Прогностическое значение аортального стеноза у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца

В настоящее время можно констатировать связь гемоди­намически незначимого склероза аорты с сердечно-сосудис­тыми осложнениями и смертностью [2—4]. Исследований по оценке собственно АС как возможного фактора риска (ФР) смерти от сердечно-сосудистых заболеваний ранее не проводилось.

Целью настоящей работы были изучение прогностического значения наличия АС разной степени выраженности у боль­ных, перенесших обострение ИБС, в сопоставлении с другими ФР, а также оценка распространенности АС в этой группе больных и структуры смертности у больных, перенесших обострение ИБС, с сопутствующим АС.

Материал и методы

Данное исследование явилось частью многоцентрового проспективного исследования по изучению ФР неблагопри­ятного исхода у больных, перенесших обострение ИБС. Всего в исследование были включены 1208 больных. Набор больных осуществляли с 2004 г. по 2007 г. в 16 центрах 7 городов России (Москва, Санкт-Петербург, Ставрополь, Ростов-на-Дону, Пермь, Казань, Челябинск). В 12 из 16 центров у 851 больного в момент включения проводили эхокардиографическое иссле­дование (ЭхоКГ).

Подробная исходная характеристика всей группы больных приведена в одной из ранее опубликованных статей по резуль­татам данного проспективного исследования [5].

Протокол исследования. Отбор больных для включения в исследование осуществлялся в два этапа. На первом этапе фиксировали всех больных, поступивших в стационар с подозрением на развитие инфаркта миокарда (ИМ)/нестабильной стенокардии, которые при дальнейшем наблюдении были подтверждены. Главным критерием включения на вто­ром этапе было выживание и стабильное (без коронарных осложнений) состояние больного на 10-е сутки от момента обострения ИБС.

Больных, у которых в результате не сформировался ИМ с зубцом Q, должны были госпитализировать не позднее 72 ч от начала заболевания; в случае формирования ИМ с зубцом Q этот срок не должен был превышать 10 сут.

Поскольку основной целью исследования была оценка риска повторного обострения ИБС, то в исследование не вошли пациенты, умершие от индексного обострения ИБС до 10-го дня. Если же в первые 10 дней от обострения у больного разви­вался рецидив коронарного осложнения, то включение откла­дывалось еще на 10 дней до стабилизации состояния.

У всех больных на момент включения собирали анамнез по утвержденному протоколу, регистрировали электрокардио­грамму в 12 отведениях, брали образцы крови и выполняли трансторакальную ЭхоКГ.

Фиксировали следующие неблагоприятные исходы: смерть от любой причины, развитие нефатального ИМ, нефаталь­ного инсульта, госпитализация по поводу нестабильной сте­нокардии. Отдельно анализировали риск развития «сосудис­того» неблагоприятного исхода, который включал все пере­численные выше исходы, за исключением смерти от других причин. Неблагоприятный исход констатировали на осно­вании результатов телефонного контакта или амбулаторного приема. Поскольку в нашей стране хирургическая реваскуляризация миокарда выполняется достаточно редко, состо­яние больных, подвергшихся вмешательству на коронарных артериях, учитывали только до момента этого вмешательства; в последующем этих больных считали потерянными для наблюдения.

Протокол ЭхоКГ. Исследование проводили с параллель­ной записью электрокардиограммы из стандартных позиций: парастернальный доступ — область третьего — четверто­го межреберья слева от грудины; верхушечный (апикаль­ный) доступ — зона верхушечного толчка; субкостальный доступ — область под мечевидным отростком; супрастернальный доступ — югулярная ямка.

Диаметр устья аорты измеряли в диастолу от наружной поверхности передней стенки аорты до внутренней поверх­ности задней стенки, диаметр левого предсердия — в конце систолы от наружной поверхности задней стенки аорты до эндокардиальной поверхности левого предсердия.

Конечный диастолический объем (КДО) левого желудочка (ЛЖ) измеряли в диастолу, курсором выделяли внутренний контур ЛЖ по границе эндокарда. Конечный систолический объем (КСО) ЛЖ измеряли в систолу, курсором выделяя внут­ренний контур ЛЖ по границе эндокарда.

Фракцию выброса ЛЖ рассчитывали по формуле: [(КДО- КСО)/КДО] х100%

Трансмитральный поток исследовали из верхушечной пози­ции 4-камерного сердца в импульсном режиме. Ультразвуковой луч направляли строго параллельно потоку крови.

