Оценка прогноза жизни пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью остается сложной клинической задачей из-за многочисленности влияющих на него факторов. В настоящее время для оценки риска прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) наряду с результатами клинико-функциональных и инструментальных методов используются данные лабораторных тестов, которые тесно связаны с этиологией и патогенезом заболевания.
Установленными и широко признанными маркерами ХСН является содержание мозгового натрийуретического пептида (BNP) и его N-концевого фрагмента NT-proBNP в сыворотке крови [1]. Однако у лиц с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) при условии сохраненного сократительного резерва миокарда, по данным стресс-эхокардиографии (СЭхоКГ) с добутамином, концентрация BNP может оставаться в пределах референсных величин [1, 2].
Кроме того, у пациентов с нефротическим синдромом, хронической почечной недостаточностью и тяжелыми заболеваниями печени высокий уровень BNP в крови может быть обусловлен не только патологией сердца, но и значительным изменением объема циркулирующей крови [3].
В этих случаях повысить чувствительность и специфичность диагностики и прогноза пациентов с сердечной недостаточностью помогут показатели, изменение которых в крови связано с иными механизмами.
В ряде исследований продемонстрировано, что с частотой неблагоприятных кардиальных исходов коррелирует высокое содержание в крови эндотелина-1 (ЭТ-1) [4–7]. Уровень ЭТ-1 наравне с концентрацией BNP признан объективным критерием тяжести состояния и индикатором эффективности терапевтических вмешательств при ХСН.
В отличие от BNP, который является индикатором кратко- и среднесрочного прогнозирования сердечно-сосудистых событий, увеличение содержания ЭТ-1 в кровотоке служит предиктором отдаленных неблагоприятных исходов.
По результатам ранее проведенных нами исследований, высокая концентрация ЭТ-1 в сыворотке крови выявлялась не у всех пациентов с ХСН III–IV функционального класса (ФК) [8, 9]. Согласно полученным данным, у 45,7% пациентов уровень ЭТ-1 при первичном обследовании находился в пределах нормы. Число случаев неблагоприятного течения заболевания у таких пациентов составило 28,6%.
При этом с частотой кардиальных исходов тесно коррелировал уровень ЭТ-1 на высоте нагрузки добутамином во время СЭхоКГ (rpb=0,61; р=0,002).
Целью настоящего исследования явилось определение предикторов неблагоприятных кардиальных исходов у пациентов с неишемической кардиомиопатией, осложненной ХСН III–IV ФК.
Материал и методы
В исследование были включены 114 пациентов с неишемической кардиомиопатией, осложненной ХСН III–IV ФК по классификации NYHA (средняя фракция выброса — ФВ — ЛЖ 23±7%), находившихся на обследовании и лечении в РНПЦ «Кардиология» Министерства Здравоохранения Республики Беларусь. Диагноз во всех случаях устанавливали на основании следующего клинико-инструментального обследования: электрокардиография; эхокардиография; тест с 6-минутной ходьбой; коронарография, оценка качества жизни по Миннесотскому опроснику «Жизнь с сердечной недостаточностью».
Сократительный резерв миокарда (СРМ) оценивали по данным СЭхоКГ с добутамином, которую выполняли по следующему протоколу: возрастающая инфузия добутамина 2,5, 5, 10 и 15 мкг/кг/мин по 3 мин каждая ступень с одновременным мониторированием региональной, глобальной сократимости ЛЖ, частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления (АД) и электрокардиограммы (ЭКГ). Критериями прекращения нагрузки являлись достижение субмаксимальной ЧСС, развитие приступа стенокардии или ишемической динамики на ЭКГ, появление угрожающих нарушений ритма сердца, повышение АД более 220/120 мм рт.ст. и снижение АД более чем на 20 мм рт.ст. по сравнению с исходным.
По результатам обследования, в зависимости от величины СРМ в ответ на введение малых доз добутамина [10] были сформированы 2 выборки: 1-я — 68 пациентов с приростом ФВ ЛЖ≤10% (низкий СРМ), 2-я — 46 пациентов с приростом ФВ ЛЖ>10% (сохраненный СРМ). Выборки были сопоставимы по основным демографическим показателям (полу и возрасту пациентов), этиологии и тяжести заболевания, получаемой терапии и числу неблагоприятных кардиальных исходов (табл. 1).
