Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — основная причина внезапной сердечной смерти (ВСС) лиц моложе 50 лет и спортсменов. До 36% случаев ВСС обусловлено не выявленной или скрыто протекающей ГКМП [1]. До появления автоматических кардиовертеров-дефибрилляторов ежегодная смертность больных, страдающих ГКМП, в результате ВСС составляла 3—6% у детей и подростков и 2—4% у взрослых [2]. Помимо высокой частоты ВСС ГКМП нередко служит причиной развития в молодом возрасте фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности, острых нарушений мозгового кровообращения [3]. Это вносит существенный вклад в раннюю инвалидизацию и сердечно-сосудистую смертность этих пациентов.
ГКМП — самый распространенный вариант кардиомиопатий, которая встречается с частотой 0,02% [4]. По современной классификации ГКМП — первичная, генетически детерминированная кардиомиопатия, характеризующаяся асимметричной гипертрофией миокарда левого (ГЛЖ) и/или правого желудочка [5].
Доказано, что ГКМП — это генетически обусловленная болезнь саркомера, наследуемая по аутосомно-доминантному принципу по законам Менделя. При обнаружении мутаций в генах, кодирующих белки саркомера, являющихся причиной возникновения ГКМП, выделяют две возможности — наследование и появление мутаций de novo (спорадические мутации). В связи с этим выделяют семейную и спорадическую формы этого заболевания. Определение формы ГКМП проводится при изучении семейного анамнеза пациента. Необходимо отметить, что объективная дифференцировка спорадической и семейной формы заболевания не всегда возможна в связи с отсутствием информации о проведении молекулярно-генетических исследований у членов семей пробандов. В конце прошлого века при изучении родословных больных почти 45% случаев ГКМП относили к спорадическим формам заболевания. По мере повышения доступности молекулярно-генетического тестирования доля спорадических форм в структуре ГКМП прогрессивно сокращается. Отсутствие клинических проявлений заболевания у родственников пробанда при наличии мутации может объясняться неполной пенетрантностью заболевания. Существуют описания наследования мутации, приведшей к развитию ГКМП, которая возникла в половых клетках. В этом случае мутация локализуется в половых клетках пациента и может быть передана следующему поколению. При этом развития клинических симптомов ГКМП у родителя не происходит, поскольку его соматические клетки не несут соответствующей мутации. Эти случаи не могут быть отнесены к чисто спорадической форме, поскольку братья и сестры пациента будут иметь 50% вероятность наследования мутации, что не соответствует законам наследования, характерным для спорадической формы. Изложенные наблюдения свидетельствуют о целесообразности генетического скринингового обследования родственников пробанда даже при очевидном спорадическом случае ГКМП [6].
Выделяют 3 основных патогенетических механизма ГКМП, связанных с генетическим дефектом: доминантно-негативный, доминантно-активирующий и гаплонедостаточность. Под доминантно-негативным механизмом понимают процесс включения функционально менее активного протеина в саркомер кардиомиоцита, что приводит к снижению его сократительной функции, несмотря на синтез нормального белка, кодируемого вторым здоровым аллелем. Большинство исследователей считают этот механизм основным в развитии ГКМП. Доминантно-активирующий механизм подразумевает, что измененный вследствие мутации белок, встраиваясь в саркомер, вызывает усиление его сократительной способности. Гаплонедостаточность — это выключение мутантного аллеля, что приводит к снижению синтеза и количества функционального белка в клетке [7].
