По официальным данным, в России доля болезней системы кровообращения в общей структуре смертности составляет около 60%, при этом основной причиной смерти остается ишемическая болезнь сердца (ИБС) [1]. Течение ИБС в большинстве случаев сопровождается развитием и прогрессированием сердечной недостаточности (СН). Несмотря на актуальность, проблема хронической СН (ХСН) остается одной из нерешенных в современной кардиологии [2—5]. В настоящее время СН рассматривается как сложный синдром, включающий нарушения нейрогуморальной и адренергической регуляции, воспалительные изменения и дисфункцию эндотелия [6, 7].
Главным критерием жизнеспособности любой клетки организма является наличие адекватного обмена веществ. Достаточно хорошо изучен патогенез ишемии миокарда, но исследования по микроэлементному обмену миокарда при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) только набирают силу [8, 9].
Целью данного исследования явилось изучение содержания химических элементов (ХЭ) в миокарде по мере прогрессирования структурно-функциональных нарушений левого желудочка (ЛЖ) у больных ИБС.
Материал и методы
Исследовано содержание ХЭ в миокарде у 38 больных ИБС, умерших в результате острой СН на госпитальном этапе. Средний возраст больных составил 61±1,6 года. Все пациенты в разные сроки перенесли инфаркт миокарда ЛЖ. Диагноз ИБС верифицирован на основании комплексного клинико-инструментального обследования. При аутопсии проведен забор 43 проб миокарда ЛЖ вне зон инфаркта и рубца, 38 проб миокарда правого желудочка (ПЖ). В качестве группы сравнения проанализированы 15 образцов миокарда ПЖ и ЛЖ лиц без ССЗ, погибших в результате дорожно-транспортных происшествий. Достоверных различий по возрасту и индексу массы тела у больных ИБС и группы сравнения не было.
Методом рентгеновской флуоресценции с использованием синхротронного излучения на станции элементного анализа Сибирского центра синхротронного излучения исследовано содержание в миокарде следующих ХЭ: S, K, Ca, Cr, Mn, Fe, Ni, Cu, Zn, Se, Rb, Sr. Содержание ХЭ определяли из расчета на 1 г ткани.
По данным эхокардиографии, которую проводили за 2—5 дней до смерти пациента, анализировали структурно-функциональные параметры сердца. Определяли конечный диастолический размер (КДР, см) ЛЖ, конечные систолический и диастолический объемы (КСО и КДО, мл) ЛЖ, фракцию выброса (ФВ, %) ЛЖ, рассчитывали массу миокарда (ММ, г) ЛЖ и относительную толщину стенки (ОТС, усл. ед.) ЛЖ. В качестве сравнения использовали кардиометрические данные эхокардиографии здоровых мужчин.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием критерия Стьюдента и корреляционного анализа.
Результаты
Прогрессирование СН у больных ИБС сопровождается структурно-функциональными изменениями ЛЖ. По мере снижения сократительной способности миокарда происходит увеличение объемных характеристик полости ЛЖ и истончение стенки миокарда (рис. 1).
Функциональное состояние миокарда зависит от его метаболизма, косвенной характеристикой которого является содержание ХЭ в ткани. Корреляционный анализ между ФВ ЛЖ и содержанием ХЭ в миокарде ЛЖ позволил выявить статистически значимую (p<0,05) связь сократительной способности миокарда с содержанием S (r=0,32), K (r=–0,37), Ca (r=0,46), Cr (r=0,65), Mn (r=0,82), Ni (r=0,69), Cu (r=0,35).
Отмеченная корреляция ФВ ЛЖ с содержанием ХЭ предполагает проведение более детального анализа. В зависимости от систолической функции ЛЖ пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа — пациенты с нормальной систолической функцией (ФВ ЛЖ>50%), 2-я группа — пациенты с сниженной ФВ ЛЖ<50% (табл. 1).
Таблица 1. Клинико-функциональная характеристика обследуемых пациентов
Примечание. ФВ — фракция выброса; ЛЖ — левый желудочек; КДР — конечный диастолический размер; КДО — конечный диастолический объем; КСО — конечный систолический объем; ОТС — относительная толщина стенки; ММ — масса миокарда; ХСН — хроническая сердечная недостаточность. Здесь и в табл. 2: * — статистически значимые различия с 1-й группой (p<0,05).