После наблюдения в течение 24 мес пациенты каждой выборки были разделены на группы: 1-я — с неблагоприятным клинически исходом, 2-я — с благоприятным течением заболевания. Неблагоприятным исходом считали нефатальный инфаркт миокарда, смерть по кардиальной причине, трансплантацию сердца, необходимость проведения ресинхронизирующей терапии. В нашем исследовании группы пациентов с ХСН III–IV ФК, сформированные по клиническим исходам, были сопоставимы по клиническому статусу: не выявлено статистически значимых межгрупповых различий по ФК ХСН, ФВ ЛЖ, качеству жизни и результатам теста с 6-минутный ходьбой (табл. 2).
В сыворотке крови определяли содержание ЭТ-1, NT-proBNP, высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ). Образцы крови брали утром натощак из локтевой вены в полистирольные пробирки без стабилизатора для получения сыворотки крови и в полистирольные пробирки с 3,8% раствором цитрата натрия. Содержание ЭТ-1 определяли с применением диагностических наборов, уровень NT-proBNP и hsCRP — коммерческих наборов реагентов. Исследования выполняли методом твердофазного иммуноферментного анализа с детекцией на микропланшетном анализаторе SUNRISE Reader. Лабораторные исследования выполняли исходно (до лечения и проведения СЭхоКГ), на пике нагрузки добутамином, через 2 и 4 мес фармакотерапии. Рассчитывали ФВ ЛЖсЭхоКГ, ЭТсЭхоКГ и NT-proBNPсЭхоКГ как процент изменения значений данных лабораторных показателей на высоте нагрузки добутамином.
Анализ полученных данных проводили с помощью стандартных методов статистической обработки с использованием программного обеспечения MSOffice Excel, Statistica 7.0 и SPSS. Данные представлены в виде медианы (Me) и квартильного размаха (LQ — нижняя квартиль; UQ — верхняя квартиль). Для исследования связи признаков вычисляли парный коэффициент корреляции Спирмена (rs). Для оценки связи количественных показателей с клиническим исходом заболевания рассчитывали точечно-бисериальный коэффициент корреляции (rpb), при этом группы пациентов были представлены как бинарный признак: 0 — благоприятный исход, 1 — неблагоприятный исход. Для всех критериев и тестов величина критического уровня значимости принималась равной 0,05.
В работе использовали метод логистической регрессии и ROC-анализ. Относительный вклад отдельных переменных в прогноз выражали величиной статистики Вальда (Wald test). Вычисляли отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ).
Результаты
В сформированных выборках с помощью частотного анализа были определены доли пациентов с различными клиническими исходами в течение 24 мес наблюдения. При низком СРМ зарегистрировано 41,2% случаев неблагоприятных кардиальных исходов, при сохраненном СРМ доля таких пациентов составила 34,8%. Выборки не различались по относительному числу пациентов с неблагоприятным течением заболевания (р=0,529).
В 1-й выборке результирующий признак (исход) был тесно связан с качеством жизни (rpb=0,65; р<0,001), а также с исходным содержанием NT-proBNP (rpb=0,79; р=0,006) и его концентрацией через 2 месяца лечения (rpb=0,57; р=0,026). Клиническая значимость BNP и NT-proBNP как биомаркеров сердечной недостаточности подтверждена результатами многочисленных, в том числе и многоцентровых исследований [11–16]. В настоящее время данные кардиомаркеры широко применяются в качестве высокочувствительных индивидуальных предикторов риска наступления неблагоприятных кардиоваскулярных исходов, а снижение уровня этих маркеров в плазме крови — как новая вторичная цель терапии ХСН независимо от ее этиологии. При этом использование неактивного пептида NT-proBNP имеет ряд преимуществ по сравнению с метаболически активным BNP (высокая концентрация в крови, меньшая скорость выведения из организма, стабильность до 3 сут в образцах биоматериала).
У пациентов с низким СРМ выявлена также умеренная корреляция клинических исходов с концентрацией ЭТ-1 во время выполнения СЭхоКГ (ЭТсЭхоКГ) и после 2 мес фармакотерапии (соответственно rpb=0,47; р=0,026 и rpb=0,35; р=0,038).