Белки саркомера имеются в мышечной ткани всех типов. Существуют 3 различные изоформы белков саркомера (миокардиальные, скелетные и гладко-мышечные), которые кодируются различными генами. Изолированное поражение миокарда, наблюдаемое при ГКМП, главным образом обусловлено наличием мутаций в генах, кодирующих миокардиальные изоформы саркомерных белков. Однако α-тропомиозин и титин синтезируются во всех мышечных тканях и до настоящего времени неясно, почему мутации в этих генах у пациентов с ГКМП приводят к развитию только поражения сердца. Изолированное поражение сердечной мышцы, наблюдающееся при мутациях в гене α-тропомиозина, может также быть обусловлено поражением не всех, а только тех структурных компонентов этого белка, которые вступают во взаимодействие с миокардиальными изоформами. Это наблюдение дает основание предполагать, что некоторые структурные компоненты α-тропомиозина являются достаточно важными для осуществления нормального функционирования саркомера кардиомиоцита. Показано также, что часть характерных для ГКМП мутаций в генах белков саркомера (актина, тяжелой цепи миокардиального β-миозина — β-МНС и миокардиального тропонина Т) могут приводить к развитию семейной формы дилатационной кардиомиопатии (ДКМП). Механизмы, посредством которых мутации в пределах одного и того же гена саркомера могут приводить к развитию как ДКМП, так и ГКМП, неясны.
Гены, ответственные за развитие ГКМП
Для поиска участков генома, которые содержат измененную последовательность, ответственную за развитие наследственного заболевания, используют анализ сцепленности генетических маркеров с известной хромосомной локализацией («аллельные метки») и наличием заболевания. Гены, находящиеся в последовательности ДНК, наследуются сцеплено. Для поиска участка генома, несущего измененную последовательность, ответственную за развитие заболевания, используют равномерно распределенные по геному полиморфные последовательности. В настоящее время распространено построение карты сцепления, основанной на использовании высокополиморфных динуклеотидных маркеров. При использовании этого подхода геном человека разделен 2066 маркерами, расположенными в среднем на расстоянии 2,9 сантиморгана друг от друга (это означает, что вероятность разрыва сцепления искомой последовательности — причины заболевания и маркерной последовательности — равна 2,9%). Для поиска участков кандидатов использовали ДНК родственников, страдающих ГКМП. Повторение у нескольких больных родственников одного и того же маркера указывало на то, что сцепленная с ним вероятно наследуется генная мутация — причина заболевания. С использованием данного подхода были выявлены 4 локуса на хромосомах человека 14ql, llqll, 15q2, и lq3. Дальнейший поиск в этих участках генома позволил обнаружить гены, кодирующие различные компоненты сократительного аппарата кардиомиоцита, а именно — β-МНС, миокардиальную форму тропонина Т, α-тропомиозина и миокардиальную форму миозинсвязывающего белка С (cMyB-PC). На основании предположения, что мутации в генах, кодирующих другие сократительные белки, также могут приводить к развитию ГКМП, были идентифицированы и другие гены-кандидаты: миокардиальная форма тропонина I (TnI), миокардиальная форма актина (АСТС), регуляторные (MYL2) и эссенциальные (MYL3) легкие цепи миозина [8].
Несмотря на то что в настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что ГКМП является первичной болезнью саркомера, полный список генов, ассоциированных с этим заболеванием, до конца не определен, и очень вероятно, что не найденные гены кодируют какие-то дополнительные структурные компоненты саркомера. В связи с этим у пациентов с клинически подтвержденным диагнозом ГКМП необходимо проводить генетический анализ. Однако далеко не каждое обнаруженное изменение последовательности ДНК является мутацией. Для признания изменения последовательности генов мутацией необходимо, чтобы выявленная измененная первичная последовательность ДНК удовлетворяла 3 следующим критериям: 1) наличие рассматриваемого изменения последовательности генов у всех пораженных членов семьи (связь с фенотипом); 2) отсутствие такого изменения последовательности у 200 здоровых испытуемых (подтверждение, что изменение последовательности не является генным полиморфизмом); 3) консервативность нормальной последовательности описываемого участка среди изоформ кодируемого белка у человека и других видов животных.
