Риск и польза применения непрямых антикоагулянтов при мерцательной аритмии

Мерцательная аритмия (МА) — наиболее частое в общей популяции нарушение ритма сердца. Риск смерти при МА в 2 раза выше, чем при сохраняющемся синусовом ритме. МА значительно ухудшает качество и продолжительность жизни больных из-за возможного развития тромбоэмболи­ческих осложнений (ТЭО). Около 20% всех ишемических инсультов является осложнением МА [1]. Риск развития инсульта растет с увеличением возраста: от 1,5% в год у паци­ентов 50—59 лет до 23,5% в год у больных 80—89 лет [2]. Кроме того, следует иметь в виду, что кроме эмболий, кото­рые имеют четкие клинические проявления, происходит значительное количество бессимптомных эпизодов, о часто­те которых мы можем лишь догадываться.

Назначение антитромботических препаратов позволяет значительно снизить риск развития ТЭО. Наиболее эффек­тивны непрямые антикоагулянты. По данным многочислен­ных исследований, назначение непрямых антикоагулянтов позволяет уменьшить относительный риск развития ТЭО у больных с МА в среднем на 62% , в то время как прием антиагрегантных препаратов снижает риск развития ТЭО только на 22% [3].

Несмотря на высокую эффективность непрямых антикоа­гулянтов, зачастую врачи не назначают эти препараты боль­ным с МА. R. Pisters и соавт. [4] провели ретроспективный анализ 163 историй болезней пациентов с МА, госпитализи­рованных по поводу ишемического инсульта. У 89 больных МА была до госпитализации, у 74 — выявлена впервые в стационаре. Среди больных с МА в анамнезе 51% не полу­чали непрямые антикоагулянты до госпитализации. У всех этих больных имелись показания к антикоагулянтной тера­пии и отсутствовали четко сформулированные противопока­зания. Согласно статистическим расчетам, назначение анти­коагулянтов этой группе пациентов могло предотвратить развитие 20 (22%) из 89 инсультов. Кроме того, на момент выписки из стационара 10% больных все еще не получали непрямые антикоагулянты без должных на то оснований.

Основными причинами недостаточного назначения непрямых антикоагулянтов больным с МА являются необ­ходимость регулярного лабораторного контроля, большое количество лекарственных и пищевых взаимодействий, характерных для препаратов этой группы, узкий терапев­тический диапазон, и в связи с этим опасность развития тяжелых геморрагических осложнений. Принципиальным вопросом, требующим решения у больного с МА, являет­ся индивидуальная сравнительная оценка рисков развития тромбоэмболических и геморрагических осложнений.

Общие принципы оценки риска развития ТЭО

Форма МА (постоянная, персистирующая или пароксиз­мальная) не должна влиять на выбор тактики антитромботической терапии. Установлено, что риск развития инсульта одинаков при пароксизмальной и персистирующей фор­мах. Одним из факторов, повышающих риск развития ТЭО у больных с пароксизмальной МА, является большое число нерегистрируемых бессимптомных пароксизмов. В ряде работ [5—7] показано, что больше половины пароксизмов МА, выявленных при холтеровском мониторировании элек­трокардиограммы (ЭКГ), бессимптомны. Периоды сину­сового ритма, казалось бы, должны снижать риск развития инсульта, однако восстановление ритма может резко повы­сить риск, как это происходит при фармакологической или электрической кардиоверсии. Результаты ретроспективных исследований [8, 9] утверждают, что риск развития инсульта при пароксизмальной МА ниже, чем при постоянной форме, и выше, чем при синусовом ритме. Однако когда были при­няты во внимание все факторы риска (ФР) развития инсуль­та, оказалось, что при пароксизмальной МА наблюдается такой же относительный риск развития инсульта, как и при постоянной [10—12]. Абсолютная частота развития инсуль­тов при пароксизмальной форме оказывается ниже, так как эти больные обычно моложе и у них меньше сопутствующих заболеваний.

Шкалы для оценки риска развития ТЭО и выбор тактики антитромботической терапии

В рекомендациях по лечению больных с МА, подго­товленных совместно Американской коллегией карди­ологов, Американской кардиологической ассоциацией и Европейским кардиологическим обществом в 2006 г. [13], все ФР разделены на 3 категории (табл. 1). К основным ФР отнесены: инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или эмболии другой локализации в анамнезе, митральный стеноз, протезированные клапаны сердца. К промежуточ­ным ФР отнесены возраст ≥75 лет, артериальная гипертония (АГ), сердечная недостаточность (СН), фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) ≤35% и сахарный диабет (СД). Второстепенные ФР: женский пол, возраст 65—74 года, ише­мическая болезнь сердца (ИБС), тиреотоксикоз. Согласно этим рекомендациям тактика антитромботической терапии следующая: в отсутствии ФР или при наличии второстепен­ных ФР рекомендован прием ацетилсалициловой кислоты (81—325 мг/сут); при наличии одного промежуточного ФР — ацетилсалициловая кислота (81—325 мг/сут) или варфарин с целевым международным нормализованным отношением (МНО) 2,5 (2,0—3,0); при наличии любого основного ФР или 2 и более промежуточных ФР — варфарин с целевым МНО 2,5 (2,0—3,0).