Во 2-й выборке с развитием кардиальных исходов были ассоциированы концентрации вч-СРБ (rpb=0,56; р=0,012) и NT-proBNP (rpb=0,42; р=0,013) при начальном обследовании, динамика ФВ ЛЖ (ФВ ЛЖсЭхоКГ) и концентрациия ЭТ-1 во время выполнения СЭхоКГ (rpb=0,57; р=0,003 и rpb=0,66; р=0,022 соответственно), динамика концентрации NT-proBNP после 2-месячной медикаментозной терапии (rpb=0,49; р=0,011). Таким образом, из всех исследованных лабораторных показателей наиболее сильную связь с неблагоприятным течением заболевания продемонстрировали исходный уровень вч-СРБ и динамика концентрации ЭТ-1 на пике нагрузки добутамином. При исследовании факторов, принимающих участие в патогенезе дилатационной кардиомиопатии, ряд авторов обнаружили увеличение продукции мРНК СРБ кардиомиоцитами в миокарде, что коррелировало с расширением полостей и увеличением объемов сердца [17, 18].
Показано, что активность системного воспалительного ответа при ХСН коррелирует с нарушением систолической и диастолической функций миокарда [19]. Связь концентрации ЭТ-1 с клиническими проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний обусловлена как его мощным сосудосуживающим эффектом, так и выраженной тромбогенной, митогенной и пролиферативной активностью [20, 21].
У пациентов с ХСН повышенное содержание ЭТ-1 может способствовать увеличению постнагрузки на сердце, усилению процесса апоптоза кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток, модуляции структурного ремоделирования сердца и сосудов [21–26]. В связи с этим повышение концентрации ЭТ-1 рассматривается как один из механизмов прогрессирования заболевания и как фактор неблагоприятного прогноза при ХСН.
В данном исследовании результаты корреляционного анализа явились основанием для отбора переменных, которые могут предлагаться в качестве потенциальных предикторов неблагоприятных клинических исходов при тяжелой ХСН. Показатель включали в логистический регрессионный анализ, если он хорошо коррелировал с результирующим признаком (rpb≥0,50) и слабо — с другими переменными. В ходе процедуры пошагового включения переменные были ранжированы в соответствии с их вкладом в прогнозирование кардиальных исходов. С помощью ROC-кривых вычисляли пороговые значения выделенных предикторов, необходимые для реализации возможности их практического применения. Чувствительность и специфичность рассчитывали для каждого значения переменной, заданного с определенным шагом (интервалом). Пороговые значения определяли, исходя из требований максимальной суммы чувствительности и специфичности. Индикатором предсказательной способности показателя служила площадь под кривой (AUC).
У пациентов с низким СРМ из всех анализируемых лабораторных тестов статистически значимую диагностическую (прогностическую) эффективность продемонстрировал лишь уровень NT-proBNP. Оптимальное пороговое значение уровня NT-proBNP, обеспечивающее максимум чувствительности и специфичности прогнозирования, составило 970 пг/мл (чувствительность 82%, специфичность 87%). Точность прогнозирования при использовании порогового значения концентрации NT-proBNP — 89,7% (р=0,002). Полученный нами результат подтверждают данные исследований других авторов, показавших, что BNP и его неактивные предшественники являются независимыми прогностическим факторами при ХСН [11–16].
Во 2-й выборке наиболее весомый вклад в прогнозирование вносили ЭТсЭхоКГ (р=0,011), ФВ ЛЖсЭхоКГ (р=0,026), вч-СРБ (р=0,047). ROC-кривые для выделенных предикторов неблагоприятных кардиальных исходов при ХСН с сохраненным СРМ представлены на рисунке.
Установлены следующие пороговые значения для прогностически значимых переменных: вч-СРБ — 5,2 мг/мл (чувствительность 77,5%, специфичность 62,5%), ФВ ЛЖсЭхоКГ — 19,7% (75 и 91,3%), ЭТсЭхоКГ — 11,8% (81,2 и 93,8% соответственно). Значения площади под ROC-кривой показали, что самую высокую прогностическую ценность имеет показатель ЭТсЭхоКГ (табл. 3). Известно, что триггером увеличения продукции ЭТ-1 и секреции его в кровоток могут быть стрессорные факторы: гипоксия, воспаление, повышение адренергической активности и др. В норме в ответ на стрессовое воздействие клетки эндотелия реагируют усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладких мышечных клеток сосудистой стенки (оксид азота и его дериваты, простациклин и др.). В просвете сосуда эти вещества оказывают ряд важных системных воздействий, направленных на защиту сосудистой стенки и предупреждение тромбообразования: блокирование агрегации тромбоцитов, экспрессии молекул адгезии и продукции ЭТ-1. При патологии происходит истощение и извращение компенсаторной «дилатирующей» способности эндотелия и преимущественным «ответом» на те же стимулы становится усиление синтеза эндотелиальных факторов констрикции, в частности ЭТ-1 [27]. Повышение образования и поступления в кровь ЭТ-1 отягощает течение и значительно ухудшает прогноз сердечно-сосудистых заболеваний.
