Прогностическая значимость уровня мозгового натрийуретического пептида и генетических факторов у больных, перенесших острый коронарный синдром

Точное прогнозирование течения ишемической болезни сердца (ИБС) необходимо для создания инди­видуальной тактики ее лечения. Кроме общеприня­тых клинических и инструментальных параметров в последнее время стали использовать так называемые биомаркеры, среди которых наиболее информативным оказался мозговой натриуретический пептид (BNP). Он присутствует в плазме периферической крови в виде предшественника длиной 108 аминокислот, который частично олигомеризован, и двух фрагментов, образующихся после протеолитического расщепления предшественника BNP: N-концевого (76 аминокис­лот) и C-концевого (32 аминокислоты). В англоязыч­ной литературе эти фрагменты получили обозначе­ния NT-BNP и BNP-32 соответственно. Считается, что повышенный уровень BNP в плазме крови указывает на наличие сердечной недостаточности и, возможно, ассоциирован с неблагоприятным течением ИБС.

ИБС — многофакторное полигенное заболевание, при этом риск развития неблагоприятных исходов максима­лен у больных, перенесших острый коронарный синд­ром (ОКС). Индивидуальные генетические особенности пациента играют существенную роль в развитии и тяжес­ти заболевания. Ввиду того что в патогенезе обострения атеросклероза участвуют факторы тромбообразования, системы обмена липидов, определенные аллельные варианты генов, кодирующих эти факторы, также могут играть роль в определении риска обострения.

Субстратом для тромбина является фибриноген, в результате протеолитического расщепления которого образуется фибриновый сгусток. Фибриноген также играет важную роль в процессе агрегации тромбоцитов [1]. Полиморфный маркер G(—455)A гена FGB ассоции­рован с уровнем фибриногена в плазме крови, наличие остатка A в положении —455 определяет повышенный уровень транскрипции гена FGB[2]. Таким образом, ген FGB, кодирующий β-цепь фибриногена, может быть одним из кандидатов при изучении течения ИБС.

Активная форма протеина С расщепляет факторы свертывания V и VII, останавливая активацию гемос­таза, участвует в процессах воспаления. В промоторной области гена PROC, расположенного на хромосоме 2q13— q14, находятся несколько полиморфизмов [3] и были обнаружены корреляция между определенными гаплотипами полиморфных маркеров C(—1654)T, A(—1641)G и A(—1476)T гена PROC и уровнем протеина С, а также ассоциация этого гена с венозными тромбозами [4]. Поэтому ген PROC, кодирующий синтез протеина С, также является перспективным кандидатом.

Аполипопротеин В играет ключевую роль в транспор­те липидов. Этот аполипопротеин — один из основных белков, входящих в состав липопротеидов очень низкой плотности и липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Он входит в состав атерогенных липопротеидов всех классов, а его уровень ассоциируется с риском развития атеросклероза сильнее, чем уровень холестерина ЛНП. Ген аполипопротеина B (APOB) расположен на 2-й хро­мосоме в области 2p23—p24 и содержит несколько поли­морфных участков. В промоторной области гена APOB был обнаружен полиморфизм C(—516)T и на культуре клеток было показано, что фрагмент ДНК, содержащий аллель T, обеспечивает более высокий (на 30—40%) уровень экспрессии по сравнению с фрагментом ДНК, содержащим аллель C [5].

Целью нашего исследования было изучение вклада генетических факторов и уровня BNP в оценку риска у больных, перенесших обострение ИБС, в добавление к хорошо изученным факторам риска.

Материал и методы

Были обследованы больные, поступившие по пово­ду ОКС, в городские клинические больницы № 51 и № 17 Москвы. Наблюдение за больными начинали на 10-й день стабильного состояния. Больные, у которых в результате ОКС не сформировался инфаркт миокарда (ИМ) с зубцом Q, должны были быть госпитализированы не позднее 72 ч от момента начала заболевания; в случае формирования ИМ с зубцом Q этот срок не должен был превышать 10 сут. Настоящее исследование является частью Российского многоцентрового наблюдательного проспективного исследования по изучению вклада гене­тических факторов в риск развития неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС.

У всех больных определяли уровень креатинина, общего белка, глюкозы, мочевой кислоты, липидно­го состава крови, BNP, проводили генотипирование и трансторакальную эхокардиографию.