Таблица 1. Стратификация риска развития ТЭО у больных с МА.

Примечание. ТЭО — тромбоэмболические осложнения; МА — мерцательная аритмия; НМК — нарушение мозгового кровообращения; ТИА — транзиторная ишемическая атака; ИБС — ишемическая болезнь сердца; СН — сердечная недостаточность; ФВ — фракция выброса; ЛЖ — левый желудочек.

В современных рекомендациях этот подход подвергнут существенной коррекции.

Шкала риска CHADS₂

В настоящее время наиболее распространена шкала CHADS₂, которая объединяет результаты крупных когор­тных исследований AFI и SPAF и оценивает риск в бал­лах. Преимущества данной шкалы заключаются в простоте и удобстве ее использования. Сокращенное название шкалы складывается из первых букв английских слов, обозначающих ФР (Congestive heart failure — застойная СН, Hypertension — АГ, Age ≥75 — старческий возраст, Diabetes — СД, prior Stroke/transient ischemic attack — инсульт/ТИА в анамнезе). При этом 2 балла приходятся на перенесенный инсульт или ТИА и по 1 баллу на каждый из остальных признаков [14, 15]. Прогностическая ценность этой шкалы была оценена у 1733 больных с неклапанной МА в возрасте от 65 до 95 лет, на момент выписки из стационара не получавших варфа- рин. Чем больше была сумма баллов, тем чаще развивался инсульт. В то же время в исследовании преобладали больные с суммой баллов от 1 до 4, что затрудняло прогностическую оценку (как при большей сумме баллов, так и при их отсутс­твии).

Если сумма баллов ≥2, пациенту должен быть назначен варфарин в дозе, достаточной для поддержания МНО от 2,0 до 3,0 (группа высокого риска), если 1 балл (группа промежу­точного риска), то возможен выбор между антиагрегантами и антикоагулянтами.

Хотя эта шкала позволяет выявлять больных, которым показаны антикоагулянты, порог для использования анти­коагулянтов окончательно не установлен. Мнение особен­но противоречиво в отношении группы промежуточного риска (частота развития инсультов 3—5% в год), в которую попадают многие больные. Одна группа врачей выступают за общепринятое использование антикоагулянтов в группе промежуточного риска, в то время как другие поддерживают избирательное применение антикоагулянтов в группе про­межуточного риска, придавая значение индивидуальному риску кровотечений и желанию больного.

Интересный анализ провели L. Gorin и соавт. [16]. Среди 1012 больных с МА и оценкой по шкале CHADS₂, равной 1 баллу (промежуточный риск), антикоагулянтная терапия была назначена в 59,9% случаев. Срок наблюдения составил 2 года. За это время у 1,9% больных развился инсульт, 10,4% умерли от различных причин. Постоянный прием непрямых антикоагулянтов оказался независимым фактором благо­приятного прогноза (отношение шансов — ОШ 0,42, дове­рительный интервал — ДИ от 0,29 до 0,6; p<0,0001), при этом применение антиагрегантов не влияло на прогноз.

Шкала CHA₂DS₂-VASc (модифицированная бирмингемская схема 2009 г.)

Изучение результатов проспективного регистра The EuroHeart Survey for AF, в которое были включены 5333 боль­ных с МА, наблюдавшихся амбулаторно или стационарно в 182 медицинских учреждениях в 35 странах, дало возмож­ность добавить к ФР шкалы CHADS₂ дополнительно еще ряд факторов: поражение сосудов, женский пол, возраст 65—74 года [17].

Аббревиатура названия шкалы сформирована из пер­вых букв английских слов, означающих ФР (табл. 2): Congestive heart failure/LV dysfunction — застойная СН/систолическая дисфункция ЛЖ, Hypertension — АГ, Age≥75 — старческий возраст, Diabetes mellitus — СД, Stroke/TIA/TE — инсульт/ ТИА/периферические эмболии в анамнезе, Vascular disease — инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе, атеросклероз аорты, периферический атероскле­роз сосудов нижних конечностей, Age 65—74 — возраст от 65 до 74 лет, Sex — пол (женский). ФР разделены на 2 типа. Определенные ФР (по 2 балла) — инсульт, ТИА или пери­ферические тромбоэмболии в анамнезе и возраст ≥75 лет. Их наличие подразумевает лечение непрямыми антикоагу­лянтами. Второй тип — комбинируемые ФР (по 1 баллу) — АГ, СД, СН, возраст 65—74 года, женский пол, поражение сосудов (ИМ в анамнезе, облитерирующий атеросклероз периферических артерий, атеросклероз аорты). Риск разви­тия инсульта повышается при увеличении оценки по шкале CHA₂DS₂-VASc. Так, если сумма баллов равна 1, то риск раз­вития инсульта составляет 1,3% в год, при 2 баллах — 2,2% в год, а при 9 баллах — 15,2% (табл. 3).