Приемлемые значения AUC продемонстрировали также показатели ФВ ЛЖсЭхоКГ и вч-СРБ (0,87 и 0,80 соответственно). Базовый уровень СРБ может нести как самостоятельную прогностическую информацию о степени риска прогрессирования сердечно-сосудистой патологии, так и дополнять данные традиционных факторов риска [17].
На следующем этапе исследования с применением выделенных предикторов и всех возможных их комбинаций был выполнен логистический регрессионный анализ. Переменные кодировали в соответствии с полученными пороговыми значениями: 0 — ниже порогового значения, 1 — выше порогового значения. Поскольку все обследованные пациенты были из группы высокого риска, при выборе оптимальной модели предпочтение отдавалось высокой чувствительности с сохранением приемлемой специфичности (не менее 80%) для максимального предотвращении пропуска неблагоприятного кардиального исхода (табл. 4).
Как видно из табл. 4, при изолированном применении каждого из предикторов наибольшую чувствительность продемонстрировал показатель вч-СРБ (81,3%), самую высокую специфичность — ЭТсЭхоКГ (91,7%). Однако переменная ЭТсЭхоКГ при высокой специфичности имела недостаточную чувствительность (60%), а модель с тестом концентрации СРБ обладала невысокой специфичностью (66,7%). Значения диагностической точности моделей с ЭТсЭхоКГ (79,5%) и ФВ ЛЖсЭхоКГ (79,4%) не удовлетворяли заданным условиям отбора. Увеличению дискриминационной способности способствовало комплексное применение переменных ЭТсЭхоКГ и ФВ ЛЖсЭхоКГ: точность прогнозирования возрастала до 84,6% за счет увеличения чувствительности до 86,7%. Включение в данную модель переменной вч-СРБ снижало чувствительность прогнозирования до 73,3%, а модели с комбинацией показателей ЭТсЭхоКГ с вч-СРБ и ФВ ЛЖсЭхоКГ с вч-СРБ имели неудовлетворительную специфичность (менее 80%).
Таким образом, оптимальный баланс между чувствительностью и специфичностью прогнозирования неблагоприятных кардиальных исходов у пациентов с тяжелой ХСН и сохраненным СРМ достигнут при сочетанном использовании бинарных переменных ЭТсЭхоКГ и ФВ ЛЖсЭхоКГ. Для выбранной модели методом максимального правдоподобия были рассчитаны константа и коэффициенты логистической регрессии. Значения коэффициентов представляют собой логарифмы отношения шансов для каждой из соответствующих переменных. Параметры логистической регрессии представлены в табл. 5.
Заключение
Результаты данного исследования продемонстрировали, что выборки пациентов с хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса тяжести с низким и сохраненным сократительным резервом миокарда не различаются по относительному числу случаев неблагоприятных исходов заболевания в течение 24 мес наблюдения (соответственно 41,2 и 34,8%; р=0,529). При низком сохраненном сократительном резерве клиническое течение заболевания тесно связано с уровнем N-концевого фрагмента NT-proBNP в сыворотке крови. Прогностически неблагоприятным является концентрация NT-proBNP фрагмента мозгового натрийуретического пептида в сыворотке крови >970 пг/мл (чувствительность 82%, специфичность 87%, AUC 0,89). При сохраненном сократительном резерве миокарда предикторами кардиальных исходов в течение 24 мес являются динамика фракции выброса левого желудочка и концентрации эндотелина-1 на пике нагрузки добутамином (прирост фракции выброса левого желудочка <19,7%, концентрации эндотелина-1 >11,8%) и концентрация в сыворотке крови высокочувствительного С-реактивного белка более 5,2 мг/мл. Для решения задач прогнозирования предпочтительной является модель логистической регрессии с сочетанным применением бинарных показателей фракции выброса левого желудочка и эндотелина-1 при проведении стресс-эхокардиографии, имеющая наилучшие параметры прогностической эффективности (чувствительность 86,7%, специфичность 83,3%, точность прогнозирования 84,6%).