При наблюдении за больными оценивали частоту раз­вития определенных сосудистых эпизодов — фатального и нефатального ИМ, фатального и нефатального инсуль­та. Наличие конечных точек констатировали на основа­нии телефонного контакта или амбулаторного приема.

Поскольку в нашей стране хирургическая реваскуляризация миокарда выполняется редко, состояние больных, подвергшихся вмешательству на коронарных артериях, учитывали только до момента вмешательс­тва, в последующем больных считали «потерянными» для наблюдения.

Характеристика больных. Всего обследованы 324 боль­ных: 56% мужчин и 44% женщин. Средний возраст составил 63,9±0,8 года. Диагноз ИБС в анамнезе был установлен у 64,6% больных, из них 27,4% перенесли ИМ. Артериальная гипертензия (АГ) имелась у 83,4% боль­ных, из них 56,6% принимали гипотензивные препараты. Симптоматический периферический атеросклероз отме­чался у 5,2% пациентов. Указания на недостаточность кровообращения в анамнезе имелись у 35,1% пациентов. Инсульт перенесли 8,6% больных. Сахарный диабет (СД) в анамнезе был у 18,5% пациентов. О повышенном уров­не холестерина знали 26,5% больных, однако лишь 5,5% пациентов до госпитализации получали терапию липидснижающими препаратами. Курили на момент госпита­лизации 35,7% больных, еще 15,1% курили в прошлом. Индекс Кетле в среднем составил 28,6±0,264, у 78,4% больных индекс был более 25, у 34,2% — более 30. Среди женщин, включенных в исследование, у 6 (4,2%) был сохранен менструальный цикл.

На 10-е сутки стабильного состояния, на момент начала наблюдения за больными, недостаточность кровообращения отмечалась у 45,4% пациентов. Среднее систолическое артериальное давление (АД) составило 120,21±0,69 мм рт.ст., диастолическое АД — 74,59±0,43 мм рт.ст., частота сердечных сокращений — 67,69±0,543 уд/мин.

Средний уровень общего холестерина в пробах крови, взятых на 10-й день стабильного состояния больно­го, составил 4,55±0,072 ммоль/л, средний уровень ЛНП — 2,51±0,052 ммоль/л, липопротеидов высокой плотности — 0,96±0,015 ммоль/л, триглицеридов — 2,07±0,066 ммоль/л. Повышение уровня общего холес­терина более 5,2 ммоль/л отмечалось у 29,5% пациентов. Средний уровень глюкозы составил 5,46±0,123 ммоль/л. Повышение уровня глюкозы наблюдалось у 31,7% больных. Средний уровень креатинина составил 112,95±1,857 ммоль/л, уровень мочевой кислоты — 390,75±6,420 ммоль/л.

Нарушение локальной сократимости миокарда, по дан­ным эхокардиографии, отмечалось у 58,5% пациентов. Фракция выброса в среднем составила 51,53±0,735. С фракцией выброса менее 40 было 18,5% больных. С учетом изменений на электрокардиограмме и степе­нью повышения фракции МВ креатинфосфокиназы на момент включения в исследование (10-е сутки ста­бильного состояния) 55,1% больных отвечали критериям ИМ с формированием зубца Q (QИM), 18,5% — кри­териям ИМ без зубца Q (HeQИM), 25,5% — критериям нестабильной стенокардии (НС).

Больные получали стандартную терапию по поводу ОКС. Все препараты назначались на основании дейс­твующих рекомендаций. После стабилизации терапия также включала рекомендованные препараты, приме­няемые при ИБС, сопутствующих состояниях, и препа­раты, направленные на коррекцию некоторых факто­ров риска. На момент включения в исследование 91,7% пациентов получали антиагреганты, 48,9% — нитраты, 91,7% — (β-адреноблокаторы, 88% — ингибиторы ангио- тензинпревращающего фермента, 57,5% — статины, 17,5% — блокаторы кальциевых каналов, 16,6% — пет­левые диуретики, 32,6% — тиазидные, 21,5% — другие диуретики. За период пребывания в стационаре 25,2% больных получили тромболитики, 91,7% — нитраты, 71,1% — нефракционирован-ный гепарин (НФГ), 17,8% — низкомолекулярный гепарин. Подробная характеристика обследованной группы больных представлена в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика больных с благоприятными и неблагоприятными исходами в течение 2 лет наблюдения*.

