Основной причиной смерти и развития инвалидности у больных фибрилляцией предсердий (ФП) служит ишемический инсульт, возникновение которого связано с высокой смертностью и большим неврологическим дефицитом, обусловливающим стойкую инвалидность больного. Основным направлением профилактики инсульта для больных ФП является применение пероральных антикоагулянтов — антагонистов витамина К (варфарин) и новых пероральных антикоагулянтов (НПОАК) — перорального ингибитора тромбина дабигатрана и ингибиторов X фактора (апиксабана и ривароксабана). Основа безопасности назначения любой антикоагулянтной терапии — уменьшение риска кровотечений, а необходимое условие — правильная оценка соматического статуса пациента [1—3]. Наибольший накопленный клинический опыт у врача имеется в отношении варфарина, однако его основным недостатком является необходимость подбора индивидуальной дозы и регулярный лабораторный контроль. НПОАК не требуют регулярного лабораторного контроля и назначаются в фиксированной дозе. Однако они все в той или иной мере зависят от почечного клиренса и обусловливают необходимость изменения дозы у больных с нарушением функции почек.
Нарушение функции почек — актуальная проблема для клинициста. В клинической практике нарушение функции почек — часто встречаемая патология, не только обусловленная непосредственными заболевания почек и мочевых путей (нефриты, гипертрофия простаты, опухоли, камни), но и являющаяся следствием таких заболеваний, как артериальная гипертония, атеросклероз и сахарный диабет. Кроме того, часто причиной структурных изменений почек служат системные заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и системные васкулиты) и подагра.
По данным литературы, почти у 5% взрослой популяции имеется хроническое заболевание почек со снижением клиренса креатинина (КК) менее 60 мл/мин, при этом число таких пациентов увеличивается с возрастом [4]. По данным обследованной популяции Москвы, распространенность хронической почечной недостаточности (ХПН) составляет 0,35%, при этом почти 90% случаев ХПН приходилось на лиц пожилого и старческого возраста [5]. По данным регистра European Renal Association (ERA-EDTA) Registry [6], на долю лиц ≥60 лет в европейских странах приходится более 50% случаев терминальной стадии ХПН. Увеличение числа пожилых больных, имеющих нарушение функции почек, связывают как с инволютивными изменениями почек, так и с полиморбидностью старческой патологии.
В 2002 г. группа экспертов Национального почечного фонда США предложила ввести новый термин — «хроническая болезнь почек» (ХБП), под которой подразумевается любое поражение почек продолжительностью более 3 мес независимо от его характера и природы. В зависимости от величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ХБП делится на 5 стадий (табл. 1).
Почечный клиренс и метаболизм лекарственных средств. Нарушение функции почек — важная составляющая соматического статуса пациента не только как непосредственное заболевание, но также по причине зависимости метаболизма лекарственных веществ от почечного клиренса. Почечная недостаточность влияет на лекарственное распределение, уменьшая системный клиренс, почечное выведение, связь с белками и распределение в тканях [7]. При нарушении функции почек происходит нарушение связи лекарственных средств с белками плазмы за счет гипоальбуминемии и изменения структуры самих альбуминов. Кроме того, у пациентов с ХПН происходит уменьшение выведения многих препаратов, элиминирующихся печенью, что невозможно объяснить уменьшением только почечного клиренса. Объяснением негативного влияния ХПН на печеночный клиренс служит возникающие при почечной недостаточности изменения в системе белков-транспортеров, ответственных за всасывание и распределение лекарственных средств, что и приводит к уменьшению печеночного клиренса. Накопление уремических токсинов при ХПН ингибирует метаболизм в печени и уменьшает активность P-гликопротеина энтероцитов, что способствует большей степени абсорбции препаратов в кишечнике [8].
Наибольшее значение для фармакокинетики лекарственного препарата имеет факт выведения почками активного (т.е. неизмененного) препарата. Это особенно важно для лекарств с низким терапевтическим индексом (аминогликозиды, сердечные гликозиды, эуфиллин, антикоагулянты). Именно в таких случаях часто развиваются неблагоприятные побочные действия, для предотвращения которых требуется коррекция дозы препарата в зависимости от уровня функции почек. Недооценка наличия ХБП у больных, получающих антикоагулянты, повышает риск развития геморрагических осложнений.
При наличии у больных ХБП необходимо соблюдать следующие правила:
- при необходимости выбора использовать препараты с внепеченочным выведением;
- для больных с нарушением функции почек использовать номограммы с учетом клиренса креатинина, рекомендации по выбору дозы препарата и/или кратности его введения;
- использовать лекарственный мониторинг (в том случае, если это возможно).
