Изучение факторов риска неблагоприятного исхода у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца (ИБС), — важная клиническая задача. Известно, что большое значение для развития различных сердечно-сосудистых осложнений, в том числе после обострения ИБС, имеет артериальная гипертензия (АГ), один из основных классических факторов риска атеросклероза.
Результаты многочисленных исследований показали целесообразность исследования скорости распространения пульсовой волны (СПВ) и толщины комплекса интима—медиа (ТИМ) сонных артерий (СА) для оценки риска у больных с АГ, субклиническим атеросклерозом, а также стабильным течением ИБС. Согласно Рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертензии, факторами риска являются СПВ более 12 м/с на сегменте сонная артерия — бедренная артерия и ТИМ СА более 0,9 мм либо наличие атеросклеротической бляшки [1—3].
По данным российских и зарубежных регистров, АГ регистрируется у большинства больных с острым коронарным синдромом (ОКС) [4—8] и является скорее правилом, чем исключением. АГ часто существует у больного еще до развития ОКС, в то же время может носить вторичный характер, например, вследствие поражения органов-мишеней при осложненном гипертоническом кризе,
приема симпатомиметических препаратов, а также активации симпатико-адреналовой системы при выраженном болевом синдроме, переживаемом больным стрессе.
АГ может быть предиктором неблагоприятного прогноза у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильную стенокардию (НС), вследствие чего входит в некоторые схемы стратификации риска после перенесенного ОКС как неблагоприятный прогностический фактор (шкалы риска GRACE и др.). Кроме того, повышенное артериальное давление у больного с ОКС является серьезным фактором риска развития кровотечения любой локализации, что было убедительно показано в регистре ОКС CRUSADE [9]. Тем не менее особенности влияния АГ на течение ИБС после эпизодов его обострения до конца неясны, что обусловливает необходимость поиска новых методов исследования, позволяющих оценить прогноз у таких больных.
Целью настоящей работы были оценка целесообразности использования методов оценки жесткости артерий с помощью измерения СПВ, а также измерение ТИМ для оценки риска развития неблагоприятных исходов у больных АГ, перенесших обострение ИБС.
Материал и методы
В исследование включены 326 больных, перенесших обострение ИБС, из них 268 (82,2%) страдали АГ и у 58 (17,8%) АГ отсутствовала.
Данная работа является частью многоцентрового проспективного исследования по изучению риска
развития неблагоприятных исходов у больных, перенесших ОКС. В исследовании приняли участие боль-
ные из 16 центров 7 городов России (Москва, Санкт-Петербург, Ставрополь, Ростов-на-Дону, Пермь, Казань, Челябинск). В исследование включены больные, наблюдавшиеся в Городской клинической больнице № 51 и Городской больнице № 17 Москвы.
Отбор больных в исследование осуществляли в два этапа. На первом этапе были отобраны все больные, поступившие в стационар с подозрением на развитие ИМ или НС. В случае подтверждения диагноза ОКС главным критерием отбора на втором этапе было выживание и стабильное состояние больного (отсутствие признаков повторной ишемии) на 10-е сутки от момента развития ИМ или НС.
Больных, у которых в результате не сформировался ИМ с зубцом Q, должны были госпитализировать не позднее 72 ч от начала заболевания; в случае формирования ИМ с зубцом Q этот срок не должен был превышать 10 сут.
Поскольку основной целью исследования была оценка риска повторного обострения ИБС, то в исследование не включали больных, умерших в течение 10 дней от развития обострения ИБС. Если же в первые 10 дней обострения у больного развивался рецидив коронарного события, то включение откладывали еще на 10 дней до стабилизации состояния.
У всех больных при включении проводили сбор анамнеза по утвержденному протоколу, регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях и сбор образцов крови. На 10—12-е сутки выполняли повторную регистрацию ЭКГ, трансторакальную эхокардиографию (ЭхоКГ), 131 больному проведена оценка ТИМ СА, у 95 больных проведена оценка жесткости артерий посредством измерения СПВ.