Время замедления раннего диастолического наполнения (DT) определяли от максимальной точки пика Е до пересече­ния нисходящего колена пика Е с базовой линией.

В нашем исследовании, как и в большинстве исследований у больных с АС, последний определялся как «ограничение под­вижности створок аортального клапана и повышение скоро­сти изгнания потока более 2,5 м/с». Степень тяжести стеноза оценивали на основании максимальной скорости потока через створки аортального клапана согласно существующим реко­мендациям ACC/AHA (2006) [6]: 1-я степень — >2,5 < 3,0 м/с, 2-я степень — 3,0—4,0 м/с, 3-я степень — >4,0 м/с.

Статистика. Статистическую обработку данных проводили при помощи программы SPSS 17.0. Для протяженных перемен­ных рассчитывали средние величины и их стандартные откло­нения. Для оценки достоверности их различия использовали непараметрический тест Манна—Уитни. Дискретные величины сравнивали по критерию χ² Пирсона. Клинические показатели, связь которых с неблагоприятным исходом носила достоверный характер при однофакторном регрессионном анализе Кокса, были включены в многофакторный регрессионный анализ в модели Кокса, проводимый пошаговым методом с включением переменных при р<0,05. Для всех видов анализа статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты

Средняя длительность наблюдения составила 1,3±0,8 года. Средний возраст участников 61,6±0,41 года, из них 522 (61,3%) мужчин, 682 (80,1%) страдали артериальной гипертензией, у 272 (32%) имелось указание на перенесенный ранее ИМ, у 75 (8,8%) — на перенесенный инсульт. В анамнезе у 457 (53,7%) были симптомы застойной сердечной недостаточности (СН), у 104 (12,2%) — клинические признаки и/или инструмен­тальное подтверждение атеросклероза периферических арте­рий. Диагноз сахарного диабета, установленный до индексной госпитализации, имелся у 118 (13,9%) больных. На момент включения в исследование курили 312 (36,7%), средний индекс массы тела составлял 28,3±0,16 кг/м² (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование.

Со сниженной функцией почек было 229 (34,5%) боль­ных, с повышенным уровнем мочевой кислоты — 260 (38,9%) (см. табл. 1).

Лечение большинства больных в исследуемой группе про­водили согласно существующим рекомендациям по лечению острого коронарного синдрома (ОКС). Частота примене­ния основных групп лекарственных препаратов приведена в табл. 1.

Поводом для включения больных явились развитие ИМ с формированием зубца Q — 45,7% и ИМ без Q/нестабильной стенокардии — 54,3%.

За указанный период наблюдения умерли 99 (11,6%) боль­ных, из них от ИМ — 75, от инсульта — 7, от других причин — 17. У 54 (6,4%) пациентов развился нефатальный ИМ, 127 (14,9%) были повторно госпитализированы в связи с неста­бильной стенокардией, у 14 (1,7%) развился нефатальный инсульт.

У 16 пациентов при ЭхоКГ был выявлен АС. Таким образом, распространенность АС в нашей группе больных, перенесших обострение ИБС, составила 1,9%.

По степени тяжести порока распределение оказалось сле­дующим: с 1-й степенью тяжести — было 9 (56,3%) пациентов, со 2-й степенью — 4 (25%) и с 3-й степенью — 3 (18,7%).

Больные с сопутствующим АС оказались достоверно стар­ше (77,4 и 61,3 года; p<0,001), у них чаще, чем у остальных больных без АС имелись хроническая СН в анамнезе (81,3 и 53,2%; p=0,021) и сниженная функция почек (66,7% и 34,0; р=0,041) с. По другим клиническим, лабораторным показа­телям и параметрам ЭхоКГ достоверных различий выявлено не было (см. табл. 1; табл. 2).

Таблица 2. Эхокардиографическая характеристика больных, включенных в исследование.

Из 16 больных с АС у 13 за указанный период наблюдения были зарегистрированы неблагоприятные исходы. Только один больной умер от несердечной причины, остальные 4 — вследствие развития ИМ. Еще 2 больных перенесли нефаталь­ный ИМ. По поводу нестабильной стенокардии было 5 госпи­тализаций, у одного больного развился нефатальный инсульт.