Как оценивать функцию почек в клинической практике? Для обычного измерения СКФ и определения наличия ХБП наиболее широко используют два расчетных показателя — формулу Кокрофта—Голта и формулу MDRD (Modified Diet in Renal Disease — модифицированная диета при заболеваниях почек).
Недостатком формулы Кокрофта—Голта является возможность занижения функции почек при ожирении или водной перегрузке (так как увеличение массы тела не свидетельствует об истинном увеличении мышечной массы). Отсутствие массы тела в формуле MDRD, по мнению нефрологов, позволяет как раз избежать ошибки при таких клинических ситуациях, что, несомненно, важно при оценке функции почек у больных с истинным заболеванием. Однако, поскольку формула расчета MDRD выведена для больных выраженной ХПН, правомерен вопрос об использовании ее для пациентов с нормальной или почти нормальной СКФ, а также у пожилых больных без видимых структурных изменений почек [4—5].
Формула Кокрофта—Голта учитывает массу тела больного, что делает ее более надежной у пожилых больных и пациентов с малой массой тела, содержание креатинина в сыворотке крови может быть нормальным, при том что реальная СКФ у них будет снижена.
Риск развития инсульта и системных эмболий у больных ФП увеличивается с возрастом и большое число пациентов старшей возрастной группы нуждаются в антикоагулянтной терапии (АКТ) [1—3]. Недооценка нарушений функции почек снижает безопасность терапии и повышает риск кровотечений при АКТ. Для больного, получающего антикоагулянты (в первую очередь «новых антикоагулянтов») выбор наиболее точной оценки функции почек определяет безопасность терапии.
В 2012 г. проведено сравнительное исследование двух данных расчетных формул на основании наблюдения за больными ФП, проживающими в Лондоне [9]. В исследовании было показано, что формула MDRD в первую очередь не подходит больным ≥80 лет, имеющим низкую массу тела (<60 кг), не отражая у таких больных наличие нарушений функции почек, что может приводить к ее клинической недооценке. При назначении лечения больным старше 80 лет требуется особое внимание, в связи с этим возможность выявления даже начальных нарушений функции почек по формуле Кокрофта—Голта повышает безопасность терапии НПОАК. Результаты данного исследования согласуются с данными, изложенными в статье [10].
В настоящее время для повседневного изменения СКФ у больных ФП перед назначением АКТ рекомендовано использовать формулу Кокрофта—Голта [1—3].
Значение почечного клиренса для терапии «новыми антикоагулянтами». В настоящее время для профилактики инсульта и системных эмболий из группы НПОАК российскому врачу доступны три препарата — пероральный ингибитор тромбина дабигатран и ингибиторы X фактора апиксабан и ривароксабан. Необходимо отметить, что все эти препараты выводятся в активном (неизмененном) виде почками с различной степенью элиминации. Наибольший почечный клиренс характерен для дабигатрана — 80% активного препарата выводится через почки. Почечный клиренс активного препарата для ингибиторов X фактора меньше — 33% ривароксабана и 25% для апиксабана. Именно почечный клиренс активного препарата определяет риск кумуляции у пациентов с умеренным/выраженным снижением функции почек. Такая ситуация для дабигатрана более вероятна, чем для ингибиторов X факторов (табл. 2).
При сравнении НПОАК с варфарином необходимо учитывать, что почками выводятся лишь метаболиты варфарина, а сам активный препарат практически не выводится [11]. Однако несмотря на отсутствие почечного клиренса у активного препарата, при наличии у больного ХПН может потребоваться коррекция дозы варфарина. Для уменьшения риска развития кровотечений у больных с нарушением функции почек врач должен выбрать меньшую насыщающую дозу и, ориентируясь на значение международного нормализованного отношения (МНО), медленную схему насыщения.
Ряд работ [12—13] свидетельствует об отсутствии значимых изменений показателей свертывания крови in vitro у больных с нарушением функции почек, получающих ривароксабан. Однако ввиду отсутствия простых лабораторных показателей контроля действия НПОАК оценить их реальный антикоагулянтный эффект у конкретного больного с почечной недостаточностью не представляется возможным.
Именно поэтому пациенты с ХБП со снижением СКФ<30 мл/мин — плохие кандидаты для назначения НПОАК.
По мнению ряда экспертов [11], несмотря на разрешение рекомендаций даже больные с СКФ 30—40 мл/мин могут быть неидеальными кандидатами для НПОАК. Если же данный класс препаратов является клинически предпочтительным, лучшим выбором будут препараты ингибиторы X фактора как лекарства с меньшей степенью почечной экскреции.
Нарушение функции почек — фактор риска развития геморрагических осложнений на фоне АКТ. ХБП со снижением СКФ<60 мл/мин является независимым фактором риска развития как тромбоэмболических, так и геморрагических осложнений у больных ФП.
