Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — ведущая причина инвалидности и смертности трудоспособного населения во всем мире. Несмотря на накопленный в России опыт по реваскуляризации миокарда и применению лекарственных средств, ежегодная смертность больных ИБС остается высокой [1].
Возможности современной медицины предоставляют врачу большой выбор лекарственных средств для лечения больных стабильными формами ИБС. Несомненным достижением в последнее время является применение лекарственных средств, влияющих на патогенез заболевания — дисфункцию эндотелия сосудов. К препаратам, оказывающим действие на функцию эндотелия, относятся модуляторы нейрогуморальных систем — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) и β-адреноблокаторы [2].
Несмотря на отсутствие до настоящего времени контролируемых проспективных исследований по оценке эффективности нитратов, эти препараты традиционно используются для купирования и профилактики приступов стенокардии и способны независимо от функционального состояния эндотелия доставлять оксид азота (NO) к сосудистой стенке [3]. В последние годы число нитропрепаратов увеличилось, появились новые лекарственные формы, расширился спектр их применения [4, 5].
Однако нитраты нередко вызывают побочные эффекты, наиболее частым из которых является головная боль.
Не менее важной проблемой является развитие толерантности к нитратам [6]. Степень привыкания к нитратам в значительной мере варьируется у разных больных, причем неизвестно, какие индивидуальные особенности влияют на развитие этого явления.
Возможной причиной развития толерантности является активация свободнорадикального окисления, приводящая к снижению активности антиоксидантных ферментов [3]. Показано, что при регулярном применении изосорбида динитрата в дозе 30 мг 4 раза в сутки в течение 6 нед при стабильной стенокардии напряжения у части больных (около 20%) к концу этого срока эффект может полностью исчезать (развитие полной толерантности к препарату), у части больных эффект ослабевает, но остается клинически значимым, у части больных (около 40%) признаков ослабления эффекта препарата не отмечается [7].
Имеются данные о развитии толерантности при приеме изосорбида-5-мононитрата в дозах 20—40 мг/сут уже через неделю [8]. В связи с этим значительный интерес представляет изучение антиангинальной эффективности и влияния на функцию эндотелия препаратов достаточно перспективной группы — модуляторов (активаторов) калиевых каналов, наиболее известным представителем которых является никорандил. Действие никорандила основано на сочетании нитратоподобных свойств и способности открывать калиевые каналы. В исследовании IONA (Impact Of Nicorandil in Angina; Великобритания, 5126 больных, средний период наблюдения 1,6 года) доказано, что никорандил дает выраженный антиангинальный эффект у больных стабильной ИБС и снижает на 17% риск смерти от ИБС, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и внеплановой госпитализации в связи с приступами стенокардии (р=0,014), на 21% уменьшает риск возникновения острого коронарного синдрома [9]. Кроме того, никорандил способен снижать частоту развития желудочковых нарушений ритма сердца [10], стабилизировать атеросклеротические бляшки в коронарных артериях [11], может способствовать уменьшению степени выраженности свободнорадикального окисления [12], клеточной защите миокарда при ишемии [13].
Наличие доказательной базы позволило включить никорандил в Национальные рекомендации по кардио васкулярной профилактике: класс рекомендаций I, уровень доказательств В [14] и в Российские клинические рекомендации «Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы: реабилитация и вторичная профилактика» [http://www.gnicpm.ru/NatClinicalGuid].
Первый опыт применения никорандила отечественного производства (кординик, компания ПИК-ФАРМА) у больных ИБС со стенокардией II—III функционального класса (ФК) показал, что никорандил в дозе 20 мг 3 раза в сутки приводит к достоверному уменьшению числа приступов стенокардии, повышает толерантность к физической нагрузке и может применяться как с целью профилактики приступов стенокардии, так и для их купирования [15].
Целью исследования явилась сравнительная оценка влияния изосорбида динитрата, изосорбида-5-мононитрата и никорандила на частоту приступов стенокардии и вазорегулирующую функцию эндотелия у больных стабильной формой ИБС.
Материал и методы
Под наблюдением находились 117 больных ИБС со стабильной стенокардией II—III ФК в возрасте от 44 до 79 лет (средний возраст 61,5±4,7 года, 71 мужчина, 46 женщин). Контрольную группу составили 10 здоровых лиц (средний возраст 38,2±5,8 года, 6 мужчин, 4 женщины), не имевших на момент исследования заболеваний сердечно-сосудистой системы, без отклонений от нормы, по результатам клинико-инструментальных и лабораторных исследований.
Верификацию ИБС осуществляли на основании типичной клинической картины заболевания, анамнестических указаний на перенесенный инфаркт миокарда, результатов функциональных нагрузочных проб и эхокардиографических признаков локальной асинергии левого желудочка.
Все больные ИБС находились на традиционной терапии антиагрегантами (92,3%), статинами (95,7%), ингибиторами АПФ или АРА II (85,5%) и β-адреноблокаторами (82,1%). С целью антиангинальной терапии и оценки влияния на вазорегулирующую функцию эндотелия пациентам ИБС 1-й группы (n=34) был добавлен изосорбида динитрат в дозе 80 мг/сут, больным 2-й группы (n=33) — изосорбида-5-мононитрат в дозе 40—50 мг/сут; больным 3-й группы (n=40) — никорандил (кординик) в суточной дозе 40 мг.