В 1-й группе отмечено увеличение ОТС и ММ ЛЖ по сравнению с таковыми группы контроля (ОТС ЛЖ<0,40 усл. ед. и ММ ЛЖ <215 г), что свидетельствует о развитии компенсаторной гипертрофии миокарда, которая поддерживает нормальную сократительную способность. Во 2-й группе уменьшение ОТС, ММ ЛЖ на фоне дилатации полости ЛЖ свидетельствует о процессах декомпенсации деятельности сердца. Это подтверждает преобладание II Б—III стадии ХСН среди пациентов 2-й группы.
Ишемическому повреждению при ИБС подвергаются все отделы сердца, поэтому прогрессирование СН сопровождается однонаправленными изменениями в содержании ХЭ как в ЛЖ, так и в ПЖ.
Среди макроэлементов обращает внимание снижение содержания K и рост концентрации Ca при сниженной ФВ ЛЖ (рис. 2). Динамика содержания в миокарде K свидетельствует о развитии электролитного дисбаланса и нарушении мембранных процессов в кардиомиоцитах. Дефицит K и накопление Ca в ткани может приводить к нестабильной работе клеточных мембран и, как следствие, к нарушениям ритма сердца, что в итоге может вызвать фибрилляцию желудочков.
Концентрация других макроэлементов (S и Fe) также динамично меняется в миокарде обоих желудочков (рис. 3). Повышение концентрации Fe и S, возможно, связано с разрастанием соединительной ткани и, соответственно, повышением жесткости миокарда, которые развиваются как при гипертрофии, так и при дегенеративных изменениях ткани, сопровождая развитие СН.
Важными эссенциальными микроэлементами для организма человека являются Cu и Mn. По нашим данным, компенсаторные процессы обеспечивают нормальный уровень этих элементов в 1-й группе. Прогрессирование СН (2-я группа) сопровождается резким снижением концентрации Cu и Mn в ткани обоих желудочков сердца, что свидетельствует о едином механизме патологического процесса в миокарде (рис. 4).
Роль Ni для миокарда человека в настоящий момент неясна, однако его связывают с ангиогенезом. Повышение концентрации Ni практически в 2 раза по сравнению с нормой происходит изолированно в гипертрофированном ЛЖ (рис. 5), что может свидетельствовать о более развитой микроциркуляции в миокарде у больных 1-й группы. Сходную динамику концентрации в миокарде в зависимости от выраженности СН имеет Cr.
Роль Se и Zn в защите миокарда от повреждения велика и доказана разными авторами. Для компенсации повреждения миокарда необходимы повышение активности антиоксидантной системы, важным компонентом которой является Se, а также стимуляция регенеративных процессов, в которых большое значение отводится Zn. Однако, по нашим данным, при прогрессировании СН содержание данных элементов в ткани миокарда достоверно не изменялось, что может свидетельствовать о микроэлементном дефиците Zn и Se в сердечной мышце больных ИБС. Известно также, что Са и Zn находятся в антагонистических взаимоотношениях, поэтому избыток Ca может приводить к дефициту Zn, что, вероятно, и наблюдается в нашем случае.
Изменения содержания многих ХЭ в миокарде с нормальной и сниженной сократительной способностью ЛЖ сопровождаются и изменениями соотношений между ХЭ (табл. 2). Соотношения между ХЭ, которые находятся в одной группе таблицы Менделеева (K/Rb, Ca/Sr, S/Se), отражают интересную зависимость. По мере прогрессирования СН в миокарде происходит накопление более «тяжелых» металлов (Rb, Sr). Соотношение S/Se в гипертрофированном миокарде (1-я группа) в 3 раза выше, чем в истонченном (2-я группа), что свидетельствует о выраженном нарушении тканевого метаболизма в сердечной мышце и формировании относительного дефицита Se при прогрессировании структурно-функциональных нарушений ЛЖ.
Таблица 2. Соотношение концентраций ХЭ в миокарде при его нормальной и сниженной сократительной способности
Примечание. ХЭ — химические элементы.
Отдельного внимания заслуживает динамика соотношения Zn/Cu в кардиомиоцитах. Дисбаланс между этими элементами связывают с прогрессированием ССЗ, что и наблюдается в нашем исследовании. По сравнению с 1-й группой у больных 2-й группы это соотношение увеличено почти в 2 раза.
Таким образом, у больных ИБС при СН по мере прогрессирования структурно-функциональных нарушений ЛЖ происходят метаболические изменения в кардиомиоцитах, что отражает содержание ХЭ. Ишемическое повреждение ЛЖ не является изолированным процессом, а отражается на обменных процессах миокарда всего сердца.