Определение уровня BNP. Кровь для определения уров­ня BNP брали на 10-й день стабильного состояния. Количественное определение N-концевого фрагмен­та мозгового натрийуретического пептида в сыворотке крови проводили на аппарате Multiscan (TermoLabSistem, Германия), конкурентным иммуноферментным методом (ELISA), с применением стандартных наборов реактивов Biomedica (Австрия). Результаты выражали в фмоль/мл.

Определение аллелей и генотипов полиморфного мар­кера G(—455)А гена FGB. В промоторной области гена FGB в положении —455 расположен однонуклеотидный полиморфизм G/А. Определение аллелей и генотипов полиморфного маркера A(-455)G гена FGB проводили с использованием следующих праймеров:

FIBRa 5 - aag ggt ctt tct gat gtg tat ttt tсa tag - 3,

FIBRb 5 - att tga cct act cac aag gca acc act a 3

Фрагмент ДНК, содержащий аллель А, не расщеп­ляется рестриктазой НаеIII. Фрагмент ДНК, содер­жащий аллель G, расщепляется этой рестриктазой, образуя продукты размером 124 и 103 п.н. Наличие фрагмента длиной 227 п.н. после обработки рес­триктазой НаIII соответствовало генотипу А/А, 2 фрагментов (103 и 124 п.н.) — генотипу G/G и 3 (227, 124 и 103 п.н.) — гетерозиготному генотипу А/G. Длины рестриктазных фрагментов уточнены по последовательности гена, взятой из базы данных OMIM 134830.

Определение аллелей и генотипов полиморфного мар­кера С(—1654)Т гена PROC. В промоторной области гена PROCв положении —1654 расположен однонук­леотидный полиморфизм С/Т. Амплификацию участка ДНК, содержащего полиморфный маркер С(-1654)Т гена PROC, проводили с использованием следующих праймеров:

PROC-F 5 - gggcaaaaatgtccccatctgaa -3

PROC-R2 5 - agcccacc ctgcccaccaagaatg -3

Фрагмент ДНК, содержащий аллель Т, расщепляется рестриктазой BstF5I, образуя продукты размером 123 и 24 п.н., в то время как фрагмент ДНК, содержащий аллель С, остается нерасщепленным. Наличие фраг­мента длиной 147 п.н. после обработки рестриктазой BstF5I соответствовало генотипу CC, 2 фрагментов (123 и 24 п.н.) — генотипу TT, и 3 (147, 123 и 24 п.н.) — гетеро­зиготному генотипу CT.

Определение аллелей и генотипов полиморфного мар­кера С(—516)Т гена APOB. В промоторной области гена APOB в положении —516 обнаружен однонуклеотид­ный полиморфизм C/T. Амплификацию участка ДНК, содержащего полиморфный маркер C(-516)T гена APOB, проводили с использованием следующих праймеров:

APOB-F: 5' - caagcgtcttcagtgctctg - 3'

APOB-R: 5' - gctggggtttcttgaagaca - 3'

Фрагмент ДНК, содержащий аллель T, остается нерасщепленным. Фрагмент ДНК, содержащий аллель C, рас­щепляется рестриктазой, образуя продукты размером 306 и 116 п.н. Наличие фрагмента длиной 422 п.н. после обработки рестриктазой Bst6I соответствует генотипу Т/Т, 2 фрагментов (306 и 116 п.н.) — генотипу C/C и 3 (422, 306 и 116 п.н.) — гетерозиготному генотипу С/Т.

Статистическая обработка данных. В целях статис­тической обработки данных применяли программу SPSS 17.0. Для протяженных переменных рассчитыва­ли средние значения и стандартные отклонения (М±m). Для непрерывных числовых показателей был проведен анализ распределения и критериев его соответствия нормальному распределению. В качестве основного проводили анализ выживаемости больных методом Каплана—Майера с помощью критерия логарифма ран­гов. В качестве основного анализируемого события рас­сматривали первый наступивший у больного сердеч­но-сосудистый исход — конечную точку (ИМ, инсульт, смерть от ИМ, смерть от инсульта).

Клинические показатели, связь которых с неблаго­приятным прогнозом проявила достоверный характер при однофакторном регрессионном анализе, включены в многофакторный регрессионный анализ Кокса, про­водимый пошаговым методом с включением перемен­ных при р<0,05.

Правильность распределения частот генотипов опре­деляли соответствием равновесию Харди—Вайнберга (pi2+2pipj+pj2=1) и рассчитывали при помощи програм­много калькулятора Кристенсена.