Впервые внимание к четкой корреляции между развитием кровотечений и нарушением функции почек привлечено после опубликования в 2007 г. данных двух крупных регистров по лечению больных острым коронарным синдромом (ОКС) — GRACE и CRUSADE [14, 15]. У большого числа пациентов продемонстрированы высокая частота нарушения функции почек у большого числа больных ОКС и обратная зависимость величины СКФ от возраста больного. По данным регистра GRACE [14], отмечено прогрессивное увеличение числа больших кровотечений пропорционально снижению СКФ — от 2,3 и 4,3% до 8,1 % при СКФ>60, 30—60 и <30 мл/мин соответственно.
Несомненно, что больные ОКС отличаются от больных ФП, находящихся в стабильном состоянии, однако истинность зависимости развития геморрагических осложнений от степени нарушения функции почек подтверждена в исследовании AMADEUS [16]. При оценке больных ФП выявлено, что снижение СКФ<60 мл/мин удваивало риск развития как ишемического инсульта, так и больших кровотечений.
Длительный клинический опыт применения антагонистов витамина К (варфарин) у больных ХБП дал основание применять их осторожностью у больных с умеренным и выраженным снижением СКФ, в том числе при значении <30 мл/мин.
Клинические исследования НПОАК, посвященные эффективности и безопасности дабигатрана и ривароксабана, не включали пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин, а клиренс креатина <25 мл/мин был критерием исключения в исследование ARISTOTLE, изучавшем эффективность и безопасность апиксабана для профилактики тромбоэмболий у больных неклапанной ФП [17—19].
Ограничения при включении пациентов в клиническое исследование могут стать принципиальной сложностью при экстраполяции результатов в реальную клиническую практику. Назначение врачами после завершения исследования RE-LY дабигатрана в ряде стран ассоциировалось с сообщениями об увеличении частоты развития тяжелых кровотечений, особенно у пожилых пациентов с нарушением функции почек [20, 21].
Основой сообщения послужили случаи кровотечений, заявленные ассоциацией гематологов Австралии и Новой Зеландии [20]. Обзор произошедших геморрагических осложнений позволил выявить 4 фактора, внесших наибольший вклад — ошибка в назначении, нарушение функции почек, возраст и осложнения, возникшие в связи отсутствием антидота. Обращало на себя внимание, что значительная часть кровотечений произошла на фоне приема дозы 220 мг/сут. Потенциальными слагаемыми развития геморрагических осложнений были нарушение функции почек и малая масса тела. При этом указано, что 2/3 пациентов с кровотечениями были старше 80 лет, больше чем у 50% имелись нарушения функции почек (СКФ 30—50 и <30 мл/мин) и у 50% больных масса тела был менее 60 кг. Авторы еще раз подчеркнули сложность полностью экстраполировать данные клинического исследования на реальную практику. Так, по сравнению с доложенными случаями [20—21] в исследовании RE-LY [17] средний возраст составил 71 год и больных старше 80 лет было меньше 1/3, число пациентов с СКФ<50 мл/мин было менее 20%, а СКФ<30 мл/мин была критерием исключения.
Данные сообщения привели к тому, что Medicines and Healthcare products Regulatory Agency впоследствии (в 2011 и 2012 гг.) выпустило два протокола, в которых содержались рекомендации, направленные на уменьшение риска кровотечений [22, 23]. Протоколы содержали информацию о том, что функция почек должна быть оценена у всех больных перед назначением дабигатрана и затем, по крайней мере, 1 раз в год у больных >75 лет или имеющих нарушение функции почек, или если функция почек может снижаться в процессе лечения (например, при развитии таких клинических состояний, как гиповолемия, дегидратация или сопутствующая терапии). Еще раз документально было оформлено, что дабигатран противопоказан пациентам с СКФ<30 мл/мин [22, 23].
Эти данные нашли отражение в позиции современных рекомендациях [1, 3] по применению НПОАК для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных ФП (табл. 3).
Терапия ривароксабаном у больных с нарушением функции почек. Сообщения о связи геморрагических осложнений и нарушения функции почек у больных, принимавших дабигатран, закономерно поставили вопрос о безопасности применения других «новых антикоагулянтов» больным ХБП.
В настоящее время доступны данные двух субанализов исследований EINSTEIN и ROCKET-AF [24, 25], посвященные оценке безопасности ривароксабана у больных после перенесенного тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии (ТГВ/ТЭЛА) и пациентов с ФП с нормальной и нарушенной функцией почек.