Природа мутаций, служащих причиной развития ГКМП, не имеет отличий от других моногенных наследственных заболеваний. Среди этих мутаций могут встречаться замены, делеции и вставки одного или нескольких нуклеотидов, транслокации, дупликации и инверсии различных частей гена. Если под действием мутации изменяется один нуклеотид, говорят о точковых мутациях. Они могут не вызывать аминокислотной замены (синонимическая замена нуклеотида), изменять смысл кодона, вызывая замену аминокислоты в соответствующем месте полипептидной цепи (миссенс-мутация) или образование бессмысленного кодона с преждевременной терминацией (нонсенс-мутация). Если число нуклеотидов во вставке или делеции не кратно трем, то происходит сдвиг рамки считывания, приводящий к потере смысла аминокислотной последовательности и терминации. В ходе генетических исследований ГКМП были описаны пациенты с двумя мутациями, у которых наблюдается развитие более тяжелой формы заболевания: сложные гетерозиготы по мутациям гена β-МНС, пациенты — двойные гетерозиготы по мутациям в генах β-МНС и cMyB-PC и пациенты — гомозиготы по мутациям гена β-МНС или гена миокардиальной формы тропонина Т [9].
К настоящему времени известно более 400 мутаций в генах, ассоциированных с развитием ГКМП. С целью систематизации данных все выявленные мутации, приводящие к развитию этого заболевания и отвечающие указанным критериям, были сведены в электронные базы данных. Наиболее полным и доступным регистром мутаций, ассоциированных с развитием ГКМП, остается база медицинской школы Гарвардского университета (США) — http://genepath.med.harvard.edu/~seidman/cg3/, которая содержит 434 мутации, описанные в 8 генах саркомера [10]. При анализе информации, накопленной в регистрах, удалось установить, что приблизительно у 50—60% пациентов, страдающих ГКМП, имеется мутация, по крайней мере, в одном из генов сократительного аппарата. Наиболее часто (до 45%) обнаруживается мутация в гене β-МНС; примерно 35% мутаций в гене cMyB-PC. При спорадической форме ГКМП мутации чаще всего выявляют в гене β-МНС [10].
Генотип-фенотипические корреляции
В начале исследований моногенных заболеваний, в том числе ГКМП, большие надежды возлагались на то, что после того как будет описан весь спектр распространенных в популяциях мутаций и будут установлены клинические проявления этих мутаций, будет создан алгоритм, позволяющий прогнозировать клинический вариант течения этого заболевания и давать обоснованные рекомендации по лечению. Однако такие надежды не оправдались, поскольку было показано, что, вероятно, не только мутации в генах белков саркомера определяют клинический вариант течения заболевания.
Исследования по изучению прогностического значения отдельных мутаций в основном были направлены на выявление семей с благоприятными и неблагоприятными мутациями. Критерии прогностической значимости мутаций включали оценку продолжительности жизни, а также факторов неблагоприятного течения: наличия устойчивой желудочковой тахикардии, ВСС, хронической сердечной недостаточности, необходимости трансплантации сердца или имплантации кардиовертера-дефибриллятора. Дополнительно были сделаны попытки выявления характерных особенностей клинических проявлений мутаций.
Однако были получены противоречивые результаты по поиску взаимосвязи между прогнозом заболевания и генетическим дефектом в исследованиях больных ГКМП с мутациями практически во всех генах белков саркомера. Тем не менее в ходе данных исследований было показано, что характер изменений структуры белка может иметь прогностическое значение. Например, мутации, при которых происходит замена аминокислоты на аминокислоту с противоположным зарядом, как правило, ассоциируются со снижением выживаемости больных ГКМП.
Вторым значимым прогностическим критерием для индивидуальных мутаций является «доза гена» (количество белковых продуктов мутантных аллелей в клетке относительно нормальных). Это подтверждено при исследовании гомозигот — пациентов, имеющих одновременно 2 различные мутации одного гена, а также пациентов, имеющих по одной мутации в двух разных генах сократительного аппарата. Наиболее неблагоприятное течение заболевания описано у пациента с мутациями двух, по-видимому, ключевых для патогенеза ГКМП генов β-MyHC и MyBPC3. Несмотря на сложность интерпретации результатов, полученных при изучении значимости генотипа ГКМП, существуют доказательства того, что изучение семейного анамнеза представляет собой очень важный этап в стратификации риска ВСС [12, 13].