Достоверные различия (p<0,047) по структуре неблагопри­ятных исходов продемонстрировал сравнительный анализ подгрупп больных с АС, разделенных по степени выражен­ности последнего. Так, все 3 (100%) больных с АС 3-й степени умерли от повторного ИМ в течение первых 6 мес от включе­ния в исследование. Количество фатальных исходов в группе со 2-й степенью АС было уже значительно меньше (25%), однако у всех этих больных был зарегистрирован неблагопри­ятный исход. Только среди больных с 1-й степенью АС были те, у кого регистрировался благоприятный прогноз, а вероят­ность фатального исхода составила 11% (см. рисунок).

Рисунок. Исходы у больных, перенесших обострение ИБС, в зависимости от степени тяжести сопутствующего АС (р=0,047).

ИБС - ишемиеская болезнь сердца; АС - аортальный стеноз.

В силу небольшого числа больных с АС в однофакторный анализ был включен параметр, отражающий наличие или отсутствие АС, а не степень его выраженности.

Прогноз больных, включенных в исследование, оценивался по трем вариантам комбинаций неблагоприятных исходов: любые неблагоприятные исходы, только сосудистые и только фатальные.

По данным многофакторного анализа пожилой возраст, наличие в анамнезе перенесенного ИМ, а также размеры левых камер сердца и наличие АС любой степени выражен­ности достоверно ухудшали как общий, так и «сосудистый» прогноз больных ИБС (табл. 3).

Таблица 3. Многофакторный анализ (регрессионная модель Кокса) в отношении развития неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС.

Сопутствующая СН ухудшала только «сосудистый» прогноз больных, а сахарный диабет увеличивал общую смертность. Наличие признаков периферического атеросклероза никак не было связано с прогнозом в исследованной группе больных (табл. 3).

Обсуждение

АС — заболевание, распространенное преимущественно в старшей возрастной группе. Так, в популяции старше 65 лет клинически значимый АС встречается у 2% [2], а среди 80-лет­них — у 4% [7]. По данным европейского регистра ОКС (EHS-ACS-II), распространенность АС среди больных с ОКС составила 1,8%. Согласно полученным нами данным в россий­ской популяции сопутствующий АС у больных, перенесших обострение ИБС, встречается в 1,9% случаев. Сопоставимость распространенности аортального порока свидетельствует о репрезентативности нашей группы.

Интерес к еще недавно считавшемуся дегенеративным забо­леванию аортального клапана в последние годы возрос, что связано с увеличивающейся продолжительностью жизни и все возрастающим количеством требуемых операций по протези­рованию аортального клапана. Это влечет за собой большие денежные затраты, оцениваемые, например, в США в размере 1 млрд долларов в год [8]. Решение данной проблемы многим исследователям видится в поиске медикаментозных путей замедления прогрессирующей обструкции.

Многочисленные данные, указывающие, на тот факт, что начальная стадия патологии аортального клапа­на (склероз) является сильным независимым марке­ром риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти [2—4], явились серьезным аргументом в под­держку теории схожести процессов, лежащих в осно­ве заболевания аортального клапана и атеросклероза. Гипотеза возникла из-за единого поражаемого субстрата, артериального русла. В качестве подтверждающих фактов можно рассматривать и результаты патологоанатомических исследований, которые демонстрируют схожесть воспали­тельных, липидных и пролиферативных клеточных измене­ний в тканях пораженного клапана аорты и атеросклероти­ческой бляшке [9, 10].

Теория схожести АС с атеросклерозом послужила осно­ванием для выбора статинов в качестве медикаментозной терапии, призванной замедлить прогрессирование обструк­ции аортального клапана. Следует констатировать, что в настоящее время статины не «справились» с этой задачей (аторвастатин — SALTIRE, симвастатин/эзитимиб — SEAS, розувастатин — ASTRONOMER) [11 — 13]. Тем не менее, говорить о том, что подобные результаты окончательно опровергают «атеросклеротичес-кую» теорию АС, пока пре­ждевременно. Возможным объяснением «неэффективнос­ти» статинов может быть слишком позднее начало терапии, когда уже имеется кальциноз клапана и локальное воздейс­твие невозможно. В любом случае эти поиски касаются исключительно больных с изолированным АС, без ИБС, периферического и церебрального атеросклероза.

В нашей работе мы впервые попытались представить АС не как самостоятельную болезнь, а как одно из звеньев патологического процесса, под названием «атеросклероз», а также определить место этого звена и его значимость в развитии неблагоприятного исхода.