Таблица 2. Шкала CHA₂DS₂-VASc (модифицированная бирмингемская схема) [14].

Примечание. ЛЖ — левый желудочек; СН — сердечная недостаточность; АГ — артериальная гипертония; ТИА — транзиторная ишемическая атака; СД — сахарный диабет; ИМ — инфаркт миокарда.

Таблица 3. Оценка риска развития инсульта с использованием шкалы CHA₂DS₂-VAS (модифицированная бирмингемская схема) [14].

Если сумма баллов равна 2 и более, необходимо назначе­ние непрямых антикоагулянтов. Если риск промежуточный (1 балл), врач может выбирать между назначением антико­агулянтов и антиагрегантов, однако предпочтение следует отдавать антикоагулянтам. При низком риске (0 баллов) возможен выбор между назначением антиагрегантов или отказом от антитромботической терапии, причем предпоч­тение следует отдавать отказу от терапии.

Использование шкалы CHA₂DS₂-VASc позволяет с боль­шей долей определенности оценить риск развития ТЭО у больных из группы промежуточного риска. Так, при ана­лизе подгруппы из 1084 больных с применением шкалы CHADS₂ в группу промежуточного риска попадали 61,9% больных, а при использовании шкалы CHA₂DS₂-VASc — только 15,1%. Шкала CHA₂DS₂-VASc позволяет выделить группу больных с действительно низким риском, которым не нужно назначать антикоагулянты — частота развития ТЭО в группе низкого риска по этой шкале составляет 0, в то время как в группе низкого риска по шкале CHADS₂ — 1,4% [17]. Модифицированная бирмингемская шкала вошла в официальные рекомендации Европейского общества кар­диологов по ведению больных с МА в качестве основной шкалы для оценки риска развития ТЭО [18].

Дополнительные ФР развития ТЭО

Описан целый ряд других факторов, не вошедших в стра­тификационные шкалы. Прежде всего это эхокардиогра­фические ФР. Выявление тромбоза предсердий, феномена спонтанного контрастирования, снижение скорости крово­тока в ушке левого предсердия (ЛП), а также атеросклероти­ческие бляшки в грудной аорте у больных с МА повышают частоту развития ТЭО. В меньшей степени на риск развития тромбоэмболий влияют переднезадний размер ЛП и кальци­ноз клапанов.

Установлено, что тромбы, спонтанное контрастирова­ние в ЛП, снижение скорости кровотока в ушке ЛП менее 20 см/с увеличивают риск развития инсульта в 2—4 раза. По данным SPAF III, атеросклеротические бляшки в аорте со сложной структурой (подвижные, на ножке, изъязвлен­ные или толщиной более 4 мм) сопряжены с очень высоким риском развития инсульта [19]. В настоящее время исполь­зование эхокардиографических параметров для определения тактики антитромботической терапии ограничивается выяв­лением внутрисердечного тромбоза и признаков систоличес­кой дисфункции ЛЖ. Остальные факторы не включены ни в одну из современных стратификационных шкал. Однако они могут оказаться крайне полезными для принятия решения о тактике антитромботического лечения в спорных случаях (см. ниже), так как позволяют уточнить степень риска раз­вития ТЭО у конкретного больного.

Изучен целый ряд лабораторных параметров, ассоцииро­ванных с тромбозом и развитием ТЭО при МА. Дисфункция эндотелия, которая проявляется увеличением уровня факто­ра Виллебранда, вероятно, повышает риск развития инсуль­та при МА [20, 21]. Один из маркеров активации тромбо­цитов — растворимая часть CD154 (лиганд мембранного белка CD40) также может быть ФР развития ишемического инсульта у больных с МА [22]. Этот белок экспресси­руется на поверхности многих клеток — нейтрофилов, Т-лимфоцитов, моноцитов, тучных клеток. В крови он чаще всего появляется вследствие активации тромбоцитов. Повышение уровня D-димера более 0,5 мкг/мл сопровож­далось увеличением риска развития ТЭО у больных с МА, получающих варфарин [23].

В исследовании SPAF III у больных с неклапанной МА продемонстрирована прогностическая роль повышения уровня C-реактивного белка [24] и интерлейкина-6 [21]. В 70—80-х годах XX века существовало мнение, что МА при тиреотоксикозе сопровождается повышенной частотой раз­вития инсульта и системных эмболий [25—27]. Достоверных подтверждений тому не получено, в настоящее время нет достаточных аргументов для того, чтобы рекомендовать рас­сматривать тиреотоксикоз в качестве отдельного ФР.