Результаты

Средний срок наблюдения составил 2,4±0,07 года. За это время было зафиксировано 18 случаев пов­торного нефатального ИМ, 6 нефатальных инсультов, 37 больных умерли (из них 34 от сердечно-сосудис­тых заболеваний, в том числе 5 — от инсульта, 3 — от других причин), 33 больных подверглись вмеша­тельству на коронарных артериях, у 22 отмечались эпизоды НС, при которой потребовалась повторная госпитализация.

Среди больных, у которых в течение периода наблю­дения развились неблагоприятные исходы, оказалось больше пациентов с ИБС, ИМ, симптоматическим атеросклерозом периферических сосудов и сердечной недостаточностью в анамнезе. Частота развития небла­гоприятных исходов также зависела от возраста больно­го, уровня BNP, креатинина, а также была переменной у тех пациентов, в терапии которых применялись тиазидные диуретики (табл. 2).

Таблица 2. Результаты однофакторного и многофакторного анализа частоты развития определенных сосудистых неблагоприятных исходов (фатальный и нефатальный ИМ, фатальный и нефатальный инсульт).

В среднем уровень BNP составил 624,51±32,13 фмоль/мл (от 70,3 до 4276,6 фмоль/мл). У боль­ных с неблагоприятным исходом уровень BNP составил 872,47±91,42 фмоль/мл по сравнению с 592,45±35,97 фмоль/мл у больных без неблагоприятно­го исхода (р=0,001).

Для изучения ассоциации уровня BNP с исходами забо­левания мы проанализировали выживаемость больных в зависимости от уровня фактора, разделенного на квар­тили. Наименьшее время дожития до конечной точки оказалось у больных, уровень BNP которых находился в 4-м квартиле (рис. 1).

Рисунок 1. Повышенный уровень натрийуретического пептида ассоциирован с частотой развития определенных конечных точек (график Каплана-Майера).

Распределение частот аллелей и генотипов всех иссле­дованных полиморфных маркеров соответствовало урав­нению Харди—Вайнберга. Был проведен анализ частот аллелей и генотипов исследуемых полиморфных марке­ров в группах больных с благоприятным и неблагоприят­ным исходами.

Распределение частот генотипов в целом по группе оказалось следующим: полиморфный маркер гена FGB: АА — 11,6%, АG — 30,9%; GG — 57,5%, полиморфный маркер гена PROC: СС — 33,8%, СТ — 55,3%; ТТ — 10,9%, полиморфный маркер гена APOB: СС — 56,8%, СТ — 33,9%; ТТ — 9,4%.

У больных — носителей разных генотипов этих поли­морфных маркеров G(-455)A гена FGB и С(-516) Т гена APOB частоты развития неблагоприятного исхода не различались.

Однако в случае полиморфного маркера С(-1654)Т гена PROC было выявлено, что аллель Т этого маркера ассоци­ировался с худшим течением и более коротким сроком дожития до конечной точки. Срок дожития до конеч­ной точки у носителей генотипов ТТ и СТ составил 2,3±0,09 года против 2,7±0,09 года у носителей генотипа СС (р=0,026) (рис. 2).

Рисунок 2.Полиморфный маркер Т гена белка С ассоциируется с более ранним наступлением неблагоприятного исхода (график Каплана-Майера).

Многофакторный анализ Кокса (см. табл. 2) позволил установить, что с определенными сосудистыми собы­тиями независимо ассоциированы носительство аллеля Т (р=0,026), повышенный уровень BNP (р<0,0001), симптоматический атеросклероз периферических арте­рий (р<0,0001), ИМ в анамнезе (р=0,001) и потребность в применении тиазидных диуретиков (р=0,024).

Обсуждение

В настоящем исследовании были обследованы боль­ные, проходившие лечение в нескольких стационарах Москвы в связи с ОКС. Основные патофизиологи­ческие звенья при разных формах ОКС аналогичны, но пациенты имеют различные клинические, элект­рокардиографические, лабораторные характеристики и, самое главное, различный ближайший и отдален­ный прогноз.

Для оценки риска развития осложнений ОКС созда­ны модели стратификации риска, учитывавшие неза­висимые предикторы основных коронарных ослож­нений (смерть, ИМ). Все модели стратификации риска получены при анализе данных крупных много­центровых исследований. Примером наиболее часто употребляемых моделей для оценки риска у больных с ОКС могут служить системы стратификации риска TIMI, PURSUIT, GRACE.

