изучаемых показателей на фоне курсового лечения фиксированной комбинацией периндоприла аргинина/индапамида.
Средняя суточная доза препарата по итогам 2-го визита составила 3,33/0,83 мг периндоприла аргинина/индапамида, после 3-го визита — 4,16/1,04 мг, соответственно. За весь курс лечения увеличение дозы в связи с отсутствием достижения целевого уровня АД потребовалось у 10 (37%) пациентов, у одного (3,7%) больного к лечению был добавлен амлодипин.
В табл. 2 отображена динамика среднего офисного АД на фоне приема препарата.
Таблица 2. Динамика офисного АД и ЧСС на фоне применения комбинации периндоприла аргинина/индапамида
Примечание. Здесь и в табл. 3, 4 данные представлены в виде медианы (интерквартильный интервал). САД — систолическое АД; ДАД — диастолическое АД; ЧСС — частота сердечных сокращений; * — р <0,001 для различий между группами (ANOVA).
Согласно приведенным данным прием препарата к концу исследования сопровождался выраженным снижением офисного САД и ДАД в среднем на 15,8 (-25; -10) и 10,0 (-17; 0) мм рт.ст. соответственно. К 4-му визиту у 20 (74,1%) человек был достигнут целевой уровень АД <140/90 мм рт.ст. В табл. 3 приведена динамика основных параметров СМАД за период наблюдения.
Таблица 3. Параметры СМАД на фоне приема комбинации периндоприла аргинина/индапамида
Примечание. САД-24, ДАД-24, ПД-24, ЧСС-24 — среднесуточные значения систолического артериального давления, диастолического артериального давления, пульсового давления и частоты сердечных сокращений соответственно; СИ — суточный индекс; ГВИ — гипотонический временной индекс; * — р<0,01; ** — р=0,02; *** — р=0,05.
Из приведенной таблицы следует, что на фоне лечения среднесуточные и среднедневные уровни САД и ДАД, а также ночное САД и пульсовое АД статистически значимо снизились. Медиана изменения среднесуточного САД составила -10,0 (-21; -4) мм рт.ст., ДАД -7,5 (-19; 0) мм рт.ст. Прием препарата не влиял на уровни ПД днем и за сутки в целом, ЧСС, суточный индекс и индексы времени гипотензии САД и ДАД.
В табл. 4 отражена динамика показателей морфофункционального состояния артерий на фоне приема нолипрела А.
Таблица 4. Морфофункциональное состояние артерий на фоне приема комбинации периндоприла аргинина/индапамида
Примечание. AIx75 — индекс аугментации, приведенный к частоте сердечных сокращений 75 уд/мин; СРПВc-f и с-r — скорость распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном и каротидно-радиальном сегментах; ЭЗВД — эндотелийзависимая вазодилатация; * — р1—2<0,02; ** — р1—3<0,05.
Из представленных данных видно, что прием нолипрела А в течение 24 нед сопровождался достоверным снижением центрального САД, ДАД, давления прироста, аугментационного индекса и СРПВ на каротидно-радиальном сегменте. На 12-й неделе отмечен прирост степени ЭЗВД. За 6 мес лечения средняя степень снижения САД в аорте составила 10,5 мм рт.ст., давления прироста — 3,6 мм рт.ст., индекса аугментации — 6,5% и СРПВc-r — 0,8 м/с. Выявлена обратная корреляция между динамикой ЭЗВД за первые 12 нед и степенью изменения центрального САД к 12-й и 24-й неделям исследования (r=–0,40; p=0,04 и r=–0,48; p=0,02 соответственно).
Среди нежелательных побочных реакций у одного (3,3%) пациента отмечен сухой кашель, случаев избыточной арте р и альной гипотензии при офисном измерении АД и СМАД (по гипотензивному временно`му индексу) не отмечено. По результатам активной ортостатической пробы САД при переходе в ортостаз исходно не изменилось — 0,0 (-6; +9), на 12-й неделе снизилось на 1,5 (-7; +6) мм рт.ст., а к концу исследования — на 1,0 (-5; +9) мм рт.ст. (р=0,32, ANOVA). Динамика ДАД составила +7,0 (+4; +13), +6,5 (+3; +11) и +7,0 (+3; +11) мм рт. ст., соответственно (р=0,38, ANOVA). На 1-м визите случаев снижения АД более чем на 20/10 мм рт.ст. в положении стоя не отмечалось. На фоне приема препарата данная реакция выявлена у 2 пациентов к 12-й неделе и у 2 пациентов к 24-й неделе лечения (р =0,15, критерий χ2). Таким образом, достоверных сдвигов выраженности и частоты ортостатической гипотензии не отмечено.