ТИМ оценивали на экстракраниальном участке внутренних СА с обеих сторон на ультразвуковом аппарате ACUSON-128. СА лоцировали в перпендикулярной сосудистой стенке плоскости. Измерения проводили в противоположной от датчика стенке артерии, в участке стенки сосуда, в котором отсутствовала атеросклеротическая бляшка, в конце диастолы, при синхронной регистрации
ЭКГ. ТИМ определяли как расстояние между обращенным внутрь сосуда краем первой эхопозитивной линии и ближайшим к нему краем второй эхопозитивной линии. Измерение проводили в трех сегментах правой и левой СА: на протяжении 1,5 см дистального отдела общей СА, в зоне бифуркации общей СА и на протяжении 1 см проксимального сегмента внутренней СА. При анализе учитывали максимальные значения ТИМ в каждом сегменте. Нормальной считается ТИМ менее 1,1 мм. У ряда больных ТИМ внутренних СА не измеряли из-за неудовлетворительной визуализации комплекса. Для определения степени атеросклеротического поражения СА проводили локацию в продольных и поперечных плоскостях правой и левой СА на протяжении 40 мм проксимальнее и 30 мм дистальнее бифуркаций, включая внутренние и наружные СА. Атеросклеротической бляшкой считали структуру, вдающуюся в просвет сосуда, толщиной более 1,2 мм.
Оценка жесткости артерий выполнена посредством прямого измерения СПВ на сегменте сонная — бедренная и сонная — лучевая артерии с использованием системы Complior. По данной методике пульсовая волна регистрировалась в 3 точках: на сонной, лучевой и бедренной артериях, где устанавливали датчики в месте оптимальной пульсации, определяемой пальпаторно. Расстояние
между точками измерялось и фиксировалось, полученные данные автоматически обрабатывались.
Все больные получали стандартное лечение, включающее тромболитики, антикоагулянты по показаниям, антиагреганты, β-адреноблокаторы, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Кроме того, по показаниям назначали диуретики и антагонисты кальция.
В течение всего срока наблюдения фиксировали следующие неблагоприятные исходы: смерть от ИМ, инсульта или любой другой причины, развитие нефатального ИМ, нефатального инсульта, госпитализация по поводу НС. Неблагоприятный исход констатировали на основании информации, полученной при телефонном разговоре или на амбулаторном приеме. Отдельно анализировали риск развития комбинированных неблагоприятных исходов и общей смертности. «Общий» неблагоприятный исход — совокупность всех неблагоприятных исходов. «Коронарный» неблагоприятный исход включал
нефатальный и фатальный ИМ, НС, при которой по требовалась госпитализация, и внезапную коронарную смерть. «Смерть» — смерть от любых причин. Состояние больных, подвергшихся хирургическому вмешательству на коронарных артериях, учитывали только до момента этого вмешательства; в последующем этих больных считали потерянными для наблюдения.
Образцы крови брали исходно в момент включения в исследование для определения мочевой кислоты, общего холестерина (ХС), триглицеридов, липопротеинов высокой плотности, липопротеинов низкой плотности, глюкозы, креатинина. Кроме того, оценивали скорость клубочковой фильтрации (СКФ), вычисленную по формуле Кокрофта—Гаулта: Клиренс креатинина = [(140 – возраст, годы) × (масса тела, кг)] / [72 × креатинин плазмы] [× 0,85 (у женщин)].
Уровень цистатина С определяли иммуноферментным методом с использованием наборов BioVender.
Повышенным считали уровень цистатина С >1150 нг/мл.
Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного статистического пакета программ SPSS 17.0. Для непрерывных показателей анализировали распределение на его соответствие нормальному (тест Колмогорова—Смирнова), оценивали стандартное отклонение, дисперсию, размах, минимальные и максимальные значения. Дисперсию распределения сравнивали с помощью теста Levene. Поскольку распределение всех изученных параметров не соответствовало нормальному, при анализе применяли непараметрические методы расчета. Для непрерывных переменных рассчитывали средние величины и их ошибки (M±m). Достоверности их различия оценивали с помощью критериев Манна—Уитни и Крускала—Уоллиса. Анализ выживаемости больных проводили с помощью методов Каплана—Мейера и Кокса. Анализируемым был первый неблагоприятный исход. Рассчитывали среднее
время до наступления неблагоприятного исхода, достоверность различия оценивали с помощью критерия логрангового. Влияние клинических и лабораторных показателей на прогноз оценивали с помощью бинарной логистической регрессии (метод Уилкса). Показатели, связь которых с положительным и отрицательным прогнозом носила достоверный характер в однофакторном регрессионном анализе, включали в многофакторный регрессионный анализ. Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения р<0,05.