Важный ФР развития инсульта — тяжелая почечная недостаточность (ПН) (снижение клиренса креатинина <30 мл/л, потребность в гемодиализе). У больных, нахо­дящихся на гемодиализе, при наличии МА риск развития инсульта возрастает в 5 раз. Согласно данным исследования ATRIA, в которое были включены 13 535 больных, сниже­ние скорости клубочковой фильтрации оказалось незави­симым ФР развития ТЭО. До настоящего момента наличие признаков ПН не включено в стандартные стратификаци­онные шкалы, что приводит к существенной недооценке реального риска развития ТЭО у таких больных. Не вошли в схемы и несколько доказанных, но редких ФР, таких как кардиомиопатии и амилоидоз [28, 29].

ФР развития кровотечений на фоне терапии непрямыми антикоагулянтами

Все кровотечения, осложняющие терапию непрямыми антикоагулянтами, принято разделять на 3 категории:

• смертельные;
• тяжелые — для остановки которых требуются хирурги­ческое вмешательство, переливания эритроцитной массы или сопровождающиеся снижением систолического артери­ального давления менее 90 мм рт.ст. с олигурией или падени­ем уровня гемоглобина более чем на 2 г/л;
• нетяжелые кровотечения (все остальные).

ФР развития кровотечений можно разделить на 2 груп­пы — факторы, связанные с особенностями больного, и факторы, связанные с особенностями терапии. К первой группе относятся возраст, пол, сопутствующие заболевания и терапия, генетические факторы, личностные характерис­тики больного и образ жизни. Ко второй группе — качес­тво контроля терапии, интенсивность гипокоагуляции, продолжительность и сроки от начала приема непрямых антикоагулянтов.

В большинстве исследований возраст признается зна­чимым ФР. Согласно расчетам D. Keeling частота раз­вития тяжелых и смертельных кровотечений у больных старше 68 лет составляет соответственно 3,2 и 0,64% в год, а у больных моложе 40 лет — 0,6 и 0,12% [30]. Частота развития геморрагического инсульта у лиц старше 84 лет в среднем в 2,5 раза выше, чем у больных в возрасте 70—74 года [31]. Причин для такого влияния может быть несколько. Во-первых, снижение скорости метаболизма обусловливает необходимость использования более низ­ких доз препаратов, особенно у пожилых женщин [32]. Назначение таким больным варфарина в стандартной дозе (5 мг), как правило, сопровождается избыточной гипоко­агуляцией и развитием кровотечений [33]. В связи с боль­шим числом сопутствующих заболеваний, пожилые люди вынуждены одновременно принимать большое количество лекарственных препаратов, что значительно повышает риск лекарственных взаимодействий. Кроме того, у пожи­лых людей нередко встречаются нарушения памяти и сни­жение интеллектуальных способностей, препятствующие адекватному контролю за терапией. У пожилых больных выше риск падений, чаще встречаются онкологические заболевания, амилоидоз, ишемический колит, дивертикулез и другие заболевания, повышающие риск кровоте­чений.

Пол. Показано, что среди больных с МА риск кровотече­ний выше у женщин [34, 35]. Среди общей группы больных, принимающих варфарин по различным показаниям (не только МА), влияние пола на риск кровотечений не выяв­лено [36], а среди больных с тромбозом глубоких вен ФР оказался мужской пол [37].

Личностные характеристики и образ жизни. Высокая при­верженность к лечению — одно из основных слагаемых безо­пасности терапии антикоагулянтами. Как правило, низкую приверженность к терапии демонстрируют молодые боль­ные, чаще мужчины и лица без эпизодов тромбоэмболии в анамнезе [38]. Показано, что обучение пациента снижа­ет риск развития тяжелых кровотечений [39]. На основа­нии анализа данных исследования IN-RANGE разработана шкала, включающая ряд демографических, клинических, социальных и психологических параметров (табл. 4) [40]. Сумма баллов по шкале обратно пропорциональна привер­женности больного к терапии. Так, при сумме баллов менее 4 аккуратно принимали варфарин 94,2% больных, а если сумма была более 8 баллов — только 70,7% больных. Таким образом, использование шкалы IN-RANGE позволяет выде­лить группу больных с высоким риском развития кровотече­ний, которые с большей долей вероятности будут неправиль­но или нерегулярно принимать препарат, и, следовательно, именно на них должно быть направлено внимание врача — это может быть более частое определение МНО, регулярные беседы с больным и его родственниками.

Таблица 4.Шкала оценки приверженности к терапии непрямыми антикоагулянтами (на основании данных исследования IN-RANGE с изменениями).

Примечание. АГ — артериальная гипертония; ТИА — транзиторная ишемическая атака.

Пищевые пристрастиябольного могут очень существен­но влиять на выраженность антикоагулянтного эффекта. Больные, длительно получающие варфарин, чувствительны к колебаниям уровня витамина K, поступающего с пищей. Снижение потребления витамина K усиливает эффект варфарина, что наблюдается, например, при синдроме нару­шенного всасывания. Поскольку витамин K синтезирует­ся бактериями кишечника, при дисбактериозе или лече­нии антибиотиками его поступление с пищей также может существенно уменьшаться. Уменьшение поступления вита­мина К может спровоцировать избыточную гипокоагуляцию и привести к развитию кровотечения.