В клинических, в том числе многоцентровых исследованиях (E. Ronald , 1993) установлено, что суточная доза никорандила 40 мг является оптимальной. По данным ряда авторов, превышение указанной дозы не приводит к дальнейшему повышению антиангинального действия, но способствует увеличению числа нежелательных лекарственных реакций [9, 11].
Группы больных, получавших дополнительно к базисной терапии изосорбида динитрат, изосорбида-5-мононитрат или никорандил, были сопоставимы по полу, возрасту, ФК стенокардии, длительности заболевания (табл. 1). Длительность наблюдения составила 24 нед.
Методы оценки эффективности терапии включали анализ гемодинамических показателей (частота сердечных сокращении — ЧСС, артериальное давление — АД), электрокардиограммы (ЭКГ), толерантности к физической нагрузке, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, клинического и биохимического анализов крови. Интенсивность болевых ощущений определяли по шкале Борга, уровень качества жизни — по опроснику общего здоровья (GHQ-28 – General Health Questionnaire). Контрольные исследования проводили исходно и через 4 и 24 нед непрерывной терапии.
Критериями оценки эффективности фармакотерапии являлись число эпизодов стенокардии в неделю, количество принятых таблеток нитроглицерина в неделю. Клинический эффект считали хорошим в случае исчезновения приступов стенокардии или их урежения более чем на 50%; удовлетворительным — при урежении приступов стенокардии менее чем на 50%; отсутствие эффекта — в отсутствие антиангинального эффекта.
Для оценки сосудодвигательной активности эндотелия использовали метод визуализации просвета плечевой артерии (ПА) с помощью ультразвука высокого разрешения. С помощью механической стимуляции эндотелия периферических артерий повышенным кровотоком после кратковременной артериальной окклюзии (фаза реактивной гиперемии — РГ) оценивали состояние зависимой от эндотелия вазодилатации (ЗЭВД) в сопоставлении с независимой от эндотелия вазодилатацией (НЭВД) под влиянием нитроглицерина.
Для получения увеличенного кровотока на плечо накладывали манжету сфигмоманометра дистальнее места лоцирования артериального сегмента и накачивали ее до давления, на 50 мм рт.ст. превышавшего систолическое.
Длительность окклюзии артерии составляла 4,5 мин. Отсутствие кровотока по ПА (фаза окклюзии) контролировали с помощью цветового допплеровского картирования потока. Через 15 мин отдыха после восстановления исходного диаметра плечевой артерии (ДПА) проводили пробу с экзогенным нитратом: пациент получал сублингвально 500 мкг нитроглицерина. Изменения ДПА выражали в процентах от его исходной величины (D%).
При условии соблюдения технических требований к данной методике гарантировано получение точных и высоко воспроизводимых результатов.
Результаты и обсуждение
До начала включения нитратов или никорандила в состав стандартной терапии ИБС у всех больных отмечались приступы стенокардии напряжения: у больных 1-й группы в среднем регистрировали 6,8±0,3 приступа в неделю, у больных 2-й и 3-й групп — 5,9±0,6 и 6,5±0,4 приступа в неделю соответственно (р<0,05 для обоих сравнений).
Через 4 нед наблюдения максимальное снижение числа и длительности приступов стенокардии отмечалось у больных 1-й группы, получавших в качестве антиангинальной терапии изосорбида динитрат, и составило 83,1% (p<0,05). Во 2-й и 3-й группах больных, получавших изосорбида-5-мононитрат и никорандил, снижение частоты приступов стенокардии было схожим и составило 76,4 и 78,5% соответственно (р<0,05). К концу 24-й недели непрерывной терапии изосорбидом динитратом и изосорбидом-5-мононитратом отсутствовала дальнейшая динамика частоты и длительности приступов стенокардии (р>0,05), в группе никорандила наблюдалось дальнейшее снижение числа приступов стенокардии до 84,6% по сравнению с исходным (р<0,05).
Средняя продолжительность нагрузки до возникновения приступа стенокардии, по данным нагрузочных тестов, через 4 нед лечения в группе изосорбида динитрата увеличилась на 56,2% (р<0,05) и существенно не увеличивалась до конца исследования, в группе изосорбида-5-мононитрата — на 62% (р<0,05), через 24 нед — на 68,3%, в группе никорандила — на 64,1 и 67,5% через 4 и 24 нед соответственно (р<0,05).
По данным холтеровского мониторирования ЭКГ, количество эпизодов ишемии миокарда через 4 нед применения изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата уменьшилось на 54,9 и 63,3% соответственно (р<0,05), в группе никорандила — на 59,4% (р<0,05). Сравнительный анализ этих параметров показал, что под влиянием непрерывной длительной терапии на протяжении 6 мес максимальная динамика средней длительности эпизодов ишемии и интеграла смещения сегмента ST отмечалась под влиянием никорандила (табл. 2).