Исходная популяция обследованных нами боль­ных была сопоставима с пациентами других регис­тров и исследований. Так, при сравнении исходных характеристик с больными регистра GRACE, вклю­ченными с 1 апреля 1999 г. по 31 марта 2001 г., видно, что пациенты в двух исследованиях существенно не различались по возрасту — 63,7 лет в нашем иссле­довании и 66 лет — в GRACE. Распространенность ИБС у наших больных составила 64,6%, у пациентов регистра GRACE — 68,1%. ИМ перенесли 27,4% наших больных и 32% пациентов регистра GRACE. Частота перенесенного инсульта в двух исследованиях также значимо не различалась и составила соответственно 8,6 и 8,3% (табл. 3.).

Таблица 3. Характеристика и распространенность (%) клинических факторов в исследуемой группе по сравнению с данными регистров.

Распространенность СД у наших больных составила 18,5%, что несколько меньше, чем в других регистрах. По данным GRACE, этот показатель составил 23,3% [6]. При этом, несмотря на то что случаи СД у паци­ентов нашего исследования по данным опроса паци­ентов составили 18,5%, гипергликемия на 10-й день клинической стабилизации состояния в крови, взя­той натощак, отмечалась у 31,7% пациентов. Таким образом, реальная распространенность СД, очевид­но, существенно выше.

Распространенность АГ в нашем исследовании соста­вила 83,4%. Это существенно больше значений, получен­ных в других крупных исследованиях: 57,8% (GRACE) [6], 55% PURSUIT [7], 47,5—49,8% (распространенность АГ отличалась в группах эноксапарина и НФГ) TIMI 11B [8]. Высокая распространенность АГ у наших пациен­тов, возможно, обусловлена различными критериями диагностики этого заболевания. Так, в регистре ENACT частота АГ составила 41—51% (распространенность АГ отличалась в группах QИM, неQИМ, НС), этот процент включал пациентов, получавших терапию по поводу АГ [9]. В нашем исследовании гипотензивную терапию получали 56,6% больных. Таким образом, этот пока­затель, по-видимому, сопоставим у наших больных и у пациентов других крупных регистров.

Частота проведения процедуры реваскуляризации в анамнезе существенно отличалась от таковой в дру­гих регистрах. Только 2,4% наших больных перенес­ли коронарные вмешательства. По данным ENACT, до индексного события были прооперированы 7—20% пациентов (частота хирургических вмешательств отличалась в группах QИM, неQИМ, НС) [9]. В иссле­довании TIMI 11B чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика до индексной госпитали­зации была выполнена 11,4—12,6% пациентов, аор­токоронарное шунтирование 13,2—16,2% (частота хирургических вмешательств отличалась в группах эноксапарина и НФГ) [8].

Поскольку основной целью исследования была оценка риска повторного обострения ИБС, больных включали в исследование на 10-е сутки стабильного состояния, т.е. в исследование не вошли больные, умершие в этот период.

Перенесенный ранее ИМ и атеросклероз периферичес­ких артерий неоднократно выделялись разными иссле­дователями как важные неблагоприятные прогностичес­кие факторы. У больных, перенесших ИМ, риск разви­тия повторного сердечно-сосудистого осложнения зна­чительно выше, чем у пациентов без ИМ. Атеросклероз периферических артерий строго ассоциирован с сер­дечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью [10]. Низкий плечелодыжечный индекс (<0,9) ассоциируется с повышением риска смерти от всех причин, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, развитием ИБС, инсульта даже у пациентов без клинических симптомов атеросклероза периферических артерий [11]. В нашем исследовании учитывали лишь клинически значимый атеросклероз периферических артерий. Применение тиазидных диуретиков, по-видимому, связано с тяжес­тью АГ у пациентов. Повышение АД у пациентов с ОКС ассоциируется с неблагоприятным прогнозом и высо­ким риском развития коронарных осложнений [12].