Действительно, до недавнего времени заболевание кла­пана аорты рассматривалось и изучалось отдельно от ИБС. Для больного с изолированным аортальным стенозом хоро­шо известны ФР, прогноз и тактика ведения заболевания [14]. Известно, что АС повышает риск смерти [15].

Малочисленные данные об изучении взаимосвязи АС и ИБС в основном сводятся к оценке влияния последней на исходы у больных с АС. Так, в исследовании с участием 129 больных с АС 1—2-й степени выживаемость и отсутствие необходимости в протезировании клапана к 1, 3 и 5-му году наблюдения в отсутствие ИБС составили 98±1, 86±3 и 74±4% по сравнению с 94±3, 63±7 и 40±8% у лиц с ИБС соответс­твенно (р=0,0002) [16]. Сопутствующая ИБС у 78 больных с тяжелым АС достоверно повышала риск развития систо­лической дисфункции ЛЖ [17].

Работы по изучению влияния АС на исходы больных ИБС практически отсутствуют. Объяснением этому может слу­жить то, что из рандомизированных исследований больные с пороками исключаются еще на этапе набора, а популя­ционные исследования, проводимые для поиска новых ФР развития атеросклероза, охватывают более молодую часть населения, в которой АС встречается значимо реже.

В нашем исследовании оказалось возможным проследить влияние АС на течение ИБС в силу ряда причин. Во-первых, обследованная группа больных в силу основного заболева­ния оказалась достаточно возрастной. Кроме того, ЭхоКГ проводилось всем больным независимо от подозрения на наличие порока сердца.

В нашем исследовании было установлено высокодосто­верное прогностическое значение АС у больных, пережив­ших обострение ИБС. Единственным крупным исследо­ванием с участием больных, перенесших обострение ИБС с сопутствующей клапанной патологией, было под-исследо­вание во втором европейском регистре, EHS-ACS-II. В нем 30-дневная смертность была выше у больных с сопутству­ющей патологией клапанного аппарата. Группа сравнения была сопоставима по другим ФР, исходя из чего исследо­ватели сделали выводы о независимом неблагоприятном влиянии сопутствующей клапанной патологии на выжива­емость больных, перенесших обострение ИБС [18].

Отличием нашего исследования от европейского регис­тра явилось изучение только АС как наиболее связанного с атеросклерозом порока сердца. Выводы исследователей в европейском регистре объединяют всю клапанную пато­логию, включая ревматический митральный порок. Кроме того, они охватывали первые 30 дней от развития ОКС, т.е. были учтены также конечные точки, развившиеся в первые 10 дней, в отличие от нашего исследования.

В нашей работе больные с АС были достоверно стар­ше, что могло скомпрометировать выводы о прямой связи двух заболеваний. Однако данные многофакторного ана­лиза показали независимость прогностической значимости наличия АС и возраста.

По полученным нами данным, неблагоприятный прогноз у больного, перенесшего обострение ИБС с сопутствующим аортальным стенозом, будет усугубляться с увеличением степени стеноза. Такое влияние на прогноз степени тяжести стеноза демонстрировалось и ранее [16].

Анализ структуры неблагоприятных исходов в группе с АС показал, что у этих больных прогноз ухудшается не за счет характерных для АС исходов (внезапная смерть, смерть от СН), а преимущественно за счет утяжеления течения ИБС. В попытке объяснить этот факт мы высказываем пред­положение о нарушении кровотока в местах отхождения левой и/или правой коронарных артерий в области синусов Вальсальвы вследствие деформации клапана аорты, что, вероятно, приводит к снижению коронарного резерва.

Ограничением данной работы можно назвать относи­тельную малочисленность группы больных с АС. Это обус­ловлено относительно небольшой распространенностью клапанной патологии в популяции.

Кроме того, так как данное проспективное исследо­вание явилось наблюдательным, т.е. в ходе его оцени­валось множество параметров с целью выявления новых ФР неблагоприятного прогноза, ЭхоКГ проводи­лось по стандартному протоколу, при котором тяжесть стеноза оценивалась только по скорости потока. Очевидно, требуются более крупные исследования по изу­чению взаимосвязи коронарного атеросклероза и аорталь­ного порока сердца.

Выводы

Наличие сопутствующего аортального стеноза значи­тельно ухудшает прогноз у больного, перенесшего обостре­ние ишемической болезни сердца.