Поиск дополнительных генетических факторов и факторов окружающей среды, которые способны влиять на формирование клинического варианта течения ГКМП, в том числе вызванной описанными мутациями, в настоящий момент является предметом большого интереса современной научной общественности и новым направлением в изучении этой патологии. Результаты многих работ свидетельствуют, что помимо мутаций в генах белков саркомера, на клиническое течение ГКМП влияют также гены-модификаторы сердечно-сосудистой системы (ССС). Значение генов-модификаторов продемонстрировано на животных моделях ГКМП с помощью введения одной и той же мутации мышам различных линий. Показано, что степень ГЛЖ и толерантность к физической нагрузке значительно хуже у мышей инбредной линии (близкородственное скрещивание) по сравнению с таковыми у мышей аутбредной линии. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что гены-модификаторы играют существенную роль в регулировании степени фенотипических проявлений, определяемых мутацией. Однако результаты исследования у больных ГКМП интерпретировать гораздо труднее. Выявлено, что полиморфизмы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы могут влиять на степень фенотипического проявления мутаций генов белков саркомера. Доказано, что аллель D инсерционно/делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента 1-го типа ассоциируется с более высокой степенью ГЛЖ и риском ВСС у больных ГКМП, вызванной мутациями в гене MYH7. Кроме того, обнаружено, что варианты генов, кодирующих эндотелин-1 и α-фактор некроза опухоли (α-ФНО), также являются модуляторами гипертрофии миокарда.
В настоящее время продолжаются активный поиск и исследование большого количества потенциальных генов-модификаторов, способных влиять на формирование фенотипического проявления мутаций у больных ГКМП.
Полиморфизмы генов-модификаторов ССС, имеющих ассоциации с развитием и течением ГКМП
К настоящему времени в полной последовательности генома человека описано 5 000 000 полиморфных участков. Полиморфизмы неравномерно распределены по геному и чаще локализованы в его некодирующих областях. В последовательностях генов уже обнаружено почти 150 000 полиморфизмов, примерно 1/3 из которых приводят к изменению аминокислотной последовательности. Для 15 000 полиморфизмов определены корреляции с предрасположенностями развития того или иного синдрома [14]. Однако до сих пор неизвестны все взаимные влияния и связи генов и их продуктов. Даже у генов, регуляция активности которых хорошо изучена, периодически обнаруживаются ранее неизвестные регуляторные факторы. Происходит постоянное накопление информации, в ходе которого описываются новые гены и новые функции известных макромолекул.
В связи с этим даже результаты полного прочтения генома пациента, заболевание которого связано не с грубой моногенной патологией, а с сочетанием нескольких неблагоприятных генных полиморфизмов, в настоящее время не могут быть использованы в клинической практике для диагностики и лечения этого пациента. При этом современная медицина уже не может обходиться без знания молекулярного полиморфизма пациентов.
Исследование генов-модификаторов у больных ГКМП может пролить свет на процессы формирования клинических вариантов течения при этом заболевании. Функциональный резерв ССС у пациентов, страдающих этим заболеванием, исходно снижен по причине мутации в одном из генов белков сократительного аппарата. Поэтому влияние генов-модификаторов может оказаться особенно значимым, ввиду изначально имеющегося фона существенно сниженного функционального резерва сердечнососудистой системы.
В настоящее время выделены основные генные полиморфизмы, анализ которых представляется наиболее актуальным для оценки функционального резерва ССС пациента, страдающего ГКМП. Предприняты попытки исследования влияния этих полиморфизмов на формирование клинического варианта течения ГКМП и поиска ассоциаций с развитием неблагоприятных вариантов. В опубликованных ранее исследованиях часто одни и те же полиморфизмы назывались по-разному. Во избежание разночтений было принято решение занести все известные полиморфизмы в единый каталог и присвоить им уникальные идентификационные номера — Ref SNP. Занимающиеся ДНК-диагностикой лаборатории для однозначности интерпретации результата в своих заключениях помимо названий генов теперь приводят идентификационные номера «rs». В связи с тем что в разных работах для одних и тех же полиморфизмов даны существенно различающиеся оценки риска развития заболеваний, в тексте преднамеренно даны усредненные оценки их значимости в качественной шкале. Оценка основана на определении степени риска: «есть риск» — степень увеличения риска в 1,2—,5 раза; «значительный риск» — увеличение риска в 1,6— раза; «высокий риск» — увеличение риска более чем в 3 раза.