Обсуждение
На начальном этапе развития СН у больных ИБС энергия, вырабатываемая в гиперфункционирующих митохондриях, тратится на обеспечение синтеза белков, в результате чего развивается гипертрофия миокарда — важнейший самогенетический механизм, позволяющий сердечной мышце справиться с повышенной нагрузкой. Как показано на примере наших данных, в начальной стадии развития СН отмечается выраженная гипертрофия миокарда ЛЖ — ОТС и ММ ЛЖ по сравнению с нормой повышены на 40 и 27% соответственно.
Однако в увеличивающейся массе миокарда отсутствует адекватная пролиферация капилляров, в результате чего в гипертрофированном миокарде значительно изменяются объемные и поверхностные характеристики микроциркуляторного русла [10], из-за чего кардиомиоциты начинают испытывать недостаток в получении питательных веществ, а миокард в целом подвергается ишемическому воздействию и нарушению энергетических процессов [11]. Повышение содержания Ni некоторые авторы связывают с активизацией ангиогенеза [12]. По нашим данным, при увеличении выраженности гипертрофии миокарда ЛЖ (1-я группа) происходит повышение содержания Ni. Однако прогрессирование СН (2-я группа) связано с истощением энергетического обеспечения клеток и сопровождается снижением концентрации Ni. Таким образом, в результате развития несоответствия питательного и энергетического обеспечения клеток и функциональной нагрузки миокарда происходит истончение стенки ЛЖ, которое сопровождается атрофическими процессами в миокарде.
Развитие СН находится в прямом взаимоотношении со структурно-функциональными параметрами сердца. При компенсаторном развитии гипертрофии увеличение массы ЛЖ достигается преимущественно за счет утолщения мышечных волокон, в результате чего формируется концентрическая гипертрофия (ОТС>0,4; ММ ЛЖ >215 г), при которой возрастают общая (суммарная) длина и площадь поверхности кардиомиоцитов [13]. Этот процесс хорошо отражают структурно-функциональные показатели ЛЖ больных 1-й группы. Затем происходят постепенное удлинение мышечных волокон, снижение сократительной способности миокарда, дилатация полости ЛЖ и развитие эксцентрической гипертрофии, о чем свидетельствуют структурно-функциональные показатели ЛЖ больных 2-й группы.
Эксцентрическая гипертрофия является типичной реакцией желудочка на постоянную нагрузку объемом, что подтверждают и наши данные. При этом в эксцентрично гипертрофированном миокарде найдено большее, чем в концентрически гипертрофированном миокарде, количество кардиомиоцитов, содержащих деградированную ДНК [14].
Нарушения функциональных возможностей миокарда, несомненно, связаны с обменными процессами, которые, в свою очередь, связаны с процессами гибели клеток. Непосредственная причина гибели клеток не установлена, однако некоторые авторы считают, что пусковым механизмом в развитии клеточной гибели может служить резкий дефицит в организме антиоксидантов [15].
Снижение содержания Mn и Cu в нашем исследовании по мере снижения сократительной функции миокарда ЛЖ, возможно, обусловлено снижением активности антиоксидантных ферментов, в которых содержатся данные микроэлементы. Антиоксидантная активность ферментов в биологических тканях важна при состояниях, связанных с интенсивной генерацией продуктов перекисного окисления липидов [16, 17].
Другие авторы считают, что основным стимулом клеточной гибели клеток является их энергетическое голодание [18, 19]. У больных с СН при ИБС миокард испытывает дефицит энергообразования и энергообеспечения [19—21]. Это подтверждают и наши данные о снижении концентрации Cr при низкой сократительной способности миокарда. Известно, что Cr участвует в энергетическом обмене, улучшает инсулиновый ответ на глюкозную нагрузку и снижает запасы жира в организме, а также быстро расходуется при различных видах стрессов (физическом, психоэмоциональном и т.д.) [22].
Некоторые авторы отводят Ni существенную роль в энергообеспечении миокарда и влиянии на углеводный и липидный обмен [12]. Поэтому увеличение концентрации Ni в условиях компенсаторной гипертрофии миокарда связано с повышенными энерготратами сердечной мышцы, которые истощаются при прогрессировании СН.
Общие запасы энергии в клетке сокращаются, приводя к неспособности метаболических насосов поддерживать нормальные градиенты ионов [23]. В результате сердечная мышца теряет способность к нормализации своего мембранного потенциала, что, по нашим данным, проявляется снижением концентрации К по мере нарастания СН.