Обсуждение
Можно с уверенностью утверждать, что повышенная жесткость магистральных артерий не только указывает на поражение органов-мишеней, но и во многом определяет прогноз сердечно-сосудистых осложнений АГ. К основным патофизиологическим эффектам увеличения жесткости и отраженной волны относятся повышение нагрузки на миокард и развитие его гипертрофии, усиление ремоделирования артерий из-за повышения САД в аорте, субэндокардиальная ишемия из-за снижения центрального ДАД, повреждение белого вещества головного мозга, повышение риска разрыва атеросклеротической бляшки вследствие больших пульсовых колебаний [15, 16]. Эффекты фармакологического воздействия на показатели жесткости активно изучаются. Наиболее многочисленные и убедительные факты, подтверждающие способность уменьшать жесткость сосудов, получены для ингибиторов АПФ, и прежде всего для периндоприла. Одним из первых, где отмечалось снижение СРПВ на фоне приема периндоприла в виде монотерапии, было исследование COMPLIOR (2001) с участием более 2000 пациентов [7]. Доказана способность периндоприла улучшать параметры жесткости и отраженной волны в составе комбинаций с амлодипином [6] и индапамидом [9, 10, 17, 18].
В последние годы в клинической практике используется новая соль периндоприла — периндоприла аргинин. Несмотря на то что фармакокинетические исследования продемонстрировали полную биоэквивалентность новой формы периндоприла ранее используемой [19], возможно, требуются дополнительные доказательства применимости результатов уже проведенных исследований к новому препарату. Недавно опубликованы итоги крупного отечественного клинического испытания периндоприла аргинина в сочетании с индапамидом СТРАТЕГИЯ А (2012), в котором доказана высокая антигипертензивная эффективность препарата [20]. Получены первые сведения о способности периндоприла аргинина в монотерапии снижать СРПВ и центральное АД у больных АГ в сочетании с ожирением [21]. По итогам нашей работы впервые появилась возможность оценить влияние фиксированной комбинации периндоприла аргинина и индапамида на морфофункциональное состояние артерий различного калибра.
Основным результатом данного исследования явилось достоверное падение центрального САД и давления прироста в аорте, аугментационного индекса под влиянием шестимесячного приема нолипрела А, что указывает на его способность снижать величину отраженной ПВ. Различие уровней центрального ПД не достигло статистической значимости. Эти данные вполне согласуются с результатами ранее проведенных плацебо-контролируемых испытаний. Так, периндоприл уменьшал давление аугментации в аорте у больных изолированной систолической АГ [22]. В ставшем уже классическим исследовании CAFE-ASCOT (2006) центральное ПД и САД на фоне терапии, основанной на амлодипине/периндоприле, было ниже, чем в группе, получавшей атенолол/бендрофлуметиазид, несмотря на одинаковую степень снижения периферического АД [6]. Наиболее близкими к полученным нами оказались результаты исследования REASON (2001), в котором на фоне приема фиксированной комбинации нолипрел/индапамид САД, ПД, давление прироста и индекс аугментации в аорте и сонной артерии уменьшались в большей степени, чем при лечении атенололом. Следует, однако, заметить, что анализ ПВ в данной работе осуществлялся с помощью системы «Complior» [9].
Прямое влияние нолипрела А на жесткость сосудистой стенки по степени снижения СРПВ оказалось не столь очевидным. Прием препарата не изменял скорость ПВ по аорте. Наши данные косвенно подтверждают результаты испытания CAFE-ASCOT, в котором по окончании срока наблюдения отсутствовали различия по СРПВ в сравниваемых группах. В исследовании REASON падение СРПВ по аорте под влиянием нолипрела было незначительным (в среднем на 0,8 м/с), хотя и достоверным, и не отличалось от такового в группе атенолола. Не выявлено динамики СРПВ и у больных сахарным диабетом 2-го типа под влиянием шестимесячного курса приема периндоприла в дозе 4 мг [23]. В ряде других работ, напротив, получены убедительные доказательства достоверного снижения СРПВ под влиянием периндоприла [7, 10, 18, 21, 24].