Ниже систематизирована информация об известных генах-модификаторах, способных влиять на фенотипические проявления ГКМП.
Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, ACE) превращает ангиотензин I в ангиотензин II, кроме того АПФ осуществляет инактивацию брадикинина до неактивных метаболитов. Клиническое значение имеет полиморфизм I/D [rs4340, rs1799752, rs4646994, rs13447447] инсерция или делеция 287 пар нуклеотидов в 16-м интроне. Полиморфизм влияет на уровень экспрессии фермента; фенотип D/D ассоциирован с повышенной концентрацией и активностью АПФ в плазме крови и со значительным риском развития ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии (АГ), ГКМП, инсульта, поражения почек и ВСС. Фенотип D/D ассоциирован с более выраженной степенью ГЛЖ и является фактором риска внезапной сердечной смерти [15].
Ангиотензиноген (AGT) — предшественник ангиотензина I, ренин превращает его в ангиотензин I. Полиморфизм в промотерной области –20 A>C (A>C 2771) приводит к увеличению экспрессии белка и сопряжен с риском гипертонической болезни. Полиморфизмы М235Т (T>C 6862) [rs699] и Т174М (C>T 6679) [rs4762], ведущие к ускорению превращения пробелка в ангиотензин I, способствуют росту артериального давления (АД) и сопряжены со значительным риском развития инфаркта миокарда (ИМ), АГ и осложненного течения ГКМП. Аллель 235Т встречается у больных ГКМП в 2 раза чаще, чем в среднем по популяции [16].
Рецептор ангиотензина II типа I (AGTR1) опосредует вазоконстрикцию, влияет на экспрессию PDGF, BFGF, TGF-β1, IGF и эндотелина. Полиморфизмы гена рецептора влияют на регуляцию сосудистого тонуса и пролиферацию элементов сосудистой стенки. Полиморфизм А1166С (A>C 50058) [rs5186], замедляющий обмен рецептора на клеточной мембране, сопряжен с риском развития АГ, при сочетании с аллелем АПФ D/D полиморфизм сопряжен со значительным риском развития АГ, при сочетании с сахарным диабетом — с высоким риском развития АГ. У больных ГКМП аллель С является независимым фактором риска высокой степени ГЛЖ [17].
Химаза (СМА1) — альтернативный АПФ фермент, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II. Больше всего этого фермента в тучных клетках. В сердце человека химаза содержится в миокардиоцитах и эндотелиальных клетках, в аорте человека обнаруживается в основном в адвентиции. Полиморфизм гена химазы 1903 G>A [rs1800875] повышает экспрессию фермента и связан риском развития АГ. У больных ГКМП наличие этого гена-модификатора ассоциировано с развитием самого заболевания, а также прогрессирующего варианта течения (у больных ГКМП обнаруживается в 3 раза чаще, чем в популяции). Парадоксально, но наличие этого гена-модификатора ассоциируется также с выносливостью у спортсменов [18].
Цитохром 11b2 (кортикостерон метилоксидаза; альдостеронсинтетеза, CYP11B2) — член семейства цитохрома P450. Альдостерон принимает участие в регуляции обмена натрия и сосудистого объема и является стимулятором клеточной гипертрофии и фиброза в ССС. Полиморфизм C-344T [rs1799998] в 4 раза увеличивает экспрессию альдостеронсинтазы в миокарде, ассоциирован с повышением внутримиокардиальной концентрации альдостерона, риском развития АГ и ИМ. Данный полиморфизм является независимым фактором прогрессирования ГЛЖ [19].