В рамках исследования EINSTEIN [24], сравнивавшего терапию эноксапарином и ривароксабаном у больных ТГВ/ТЭЛА, проведен субанализ среди пациентов с нарушением функции почек. Результаты показали уменьшение числа больших кровотечений на фоне терапии ривароксабаном по сравнению с эноксапарином. Выявлено также отсутствие связи развития любых серьезных побочных эффектов и смерти от любых причин с нарушением функции почек у больных, получавших риварсабан.
Проведенный субанализ исследования EINSTEIN несомненно важен, однако необходимо учитывать его ограничения. Первое, что, несмотря на то что почти у 1/2 включенных больных СФК была менее 80 мл/мин, к категории больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (наиболее уязвимой и поэтому требующей коррекции дозы) относились лишь 7,9%. Второе ограничение связано с тем, что результаты исследования, полученные в группе больных ТГВ/ТЭЛА, не могут быть экстраполированы на больных ФП по причине различия как в возрасте и тяжести соматического статуса, так и в длительности лечения. В отличие от короткого периода терапии при венозном тромбозе АКТ, направленная на профилактику инсульта и системных эмболий у больных ФП, носит длительный (пожизненный) характер.
Вторым важным исследованием, на результаты которого может опираться врач, является субанализ исследования ROCKET-AF [25], посвященный отдельному анализу больных с нарушением функции почек. Важным клиническим моментом является проведенное сравнение эффективности и безопасности у больных с СКФ 30—49 мл/мин и более 50 мл/мин соответственно. Выявлено, что у больных с умеренным нарушением функции почек (СКФ 30—49 мл/мин) имелась более высокая частота развития осложнений, не связанных с выбранной тактикой лечения. Таким образом, частота развития геморрагических осложнений (как больших, так и клинически значимых небольших) была выше в группе пациентов с СКФ 30—49 мл/мин, среди получавших как варфарин, так и ривароксабан.
К сожалению, в каждой группе сравнение проведено в соответствии с протоколом исследования — ривароксабан по сравнению с варфарином, что не позволяет провести отдельного сравнения частоты кровотечений у больных, получавших ривароксабан и имевших, или не имевших нарушения функции почек. Поэтому основным выводом субанализа является отсутствие повышения частоты развития осложнений у больных с нарушением функции почек, получавших меньшую дозу ривароксабана (15 мг/сут) по сравнению с варфарином. При этом терапия ривароксабаном сопровождалась уменьшением частоты фатальных кровотечений.
Необходимо отметить, что при уменьшении частоты развития геморрагического инсульта и внутричерепных кровоизлияний терапия ривароксабаном по результатам исследований, проведенных на всей популяции больных исследования ROCKET-AF [19], сопровождалась статистически значимо более высокой частотой желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с варфарином. Настоящий субанализ [25] также подтвердил данную тенденцию. У пациентов с умеренным нарушением функции почек, получавших ривароксабан по сравнению с варфарином, отмечалась более высокая частота кровотечений из желудочно-кишечного тракта (4,1 % против 2,6%; р=0,02).
Клиренс креатинина и отмена НПОАК перед хирургическим вмешательством. С учетом длительного (а в большинстве случаев пожизненного) характера АКТ у больного ФП еще одной принципиальной позиций является прогнозируемость окончания антикоагулянтного эффекта в случае необходимости инвазивного/хирургического вмешательства. Несмотря на быстрое начало действия всех НПОАК, после прекращения приема их антикоагулянтное действие сохраняется в течение некоторого времени. Это объясняет повышение риска кровотечения при проведении хирургического или инвазивного вмешательства на фоне продолжающейся терапии НПОАК.
Лабораторные тесты показателей свертываемости крови при терапии новыми антикоагулянтами в отличии от значения МНО при терапии варфарином, к сожалению, практически не могут помочь врачу в решении вопроса о том, сохраняется ли антикоагулянтное действие или уже прекратилось [1—3].
Двумя основополагающими пунктами времени отмены НПОАК перед хирургическим вмешательством являются интраоперационный риск и величина клиренса креатинина. Данные представленные в табл. 4, демонстрируют, что время, за которое должны быть отменены «новые антикоагулянты», в зависимости от операционного риска и клиренса креатинина может составлять от 24 до 96 ч.
Практические аспекты АКТ у больных с нарушением функции почек. Основные параметры безопасности АКТ у больного с нарушением функции почек содержатся в табл. 5.
Выводы
Нарушение функции почек является частой полиэтиологичной патологией, с которой приходится считаться терапевту и кардиологу, назначая больному антикоагулянтную терапию. Наличие у больного с фибрилляцией предсердий хронической болезни почек повышает риск развития как тромбоэмболических, так и геморрагических осложнений. Соблюдение рекомендаций, направленных на обязательную оценку функции почек у больных перед началом и на протяжении антикоагулянтной терапии, и правильный выбор режима дозирования позволяют повысить безопасность терапии.