Аналогичная способность выявлена и для индапамида в виде монотерапии [25]. Возможной причиной незначительного влияния препарата на аортальную СРПВ в нашей работе являются ее невысокие исходные значения (7,9 м/с), что связано с относительно молодым возрастом пациентов. Кроме того, длительность исследования могла оказаться недостаточной для оценки воздействия нолипрела А на структурный компонент жесткости.
В отличие от жесткости аорты, клиническая и прогностическая значимость локальной сосудистой жесткости, оцениваемой по СРПВ на периферических сегментах артериального русла, до сих пор не определена. Ранее нами получены аргументы в пользу существования взаимосвязи между каротидно-радиальной СРПВ и клиническими исходами по «мягким» точкам (в частности, гипертрофией миокарда) [26, 27]. В настоящем исследовании прием нолипрела А сопровождался явным снижением сосудистой жесткости периферических сосудов в виде уменьшения каротидно-радиальной СРПВ на 0,8 м/с. Этот факт соответствует ранее опубликованным данным о периндоприле [28] и комбинации периндоприл/индапамид [18]. Можно предположить, что причиной выявленного эффекта является воздействие периндоприла аргинина на динамическую составляющую сосудистой жесткости — тонус гладкой мускулатуры — за счет подавления вазоконстрикторного эффекта ангиотензина II. Индапамид также способен вызывать расширение периферических сосудов. Указанный феномен, по-видимому, и является ключевым механизмом выявленного нами снижения центрального АД в аорте: дилатация артерий не только уменьшает скорость распространения, но и отдаляет точки отражения волны, что обусловливает более позднее появление и меньшую амплитуду отраженной волны.
Существенным результатом работы является выявленная способность нолипрела А улучшать функцию эндотелия по данным пробы с ЭЗВД. Ранее аналогичный эффект периндоприла отмечен при ишемической болезни сердца в рандомизированных исследованиях PERTINENT [29] и PERFECT [30], а также отечественными авторами [28]. Восстановление функции эндотелия, помимо прочих хорошо известных благоприятных последствий, может уменьшить жесткость сосудов за счет сосудорасширяющего, противовоспалительного и антипролиферативного действия окиси азота. Косвенным доказательством тому является обнаруженная нами корреляция между динамикой функции эндотелия и АД в аорте: по мере улучшения сосудодвигательной функции эндотелия в виде прироста ЭЗВД центральное САД уменьшалось.
Результаты исследования свидетельствуют о выраженной антигипертензивной активности нолипрела А: на относительно небольшой дозе (в среднем 4,16/1,04 мг) 74,1% пациентов достигли целевого уровня АД. Подтвердилась и отличная переносимость препарата. Кроме того, хороший снижающий АД эффект нолипрела А не сопровождался увеличением индексов систолической гипотонии и склонностью к ортостатизму, что свидетельствует о его высокой гемодинамической безопасности.
Итак, анализ выявленных нами и опубликованных ранее фактов позволяет предположить, что по совокупному, комплексному влиянию на морфофункциональное состояние сосудов и центральную гемодинамику комбинация новой соли периндоприла аргинина и индапамида у больных АГ окажется оптимальной и перспективной.
Заключение
Прием в течение 6 мес фиксированной комбинации периндоприла аргинина/индапамида (нолипрел А, «Лаборатории Сервье», Франция) у больных артериальной гипертензией сопровождался улучшением эластических свойств аорты в виде уменьшения центрального систолического давления в среднем на 10,5 мм рт.ст., давления прироста в аорте на 3,6 мм рт.ст. и аугментационного индекса на 6,5%.
Под влиянием нолипрела А скорость распространения пульсовой волны на каротидно-радиальном сегменте снизилась в среднем на 0,8 м/с, что свидетельствует об уменьшении жесткости периферических сосудов. Скорость распространения пульсовой волны по аорте достоверно не изменилась.
На фоне лечения степень эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии увеличивалась, достигая максимума к 12-й неделе исследования. Это доказывает оптимизирующее влияние препарата на функцию эндотелия.
Указанные вазопротективные эффекты нолипрела А проявлялись на фоне снижения офисного и среднесуточного артериального давления на 15,8/10,0 и 10,0/7,5 мм рт.ст. соответственно. Препарат не увеличивал частоту и выраженность гипотензивных реакций.