Отмечается многогранная роль Са в процессе прогрессирования СН. Неоспоримо, что на ее начальной стадии происходит адаптация к гипоксии, которая дает мощный кардиопротекторный эффект, а именно, предупреждает развитие аритмии [24]. В то же время адаптация к гипоксии может повышать активность кальциевого насоса саркоплазматической сети и его устойчивость к активации свободнорадикальных процессов [25]. Наши данные подтверждают, что при ИБС с нормальной ФВ ЛЖ содержание Са в клетках сердца минимально по сравнению с таковым при ИБС со сниженной ФВ ЛЖ. Это может свидетельствовать об активной работе кальциевого насоса на начальном этапе развития болезни. Позднее, по мере развития СН, усиливается гипоксия и снижается степень адаптации к ней. В ходе поглощения Ca закисляется среда, что связано с хемиосмотическим механизмом, согласно которому поглощение протекает за счет энергии мембранного потенциала, в результате чего часть ионов Н откачивается дыхательной цепью в среду [26]. Накопление кислых метаболитов и дефицит энергии при ишемии способствуют нарушению в работе кальциевого обмена и накоплению внутриклеточного содержания Са. Для снижения концентрации внутриклеточного Са необходима Са-АТФаза, активация которой достигается за счет энергии АТФ [26]. Рост внутриклеточного содержания Са при гипоксии и снижение содержания К обусловливают нарушение ритма сердца и запускает каскад сложных биохимических процессов, приводящих к структурным повреждениям и гибели кардиомиоцитов по некротическому пути [27]. В результате, как подтверждает и наше исследование, по мере увеличения концентрации Ca снижается сократительная способность сердечной мышцы. Таким образом, порочный круг замыкается, определяя прогрессирующее снижение сократимости миокарда и снижение механической функции сердца [28].
Высокий уровень Fe некоторые авторы связывают с атеросклеротическим ремоделированием сердца и повышением жесткости миокарда [12]. Наши данные подтверждают повышение концентрации Fe в миокарде обоих желудочков по мере прогрессирования СН.
Нарушение соотношений ХЭ, которые принадлежат одной группе таблицы Менделеева и являются химическими аналогами (K/Rb, Ca/Sr, S/Se), но отличаются молекулярной массой, может свидетельствовать о нарушении скорости и эффективности метаболических процессов в сердечной мышце.
Большое значение для развития СН имеет соотношение Zn и Cu. Известно, что дефицит меди в организме приводит к гипертрофии и атрофии миокарда, а увеличение соотношения Zn/Cu можно рассматривать как фактор риска развития ССЗ [29, 30]. По нашим данным, при сниженной функциональной способности ЛЖ это соотношение повышается почти в 1,5 раза в миокарде обоих желудочков за счет снижения концентрации Cu.
Известно, что Zn принадлежит важная роль в синтезе белка и нуклеиновых кислот, особенно интенсивно протекающем в регенерирующей ткани, а, то, что миокард млекопитающих регенерирует, не вызывает никаких сомнений [30]. В наших исследованиях содержание Zn в зависимости от функционального состояния миокарда не меняется, хотя при нормальной регенерации миокарда его концентрация должна была бы возрастать. Известно также, что Mn и Ni могут дозозависимым путем замещать Zn в активном центре ДНК-полимеразы, подавляя или усиливая репликацию ДНК за счет моделирования активности ДНК-полимеразы [18]. Отсутствие динамики в содержании Zn в исследованных нами группах по мере нарастания СН может подтверждать отсутствие нормальных регенеративных способностей миокарда, в результате чего нарушается баланс между ростом и гибелью клеток. Это приводит к необратимой гибели всего миокарда, что функционально проявляется в постепенном развитии кардиодепрессии и, как следствие, прогрессировании ХСН.
Заключение
Метаболические процессы, косвенной характеристикой которых является содержание химических элементов в ткани, при развитии и прогрессировании сердечной недостаточности имеют однонаправленный характер в миокарде обоих желудочков. Ишемизированный миокард испытывает значительный энергетический дефицит. В результате происходят активизация процессов перекисного окисления липидов и снижение активности антиоксидантной защиты. Дисбаланс химических элементов значительно нарушает процессы регенерации, в результате чего необратимо превалирует гибель кардиомиоцитов, а, следовательно, и прогрессирует сердечная недостаточность.