BNP и его влияние на прогноз у больных ИБС. Существует большое количество работ, доказывающих связь повышения уровня BNP с увеличением смерт­ности больных с ОКС [13 —15]. У обследованной нами группы пациентов повышенный уровень BNP также ассоциировался с худшим течением и более коротким сроком дожития до конечной точки. Аналогичные дан­ные были получены в крупном исследовании GUSTO-4 (14 609 пациентов с ОКС без подъема ST). В этом иссле­довании [16] повышение квартиля уровня NT-proBNP ассоциировалось с годичной смертностью, которая составила для 1, 2, 3 и 4-го квартилей 1,8, 3,9, 7,7 и 19,2% соответственно (р=0,001). Необходимо отметить, что в исследование GUSTO-4 включали только пациентов с ОКС без подъема ST. В большинстве исследований, законченных к данному моменту, основное внимание было уделено группам пациентов или с подъемом ST, или без подъема ST на электрокардиограмме.

Однако некоторые достаточно крупные исследова­ния, как и наше, включали пациентов с ОКС неза­висимо от степени повреждения миокарда, и в этих исследованиях также получены данные, доказывающие связь уровня BNP с прогнозом у пациентов с разными формами ОКС. В дополнительном исследовании, про­веденном в рамках проекта OPUS-TIMI16 (Orbofiban in Patients with Unstable Coronary Syndromes), обследовали 2525 больных (у 825 был ИМ с подъемом ST, у 565 — ИМ без подъема ST и у 1133 — НС). Уровень NT-proBNP, измеренный однократно в среднем через 40±20 ч после начала ишемических симптомов, коррелировал с рис­ком смерти, развития сердечной недостаточности и ИМ в течение 30 дней и 10 мес [17].

Необходимо отметить, что исследования, в кото­рых уровень пептида оказался независимым про­гностическим признаком, предполагали более ран­ний забор крови для измерения (1—4 дня) [18, 19]. В нашем исследовании уровень BNP впервые изучал­ся на 10-е сутки стабильного состояния, что, однако, не повлияло на его прогностическую ценность.

Полиморфный маркер C(—1654)T гена PROC и его кор­реляция с прогнозом больных ОКС. Нарушения функ­ции системы гемостаза, приводящие к тромбообразова- нию, являются одним из важнейших звеньев патогенеза ИБС. Считается, что в патогенезе формирования тромба немалую роль могут играть аллельные варианты генов, кодирующих факторы гемостаза. Изучение ассоциации полиморфных маркеров гена протеина С у пациентов с тромбозами, а также у здоровых лиц в общей популя­ции позволило выявить генотипы, в различной степени ассоциированные с предрасположенностью к развитию тромботических осложнений [4].

В промоторной области гена PROC обнаружено несколько полиморфизмов. В настоящей работе были определены частоты развития неблагоприятных исходов в группе пациентов, перенесших ОКС, в зависимости от генотипов полиморфного маркера C(—1654)T гена PROC. У больных нашей группы аллель Т полиморфного маркера C(—1654)T гена PROCассоциировался с неблаго­приятным течением заболевания и более коротким сроком дожития до конечной точки. Срок дожития до конечной точки у носителей генотипов ТТ и СТ составил 2,3±0,09 года против 2,7±0,09 у носителей генотипа СС. По неко­торым данным, этот полиморфный маркер ассоциирован с уровнем экспрессии гена PROC и, таким образом, может быть связан с количеством продукта этого гена [4].

Заключение

Больные ишемической болезнью сердца, перенесшие острый коронарный синдром, составляют группу наибо­лее высокого риска развития неблагоприятных исходов. Эта группа гетерогенна, поэтому остаются актуальными исследования, направленные на стратификацию риска у больных этой категории. Знание генетических факторов, предрасполагающих к развитию заболевания и его ослож­нений, имеет большое прогностическое значение и может использоваться до появления клинических симптомов или лабораторных признаков болезни. Использование новых маркеров, помимо традиционных клинических электрокардиографических и биохимических, для выяв­ления пациентов с высоким риском поможет выделить группу больных, нуждающихся в более активном веде­нии и более пристальном последующем наблюдении. Данные, полученные в нашем исследовании на боль­шой группе больных, свидетельствуют, что носительство аллеля Т полиморфного маркера C(-1654)T гена PROC и повышенный уровень мозгового натрийуретического пептида явились независимыми маркерами, позволяю­щими прогнозировать неблагоприятное течение ишеми­ческой болезни сердца, что дает основание для включения этих молекулярных маркеров в стандартное обследование больных, перенесших острый коронарный синдром.

Работа проведена при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований, про­ект № 07-04-01032 и Акционерного коммерческого банка ТААТТА (Якутск, Российская Федерация).