К сопутствующим заболеваниямассоциированным с высо­ким риском кровотечений, относятся застойная СН, СД, кровотечения в анамнезе, неконтролируемая АГ, пораже­ния печени и почек, онкологические заболевания [41, 42]. В работе M. Hughes и соавт. [43] также выявлена связь с высоким риском кровотечений ИМ и ишемического инсульта в анамнезе. Ряд заболеваний, сопровождающихся ускорением метаболических процессов в организме, напри­мер гипертиреоз и лихорадка, сопровождаются увеличением риска кровотечений за счет усиления катаболизма витамин-К-зависимых факторов свертывания.

Лекарственные взаимодействия. Некоторые препара­ты повышают риск вызванных варфарином кровотечений за счет подавления агрегации тромбоцитов. В первую очередь это относится к ацетилсалициловой кислоте, которая также вызывает эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, что увеличивает риск желудочно-кишечных кровотечений. В настоящее время не находит достаточных оснований рас­пространенная практика сочетанного назначения варфарина и ацетилсалициловой кислоты больным с МА и стабильной формой ИБС [44]. Многие лекарственные средства влияют на фармакокинетику варфарина, снижая его абсорбцию или элиминацию. Поэтому при назначении любого нового пре­парата следует осуществлять внеплановый контроль МНО. Причем этот контроль должен повторяться несколько раз на протяжении 4—8 нед после изменения лечения.

Генетические факторы. В настоящее время найдено более 30 генов, которые кодируют белки, влияющие на действие варфарина. Обнаружено около тысячи мононуклеотидных полиморфных маркеров этих генов. Наибольший вклад в вариабельность действия варфарина вносят полиморфиз­мы гена цитохрома P450 IIC9 (CYP2C9) и гена субъединицы 1 витамин-К-эпоксидредуктазы (VKORC1) [45]. В настоящее время установлена связь полиморфизма этих генов с инди­видуальной эффективной дозой варфарина и в меньшей степени с частотой развития кровотечений. Рамки настоя­щего обзора не позволяют подробно останавливаться на этой теме, поэтому отметим только несколько принципиальных моментов.

На основании мета-анализа многочисленных работ, пос­вященных фармакокинетике и фармакодинамике варфарина, принято считать, что определение полиморфных марке­ров генов CYP2C9 и VKORC1 может быть оправдано перед началом терапии варфарином и может существенно снизить риски такой терапии. Однако существует и противополож­ная точка зрения. Так, по результатам анализа базы данных Medline (1966—май 2008) и Кокрановской базы данных (1993—май 2008 г.) показано, что генотипирование CYP2C9 и VKORC1 перед началом лечения варфарином не повышает эффективности и безопасности терапии [46].

В 2009 г. опубликованы результаты крупного анализа эффективности использования фармакогенетических дан­ных в определении начальной дозы варфарина. Анализ проведен Международной ассоциацией по изучению фар­макогенетики варфарина, в которую входит 21 исследо­вательская группа из 9 стран. Проанализированы резуль­таты лечения 4043 больных. Использование дополнитель­но к клиническим факторам результатов генотипирования позволяло точнее подобрать начальную дозу варфарина и, соответственно, снизить риск развития осложнений антикоагулянтной терапии [47]. R. Epstein и соавт. установили, что использование генетического алгоритма при подборе дозы варфарина у амбулаторных больных позволяет на 43% уменьшить частоту госпитализаций по поводу кровотечений и ТЭО [48].

Интенсивность гипокоагуляции — важный ФР кровотече­ний. Риск развития кровотечения экспоненциально увели­чивается при повышении МНО > 4,5 [36].

Время от начала лечения. Установлено, что в первые 90 дней после начала приема непрямых антикоагулянтов риск развития геморрагических осложнений максимален [49].

Качество контроля лечения. Основным показателем качес­тва контроля терапии является отношение времени, в тече­ние которого поддерживается целевое МНО, к длительнос­ти антикоагулянтной терапии, выраженное в процентах. Критерием хорошего контроля считается значение более 65%. Установлена четкая связь между этим параметром и частотой развития кровотечений [50] — 3,85% в группах с плохим контролем по сравнению с 1,58% в группах с хоро­шим контролем.

Шкалы для оценки риска развития кровотечений

Предложен целый ряд шкал, позволяющих оценить риск развития кровотечений на фоне терапии антикоагулянтами. Эти шкалы можно условно разделить на 3 группы по кате­гориям больных, включенных в анализ. К первой группе можно отнести шкалы, рассчитанные для больных, получаю­щих антикоагулянты в связи с лечением или профилактикой тромбоза глубоких вен нижних конечностей или тромбо­эмболии легочной артерии (ТЭЛА), ко второй — шкалы, рассчитанные для больных с МА, к третьей — шкалы, рас­считанные на общей группе больных. Эти шкалы имеют ряд существенных различий (см. далее). Основные параметры шкал суммированы в табл. 5.