β-Адренорецептор 1-го типа (ADRB1) — рецептор через G-белок связан с аденилатциклазой, опосредует торможение клеточных функций. Полиморфизмы рецептора влияют на частоту сердечных сокращений в состоянии покоя. Полиморфизм R389G (C>A 37249) [rs1801253] связан с риском развития АГ; полиморфизм S49G (A>G 36229) [rs1801252] — со значительным риском смерти от остановки сердца [20].
Эндотелины — группа биологически активных пептидов широкого спектра действия, являющихся одним из важнейших регуляторов функционального состояния эндотелия, морфологически сопряженных с кровью, с одной стороны, и с мышечной стенкой сосудов — с другой. Их вазоконстрикторные эффекты сопровождаются изменениями системной и регионарной гемодинамики. Эндотелин-1 служит стимулятором гипертрофии миокарда и сосудистой стенки и принимает участие в реализации гипертрофического ответа на гемодинамические стимулы [21]. Влияние структурного полиморфизма гена эндотелина на ГЛЖ у больных с АГ пока не изучалось, в то же время имеются указания на более выраженную ГЛЖ у больных ГКМП, носителей генотипов AA и AG в сравнении с генотипом GG.
Матриксная металлопротеиназа-3 (стромолизин, MMP3), разрушая фибронектин, ламинин, и коллаген IV, модифицирует межклеточный матрикс. Промотерный полиморфизм –1171 5A/6A [rs3025058] вызывает повышение экспрессии фермента у гомозиготных носителей аллеля 5А в 3—4 раза и ассоциирован с риском развития атеросклероза, повторного ИМ и риском смертности от сердечно-сосудистых осложнений у больных с неишемической сердечной недостаточностью [22].
α-ФНО индуцирует некроз опухолевых клеток. Источником α-ФНО служат активированные макрофаги. Кроме того, α-ФНО является пирогеном. Он во многом дублирует действие иннтерлейкина-1 и, кроме того, играет важную роль в патогенезе воспаления, вызванного грамотрицательными бактериями. Под его влиянием увеличивается образование макрофагами и нейтрофилами перекиси водорода и других свободных радикалов. При хроническом воспалении α-ФНО активирует катаболические процессы и тем самым способствует развитию кахексии — симптома многих хронических заболеваний. Показано, что α-ФНО стимулирует повышение экспрессии рецепторов к ангиотензину II и гипертрофию кардиомиоцитов. Полиморфизм -308 G>А [rs1800629] приводит к спонтанному синтезу α-ФНО. Генотип АА данного полиморфизма ассоциирован с ранней манифестацией и риском развития осложнений ГКМП (ВСС) [23].
Эндотелиальная NO-синтаза (NOS3) — фермент, синтезирующий главный вазорелаксант NO. Нарушение его функции оказывает влияние на развитие АГ, ИБС, ГЛЖ, ГКМП. Кроме регуляции АД, NO угнетает пролиферацию гладких мышечных клеток, а также дает протекторный эффект в отношении агрегации тромбоцитов и ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию. Полиморфизм в промотерной области –786 T>C [rs2070744] влияет на экспрессию и сопряжен с высоким риском спазма коронарных сосудов. Полиморфизм eNOS4а/b (27bp>del) сопряжен с высоким риском развития эссенциальной АГ, а полиморфизм E298D (G>T 7164) [rs1799983] — со значительным риском развития ИМ. У больных ГКМП полиморфизм E298D является независимым фактором риска ВСС, ассоциирован с более высоким функциональным классом сердечной недостаточности и наличием ангиоспастической стенокардии [24].