Результаты
Больные с АГ в среднем были старше, чем без АГ (65,27±0,73 и 57,98±1,75 года соответственно), а лиц старше 75 лет было в 3 раза больше, чем в группе сравнения. В группе больных АГ различия по полу не обнаружены, тогда как в группе сравнения преобладали мужчины (84,5%). У больных АГ чаще имелись ожирение (34,3%), гиперлипидемия (27,2%), ИМ в анамнезе (29,1%), инсульт в анамнезе (9%) и сахарный диабет 2-го типа (19%). В группе с АГ было значительно больше курильщиков (в том числе куривших ранее) — 46,7% против 5,2% в группе сравнения. Гипотензивную терапию до госпитализации получали 65,7% больных, но эффективной она была лишь у 19,3% (табл. 1).
В группе с АГ значительно чаще выявлялась гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) — 40,9% против 6,9% в группе сравнения, конечный диастолический объем левого желудочка (КДО ЛЖ) у больных АГ в среднем составил 124,72±2,56 мл против 139,41±0,07 мл, что может быть обусловлено ГЛЖ, а также наличием в группе без АГ больных с дилатацией ЛЖ и низкой фракцией выброса (ФВ). Значимые различия между группами по результатам измерения СПВ и ТИМ СА не выявлены. Однако в группе больных АГ атеросклеротические бляшки в СА выявлялись несколько чаще, чем в группе сравнения (31,3 и 24,1% соответственно, см. табл. 1).
Таблица 1. Сравнительная клиническая характеристика больных с АГ и без АГ (n=326).
При лабораторном исследовании у больных АГ отмечены более высокие уровни креатинина сыворотки
(116,44±2,22 и 107,03±3,55 мкмоль/л; р=0,048) и СКФ (79,32±3,70 и 63,42±1,73 мл/мин; р<0,0001).
Дополнительная гипотензивная терапия в период пребывания в стационаре тиазидными диуретиками потребовалась 47,8% больных АГ, антагонистами кальция — 32,5% (см. табл. 1).
Анализ неблагоприятных исходов в общей группе больных. Средний срок наблюдения за больными составил 2,13±0,87 года, за время которого в общей группе зарегистрировано 38 случаев фатального ИМ (включая внезапную смерть), 20 случаев нефатального ИМ, 6 фатальных и 9 нефатальных инсультов, 27 случаев НС, потребовавшей госпитализации. От других причин (онкологические заболевания) умерли 15 больных. Абсолютное количество неблагоприятных исходов и их комбинаций
на момент окончания срока наблюдения в обеих группах не различались.
Таким образом, за время наблюдения зарегистрировано 118 исходов. Больные с неблагоприятными исходами были старше (68,17±1,16 и 61,6±0,83 года; р<0,0001) и при наличии АГ имели более длительный анамнез заболевания, а также чаще имели ИМ и инсульт в анамнезе. Кроме того, имелись отличия по параметрам ЭхоКГ: у больных с неблагоприятными исходами диаметр левого предсердия (ЛП) был достоверно больше, чем в группе с благоприятными исходами (42,10±0,70 и 40,4±0,32 мм
соответственно; р=0,003), ФВ ЛЖ была ниже (48,8±1,32 и 52,7±0,90%; р=0,018). У больных с неблагоприятными исходами чаще регистрировалась СПВ, превышающая 12 м/с (86,1 и 67,8%; р=0,046).
Показатели функции почек также значительно различались. У больных с неблагоприятными исходами была ниже СКФ (57,4±2,63 и 71,05±1,94 мл/мин; р<0,0001), выше уровень цистатина С (1276,8±72,70 и 1192,0±5,74 нг/мл; р<0,0001) и креатинина (126,1±4,07 и 108,6±1,89 мкмоль/л; р<0,0001). Пациенты в группе с неблагоприятными исходами чаще получали тиазидные диуретики (53,4 и 36,1%; р=0,002) (табл. 2).
Таблица 2. Сравнительная характеристика больных с неблагоприятными исходами и без таковых во всей группе (n=326).
Анализ неблагоприятных исходов в группе больных с АГ. В группе с АГ при отдельном анализе отличий больных с каждым из комбинированных неблагоприятных исходов от больных с благоприятным прогнозом оказалось, что достоверные различия касаются тех же показателей, что и в общей группе.