Таблица 5.Шкалы для оценки риска кровотеченийна фоне терапии антикоагулянтами.

Примечание. ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; МНО — международное нормализованное отношение; ИМ — инфаркт миокарда; ПН — почечная недостаточность; СД — сахарный диабет; МА — мерцательная аритмия; ТИА — транзиторная ишемическая атака; АД — артериальное давление; НПВС — нестероидные противовоспалительные средства.

Из шкал первой группы (созданных на основе анали­за больных с венозными тромбозами и тромбоэмболиями) наибольшее распространение получили 3: SBRPS (P. Kuijer и соавт.), RIETE (N. Ruiz-Gimenez и соавт.) и IMPROVE (H. Бесошш и соавт.).

P. Kuijer и соавт. [51] провели ретроспективный ана­лиз данных рандомизированного исследования Columbus, посвященного сравнению эффективности подкожного назначения ревипарина и внутривенной инфузии нефракционированного гепарина. Период наблюдения составил 3 мес. Выделены 3 основных ФР развития тяжелых крово­течений — возраст старше 60 лет (1,6 балла), женский пол (1,3 балла), злокачественное новообразование (2,2 балла). Сумма баллов дает оценку по шкале SBRPS (аббревиатура английских слов Simplified Bleeding Risk Prediction Score). При оценке по шкале SBRPS 0 баллов, риск тяжелых кро­вотечений низкий (0,5% в год), от 1 до 3 баллов — промежу­точный (1,7% в год), при сумме баллов 3 и более — высокий (7% в год). К недостаткам шкалы SBRPS можно отнести относительно небольшое число больных, короткий период наблюдения, отбор больных, связанный со строгими кри­териями включения/исключения в клиническое исследо­вание Columbus.

Еще одна шкала оценки риска развития кровотечений в первые 3 мес терапии варфарином создана на основании анализа данных крупного проспективного регистра больных с венозными тромбозами и тромбоэмболиями RIETE [52]. Выделены следующие ФР: недавнее тяжелое кровотечение (2 балла), уровень креатинина более 1,2 мг/% (1,5 балла), снижение уровня гемоглобина менее 130 г/л у мужчин и 120 г/л у женшин (1,5 балла), злокачественное ново­образование (1 балл), тромбоэмболия легочной артерии при поступлении (1 балл), возраст старше 75 лет (1 балл). В отсутствие всех перечисленных факторов риск разви­тия кровотечений на фоне терапии варфарином низкий (0,3% в год). Если сумма баллов составляет от 1 до 4 — риск кровотечений промежуточный (2,6% в год), если более 4 — высокий (7,3% в год).

В 2010 г. опубликованы результаты анализа данных крупно­го проспективного регистра IMPROVE (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism), в который вошли 15 156 больных, получавших антикоагулянты для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий [37]. Выделен целый ряд ФР, соответствующих от 1 до 4,5 балла (см. табл. 5). Сумма баллов дает оценку по шкале IMPROVE. При оценке ≥7 баллов риск кровотечений расценивается как высокий. В такой ситуации авторы рекомендуют отдавать предпочтения немедикаментозным способам профилакти­ки.

Вторая группа шкал рассчитана на основании анализа дан­ных общей группы больных. Наибольшее распространение получили две — OBRI и mOBRI.

С.S. Landefeld и соавт. [53] на основании проспективного наблюдения за небольшой смешанной группой больных предложили учитывать 4 ФР тяжелых кровотечений, каж­дый из которых оценивается в 1 балл: возраст ≥65 лет, желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, инсульт в анамнезе, любое из следующих сопутствующих заболева­ний: недавний ИМ, анемия (гематокрит <30%), ПН (креатинин >1,5 мг/дл), МА. Сумма баллов дана по шкале OBRI (Outpatient Bleeding Risk Index). При оценке OBRI от 0 до 1 балла — тяжелые кровотечения возникали у 0—3% в год, при оценке 1—2 балла — у 4% в год, при 3 баллах — у 12% в год, в случае более 3 баллов — у 30—48% в год. В шкалу mOBRI (modified Outpatient Bleeding Risk Index) [54] были включе­ны похожие ФР, также оценивающиеся в 1 балл: возраст ≥65 лет, желудочно-кишечные кровотечения в последние 2 нед, инсульт в анамнезе, недавний ИМ, анемия (гематокрит <30%), ПН (креатинин >1,5 мг/дл) и СД. Критерием высокого риска являлась оценка по шкале mOBRI более 3 баллов. Несомненным достоинством шкалы mOBRI явля­ется длительный период проспективного наблюдения (от 12 до 48 мес).