Тромбоцитарный гликопротеин IIIА (интегрин-β3, GPIIIa, ITGB3) — субъединица рецептора мембраны тромбоцитов (GPIIb—IIIa) для фибриногена и фактора Виллебранда. Играет важную роль в агрегации тромбоцитов. Полиморфизм L33P (T1565C, PLA1/PLA2) [rs5918] вызывает повышенное сродство рецептора к фибриногену, что способствует усилению агрегации тромбоцитов. Полиморфизм ассоциирован с повышенным риском развития стенокардии, есть данные о вовлеченности полиморфизма в патогенез острой коронарной недостаточности. Показано, что данный полиморфизм ассоциирован с устойчивостью к аспирину (при его использовании в качестве антиагреганта) [25, 26].
Коагуляционный фактор V (F5) активируется тромбином. Активный фактор V является кофактором F10. Доказано клиническое значение полиморфизма R506Q (G1691A) [rs6025] вариант Лейден. В результате замены аргинина глютамином в положении 506, обусловленной заменой гуанина аденином в положении 1691 фактор V становится резистентным к воздействию активированного белка C. Для развития резистентности к активированному белку C достаточно наличия даже одного измененного аллеля (аутосомно-доминантный тип наследования). Полиморфизм ассоциирован с высоким риском развития ИМ и венозных тромбозов [27].
Коагуляционный фактор VII (F7) активируется факторами IXa, Xa, XIIa или тромбином и взаимодействует с фактором III, что приводит к активации факторов IX и X системы свертывания крови. Полиморфизм R353Q (10976 G>A) [rs6046] приводит к повышению экспрессии белка, ассоциирован со снижением риска фатального исхода при ИМ [28].
Протромбин (коагуляционный фактор II; F2) на первом этапе коагуляционного каскада превращается в тромбин. Полиморфизм G20210A [rs1799963] — замена в регуляторной области, не затрагивающая структуру белка, но повышающая уровень протромбина даже у гетерозигот, которых в популяции насчитывается почти 3%. Вероятной причиной этого является более стабильное состояние мутантной мРНК. Полиморфизм ассоциирован с риском развития ИМ и венозных тромбозов [29].
Приведенный перечень не может претендовать на полноту, и по мере накопления экспериментальных данных, несомненно, будет расширяться.
Таким образом, на развитие и течение ГКМП могут влиять в едином комплексе не только мутации генов, но и ассоциация полиморфизмов системы РААС, симпатико-адреналовой системы, NO-синтаза, системы эндотелинов и свертывающей системы крови. Однако для продолжения исследований в этом направлении нужно значительно увеличивать когорты обследованных больных.
Целью будущих исследований должна быть идентификация не только новых генов (кандидатов), но и генов-модификаторов, ассоциированных с ГКМП. Это позволит лучше понять молекулярные механизмы, с помощью которых мутации приводят к развитию заболевания. Исследования эндомиокардиальной ткани человека, исследования ex vivo и in vitro, создание животных моделей с помощью гомологичной рекомбинации помогут окончательно определить патогенетические звенья реализации генетического дефекта. Определение молекулярных механизмов, которые влияют на естественное течение ГКМП, имеет большое значение и для понимания развития вторичных гипертрофий миокарда. Основные патогенетические звенья, которые участвуют в гипертрофическом ремоделировании сердца, могут, вероятно, быть едиными при многих наследственных или приобретенных сердечно-сосудистых заболеваниях. Это может дать возможность принципиально по иному взглянуть на развитие сердечной недостаточности у кардиологических больных.
Прогресс в области изучения молекулярных и генетических процессов, лежащих в основе развития ГКМП, дает неоценимо важную информацию для клинической кардиологии. Своевременный, основанный на генотипировании диагноз ГКМП, позволяет выявить пациентов, находящихся в группе риска развития наиболее тяжелых осложнений и исходов этого заболевания. Перспективы современной фундаментальной науки, достижения в области изучения механизмов гипертрофического ремоделирования дают возможность утверждать, что непременно настанет время, когда мы сможем понять все процессы, регулирующие рост кардиомиоцитов и определяющие смертность больных ГКМП. Все это вселяет надежду на возможность создания таких методов лечения, которые будут предотвращать развитие самой болезни.