По результатам многофакторного анализа независимыми предикторами коронарных неблагоприятных исходов у больных с АГ после перенесенного обострения ИБС являются: применение тиазидных диуретиков — отношение рисков (ОР) 2,018 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 1,157 до 3,522 (р=0,014), ФВ ЛЖ (ОР 0,98 при 95% ДИ 0,961 до 0,999; р=0,042) и уровень креатинина (ОР 1,008 при 95% ДИ от 1,002 до 1,014; р<0,0001). Независимыми предикторами общего неблагоприятного прогноза являются возраст >75 лет (ОР 1,741 при 95% ДИ от 1,055 до 2,874; р=0,030), наличие в анамнезе ИМ (ОР 1,618 при 95% ДИ 1,008 до 2,602; р=0,047), применение тиазидных диуретиков (ОР 1,784 при 95% ДИ от 1,100 до 2,894; р=0,019) и уровень креатинина сыворотки (ОР 1,007 при 95% ДИ от 1,001 до 1,012; р=0,016), а независимыми предикторами фатального исхода у больных с АГ после перенесенного ОКС являются применение антагонистов кальция (ОР 6,304 при 95% ДИ от 1,115
до 35,666; р=0,037) и СПВ на сегменте сонная — бедренная артерии (ОР 1,128 при 95% ДИ от 1,002 до 1,270; р=0,046) (табл. 3). Причем при отдельном анализе структуры смертности единственной причиной смерти после перенесенного обострения ИБС у больных с АГ, риск развития которой можно прогнозировать с помощью определения СПВ на сегменте сонная — бедренная артерии, явилась смерть от ИМ.
Анализ неблагоприятных исходов в группе больных без АГ. В то время как в группе без АГ по результатам многофакторного анализа независимыми предикторами коронарных неблагоприятных исходов у больных после перенесенного обострения ИБС являются периферический атеросклероз (OР 3,720 при 95% ДИ от 1,414 до 9,788; р=0,008) и ИМ в анамнезе (ОР 2,239 при 95% ДИ от 1,297
до 3,867; р=0,004), независимыми предикторами «любого» неблагоприятного исхода являются также периферический атеросклероз (ОР 2,868 при 95% ДИ от 1,182 до 6,961; р=0,020), ИМ в анамнезе (ОР 2,075 при 95% ДИ от 1,269 до 3,392; р=0,004), толщина задней стенки ЛЖ (ОР 1,175 при 95% ДИ от 1,006 до 1,372; р=0,042), а независимыми предикторами фатального исхода у больных без АГ после перенесенного ОКС являются диаметр ЛП (ОР 1,072 при 95% ДИ от 1,018 до 1,128; р=0,008) и уровень общего ХС (ОР 0,761 при 95% ДИ от 0,585 до 0,989; р=0,041) (табл. 4). В этой группе больных СПВ и ТИМ не оказались факторами, с помощью которых можно было бы прогнозировать неблагоприятный исход. У больных, перенесших обострение ИБС, связи показателя ТИМ с прогнозом не было выявлено ни в одной из групп.
Обсуждение
Итак, взаимосвязь АГ и ИБС имеет три «лица». Во-первых, АГ при развитии ОКС является основани-
ем для назначения гипотензивной терапии. Во-вторых, АГ может быть фактором неблагоприятного прогноза у больных с ОКС, что отмечено в некоторых схемах стратификации риска после перенесенных ИМ или НС (шкала риска GRACE и др.) В-третьих, повышение АД у больного с ОКС является фактором риска развития кровотечения любой локализации, как показано в регистре
ОКС CRUSADE [9].
В исследование включали больных, последовательно поступавших в стационары в связи с обострением ИБС, т. е. больных с наиболее высоким риском развития неблагоприятного исхода. Эта группа больных слишком разнородна, и риск развития осложнений в ней колеблется в широких пределах, поэтому сохраняется актуальность исследований, направленных на поиск возможных новых факторов для оценки риска неблагоприятного исхода ИБС. Среди больных, перенесших обострение ИБС,
наибольшее внимание в нашей работе было уделено группе с АГ.