В работе C.V. Kearon и соавт. [55] для оценки риска тяже­лых кровотечений помимо клинических факторов использо­вались результаты лабораторных исследований и сведения о сопутствующей терапии. ФР считались возраст ≥65 лет, инсульт в анамнезе, язвенная болезнь или желудочно-кишеч­ные кровотечения в анамнезе, ПН, анемия, тромбоцитопения, заболевания печени, СД, прием антитромботических препаратов. Риск развития тяжелых кровотечений был выше при наличии хотя бы одного из этих факторов (0,2—0,4% в год в отсутствие ФР и 1,8—2% в год при наличии одного любого ФР).

Открытым остается вопрос о том, правомочно ли исполь­зовать эти шкалы для оценки риска развития кровотечений у больных с МА.

К третьей группе относятся шкалы, разработанные на основании анализа данных о больных с МА.

T.I. Shireman и соавт. на основании ретроспективного анализа данных Национального регистра по МА (NRAF) предложили формулу для расчета риска развития геморра­гических осложнений терапии варфарином у пожилых боль­ных (старше 65 лет) [56]:

Индекс = 0,49 • В + 0,32 • Ж + 0,58 • Кр. ан. + 0,62 • К наст. + 0,71 • Алк. + 0,27 • СД + 0,86 • Ан. + 0,32 • АА, где

АА — прием антиагрегантов; Алк. — алкогольная или лекарственная зависимость, Ан. — анемия, В — возраст ≥70 лет, Ж — женский пол, Кр. ан. — кровотечения в анам­незе, Кр. наст. — кровотечение в момент обследования, СД — сахарный диабет 2-го типа.

При наличии какого-либо из указанных ФР в форму­лу подставляется 1, а в отсутствие — 0. При значении индекса ≤1,07 риск расценивается как низкий, при >1,07, но <2,19 — как промежуточный, при ≥2,19 — как высокий. Риск развития кровотечений при низком, промежуточном и высоком риске составляет 0,9, 2,0 и 5,4% в год соответ­ственно.

Коллективом из Вашингтонского университета пред­ложена шкала риска геморрагического инсульта — HEMORR2HAGES [57]. Шкала HEMORR2HAGES состав­лена на основании анализа результатов Национального регистра по МА (NRAF). По данным этого же регистра составлена и шкала риска развития ишемического инсульта CHADS2, обсужденная выше.

В анализ вошли результаты обследования 3971 больного с МА. Средний возраст составил 80,2 года. За год наблюде­ния тяжелые кровотечения возникли у 162 из 3138 больных, из них у 67,3% отмечены желудочно-кишечные, у 15,4% — внутричерепные кровоизлияния и у 17,3% — кровотечения другой локализации.

В шкалу HEMORR2HAGES помимо используемых ранее ФР были добавлены генетические факторы. Число баллов для каждого ФР представлено в табл. 6.

Таблица 6. Шкала расчета риска кровотечения HEMORR2HAGES.

Примечание. АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ВГН — верхняя граница нормы; АГ — артериальная гипертония; АД — артериальное давление.

Риск развития геморрагических осложнений существенно возрастал при увеличении оценки всего на 1 балл: 1 балл — 2,2% в год, 2 балла — 4,4% в год, 5 баллов и более — 12,3% в год (табл. 7).

Таблица 7. Риск развития тяжелых кровотечений на фоне терапии варфарином (расчет по шкале HEMORR2HAGES).

Примечание. ДИ — доверительный интервал.

Сравнение с используемыми ранее шкалами оценки риска геморрагических осложнений показало преимущество шкалы HEMORR2HAGES. Эта шкала позволяла точнее оце­нить риск развития кровотечений, чем предыдущие [51—53]. Коэффициент корреляции между ожидаемым (оцененным по шкале HEMORR2HAGES) и реальным риском развития кровотечения составлял 0,67, что было достоверно выше, чем для других шкал (р<0,001) [57].

Позднее на основании анализа данных того же регистра больных (NRAF) разработана еще одна шкала оценки риска геморрагических осложнений у больных, получающих антитромботическую терапию по поводу МА, — HAS-BLED [58]. Данная шкала выгодно отличается от HEMORR2HAGES своей простотой. Каждый фактор дает 1 балл, за исключени­ем некоторых (табл. 8). Максимальная оценка — 9 баллов.

Таблица 8. Шкала расчета риска кровотечения HAS-BLED.

Примечание. ЩФ — щелочная фосфатаза.

Согласно шкале HAS-BLED, как и HEMORR2HAGES, риск развития геморрагических осложнений существенно возрастает при увеличении оценки: 1 балл — 1,02% в год, 2 балла — 1,88% в год, 3 балла — 3,74% в год, 4 балла — 8,7% в год, 5 баллов и более — 12,5% в год (табл. 9).

Таблица 9. Риск развития тяжелых кровотечений на фоне терапии варфарином (расчет по шкале HAS-BLED).

Прогностическая ценность этих двух шкал у больных, при­нимающих непрямые антикоагулянты, оказалась сходной. Шкала HAS-BLED вошла в официальные рекомендации 2010 г. Европейского общества кардиологов по ведению больных с МА в качестве основной шкалы для оценки риска развития геморрагических осложнений на фоне терапии антикоагулянтами [18].

В существующие в настоящее время шкалы оценки риска развития кровотечений не включены данные о расовой при­надлежности больного, однако не исключено, что такая информация появится в этих шкалах в будущем. Например, у лиц представителей европеоидной расы геморрагический инсульт на фоне терапии варфарином, как правило, развива­ется при превышении целевых значений МНО (3—3,8). В то же время у представителей монголоидной расы, по данным V. Mok и соавт., средний уровень МНО на момент развития геморрагического инсульта составлял 2,3 [59].

Сравнение представленных шкал позволяет сделать вывод о том, что эти шкалы зачастую существенно различаются по набору факторов, оценке степени значимости этих факторов и их пороговому значению. Например, всеми авторами возраст расценивается как ФР. Однако в шкалу P.M. Kuijer и соавт. [51] включен возраст старше 60 лет, в шкалу C.S. Landefeld и соавт. [53] — ≥65 лет, в шкалу T.I. Shireman и соавт. [56] — ≥70 лет, в шкалу B.F. Gage и соавт. [57] — старше 75 лет, а в шкалу H. Dеcousus и соавт. [37] — ≥85 лет! Более того, неко­торые факторы оцениваются в разных шкалах прямо противо­положно. Например, P.M. Kuijer и соавт. [51] и T.I. Shireman и соавт. [56] считают ФР развития кровотечений женский пол, а H. Dеcousus и соавт. [37] — мужской пол. Эти различия могут быть связаны со значительной разнородностью проанализи­рованных групп больных. Поэтому для оценки риска развития кровотечения у больных с МА целесообразно использовать шкалы, разработанные на этой специфической когорте боль­ных. Это согласуется с рекомендациями Европейского обще­ства кардиологов по ведению больных с МА 2010 г.

Баланс рисков тромбоэмболических и геморрагических осложнений

По данным Управления по контролю за качеством лекарст­венных препаратов и пищевых продуктов (FDA), непрямые антикоагулянты входят в десятку препаратов, наиболее часто вызывающих осложнения. Действительно, у ряда больных риск, связанный с терапией непрямыми антикоагулянтами, может превышать потенциальную пользу.

На первый взгляд кажется, что для принятия решения о целесообразности назначения непрямых антикоагулян­тов больному с МА можно рассчитать риск развития ТЭО и сравнить его с риском развития кровотечений. К сожа­лению, несмотря на логичность данного утверждения, все не так просто. Во-первых, нет убедительных доказательств, что простое сравнение рассчитанных по таблицам рисков может быть основанием для назначения или отказа от назна­чения непрямых антикоагулянтов. Например, у больного риск развития ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASc равен 2 бал­лам, риск развития ТЭО составляет 2,2% в год (см. табл. 3). Риск развития кровотечений по шкале HAS-BLED — 3 балла или 3,74% в год (см. табл. 9). Означает ли это, что пациенту не надо назначать антикоагулянты? Однозначного ответа на этот вопрос до сих пор не получено. Большинство авто­ров поддерживают лишь то осторожное утверждение, что при высоком риске развития кровотечений (3 балла и более по шкале HAS-BLED) следует соблюдать повышенные меры безопасности при назначении непрямых антикоагулян­тов (более частый контроль МНО, использование низких начальных доз и т.д.). Однако не поддерживают мнение о том, что в такой ситуации, целесообразно воздерживаться от назначения антикоагулянтов.

Среди врачей распространено ошибочное мнение, что если у пациента имеется высокий риск развития кровоте­чений, то лучше назначить вместо непрямых антикоагу­лянтов антиагрегантные препараты. При прямом сопос­тавлении комбинации из двух антиагрегантов (аспирин и клопидогрел) с варфарином последний, являясь сущес­твенно более эффективным профилактическим средством в отношении инсультов, не уступил и по частоте разви­тия кровотечений. Кроме того, показано, что, например, у больных старческого возраста назначение антиагрегантных препаратов сопровождается даже большим! числом осложнений, чем назначение непрямых антикоагулянтов.

Итак, на наш взгляд, в настоящее время единственный способ выбрать правильную тактику при сопоставимых рисках развития ТЭО и кровотечений — учесть допол­нительные ФР развития ТЭО (гемостазиологические, эхокардиографические и, возможно, генетические). Учет этих факторов позволяет принимать более взвешенное решение о целесообразности назначения непрямых анти­коагулянтов. Безусловно, данное утверждение нуждается в проверке на большой группе больных с МА. Появление в клинической практике более безопасных антикоагулян­тов (таких, как дабигатран) может также помочь решить эту проблему.