В исследование включали больных, состояние которых к моменту начала наблюдения было стабильным в течение 10 сут, что служило важным отличием нашей группы больных от пациентов, включенных в другие «острые» кардиологические исследования. Другим важным отличием было то, что к моменту включения в исследование диагноз больного (НС, Q-ИМ или неQ-ИМ) был определен, а также то, что при включении не было никаких ограничений по возрасту, наличию сопутствующих заболеваний, проводимой терапии и т.д. Репрезентативность нашей группы подтверждают данные других регистров и исследований, таких как GRACE [6] и PURSUIT [10].
Результатами многочисленных исследований подтверждена связь жесткости артерий с прогнозом у больных АГ и со стабильной ИБС. По результатам исследований, повышение СПВ ассоциировалось с высокой смертностью и развитием сердечно-сосудистых осложнений. Согласно полученным данным, при долгосрочном наблюдении на высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений указывала СПВ более 13 м/с, а благоприятный прогноз ассоциировался с СПВ менее 9,4 м/с [11—13].
В некоторых исследованиях показана также корреляция СПВ с выраженностью атеросклероза по данным инвазивных исследований [14]. Жесткость артерий известна как маркер атеросклероза на доклинических стадиях заболевания у пациентов с АГ. На основании совокупности данных показатель СПВ внесен в рекомендации по диагностике и лечению АГ с целью стратификации риска как один из маркеров повреждения органов-мишеней. Согласно рекомендациям, показатель СПВ более 12 м/с расценивается как неблагоприятный фактор [1].
Таблица 3. Влияние клинико-инструментально-лабораторных параметров на риск развития неблагоприятных исходов в группе АГ(n=268) (регрессионная модель Кокса).
Жесткость артерий как фактор прогноза после обострения ИБС ранее не изучалась. В нашем исследовании увеличение СПВ на сегменте сонная — бедренная артерии указывает на более высокий риск смерти у данных больных, что соответствует результатам, полученным для пациентов с ИБС. Связи с риском развития сердечно-сосудистых осложнений в целом не обнаружено. Возможны несколько
причин, объясняющих такие результаты. Необходимо обратить внимание на особенность изучаемой группы пациентов, исходные данные которой характеризуют группу как «тяжелую» в целом. Больные с АГ составили более 80%. Средняя СПВ в общей группе достигала 13,50±0,47 м/с, а в группе АГ — 13,66±0,52 м/с, что соответствует «плохому» прогнозу по данным большинства исследований.
Стратификации по полу, тяжести АГ и другим параметрам не проводилось. Срок наблюдения составил в среднем чуть более 2 лет. В структуре неблагоприятных исходов преобладают нефатальные и фатальные ИМ, НС. В связи с недостаточным количеством данных анализ прогноза в отношении развития инсульта отдельно не проводился. Тем не менее очевидно, что повышение СПВ — важный
дополнительный фактор смерти пациентов с АГ после обострения ИБС.
Результаты работы могут быть использованы для планирования более крупных многоцентровых исследований с длительным сроком наблюдения, касающихся изучения вклада определения СПВ в развитие сердечно-сосудистых заболеваний и их прогностического влияния в отношении развития неблагоприятных исходов у больных с АГ.
Заключение
У больных артериальной гипертонией после перенесенного обострения ишемической болезни сердца независимыми основными факторами, определяющими «коронарный», «общий» и фатальный неблагоприятный исход, в нашей группе больных явились уровень креатинина и прием тиазидных диуретиков в стационаре. При этом в группе больных без артериальной гипертонии независимыми факторами, определяющими те же виды комбинированных неблагоприятных исходов, явились периферический атеросклероз и инфаркт миокарда в анамнезе.
Таблица 4. Влияние клинико-инструментально-лабораторных параметров на риск развития неблагоприятных исходов в группе больных без АГ(n=58) (регрессионная модель Кокса).
Повышение скорости пульсовой волны на сегменте сонная — бедренная артерия является важным дополнительным фактором вероятности смерти больных артериальной гипертонией после перенесенного обострения ишемической болезни сердца (преимущественно фатального инфаркта миокарда).
Толщина комплекса интима—медиа сонных артерий не определяла прогноз в данной группе больных.
Таким образом, дальнейшее исследование вклада скорости пульсовой волны в оценку степени риска развития неблагоприятных исходов у больных артериальной гипертонией после перенесенного обострения ишемической болезни сердца может помочь в оценке индивидуального риска, а повышенная скорость пульсовой волны может являться еще одним основным поводом для назначения более агрессивной терапии модифицированных факторов риска.