Анализ полученных результатов свидетельствует о высокой антиангинальной эффективности никорандила при длительной терапии до 24 нед, что указывает на отсутствие эффекта привыкания к препарату и подтверждается экспериментальными данными и результатами клинических исследований зарубежных авторов [6, 9].
Антиангинальный и антиишемический эффекты никорандила можно объяснить наличием активной мобильной нитратной группы и остатка амида никотиновой кислоты, которые определяют два механизма спазмолитического эффекта на основании объединения свойств органических нитратов и модуляторов калиевых каналов [12].
Первый механизм обусловлен активацией аденилатциклазы, что приводит к внутриклеточному накоплению гуанидилмонофосфата и, как следствие, к увеличению продукции эндотелийзависимого фактора релаксации.Второй связан с открытием калиевых каналов, усилением проводимости ионов калия, что приводит к гиперполяризации мембран и, соответственно, к расслаблению гладких мышц сосудов [11].
При анализе динамики показателей опросника общего здоровья до начала лечения наибольшие изменения отмечались у больных 3-й группы по подшкале «соматизация», наименьшие — в подшкале «депрессия». Статистически достоверные улучшения показателей опросника отмечались к 4-й неделе лечения — от 47 до 56%, без существенных межгрупповых различий. К 24-й неделе лечения общая средняя оценка по шкале у больных 1-й группы уменьшилась на 54% (р<0,01), во 2-й группе — на 44% (р<0,01), в 3-й группе — на 67% (р<0,01).
Оценка вазодилатирующей функции эндотелия в динамике с помощью допплерометрии ПА в условиях пробы с РГ и нитроглицерином на фоне лечения изосорбидом динитратом, изосорбидом-5-мононитратом и никорандилом проведена у 98 больных ИБС и 10 здоровых добровольцев.
Исходно прирост ДПА (D%Д РГ) в фазу РГ менее 10% наблюдался у 72,6% больных 1-й группы, у 77,1 и 78,4% больных 2-й 3-й групп соответственно (р<0,05 для обоих сравнений). В группе контроля D%ДПА РГ составил 15,6±3,03%. Наименьший D%ДПА РГ был у женщин — 6,89±1,02% и у больных стенокардией III ФК — 6,77±1,08%.
При анализе влияния изосорбида динитрата, изосорбида-5-мононитрата и никорандила на ЗЭВД в зависимости от уровня АД у обследованных больных было установлено, что D%ДРГ при нормальном уровне АД увеличился на 13,4%, 12,8 и 14% соответственно; у больных ИБС и АГ этот показатель возрос лишь на 8,3%, 7,9 и 8,5% соответственно, что достоверно ниже по сравнению с динамикой ЗЭВД у лиц с нормальным АД (p<0,01 для всех сравнений).
Увеличение ДПА в фазу РГ у мужчин составил 8,19±1,03%, у больных без АГ — 9,28±1,7% (р<0,05), у больных ИБС со стенокардией II ФК — 8,93±1,0% (р<0,05). Вероятно, у больных ИБС усугубление дисфунк-ции эндотелия происходит одновременно с прогрессированием заболевания и увеличением ФК стенокардии.
На фоне 4-недельной терапии изосорбидом динитратом и изосорбидом-5-мононитратом отмечался D%ДПА РГ на 11,4±3,3 и 12,6±2,1% (р<0,05 для обоих сравнений) соответственно с последующим снижением этого показателя к 24-й неделе лечения до 9,8±2,3% (р>0,05) в группе изосорбида динитрата и отсутствием динамики в группе изосорбида-5-мононитрата — 11,1±2,0 (р>0,05). При сравнении влияния изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата на D%ДПА в покое и на параметры ЗЭВД и НЭВД выявлена однонаправленная тенденция (табл. 3). Это может отражать равные возможности препаратов указанных групп при воздействии их в эквивалентных дозах на функцию сосудистого эндотелия у больных ИБС.
Наибольший D%ДПА под влиянием 24-недельной терапии изосорбидом динитратом и изосорбидом-5-мононитратом отмечался в группе больных стенокардией II ФК.
Эти данные могут свидетельствовать о корректирующем характере воздействия нитратов на процессы ЗЭВД. Однако при III ФК стенокардии возможности этого корректирующего влияния изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата на дисфункцию эндотелия ограничиваются, что позволяет предположить недостаточную эффективность терапии нитратами у больных ИБС.
Под влиянием терапии никорандилом через 4 нед D%ДПА РГ составил 8,8±4,2% (р>0,05) с последующим увеличением до 15,7±3,5% (р<0,05) к 24-й неделе наблюдения (см. табл. 3).
В острой пробе с 500 мкг нитроглицерина диаметр ПА у больных 1-й, 2 и 3-й групп к 4-й неделе лечения увеличился на 14,6±3,5%, 15,4±3,6 и 13,7±3,4% (р<0,05 для всех сравнений) соответственно, что было достоверно ниже, чем в группе контроля — 17,5±5,3% (р<0,05). Снижение D%ДПА под влиянием нитроглицерина на фоне 24-недельной терапии в группе изосорбида динитрата и в меньшей степени в группе изосорбида-5-мононитрата, вероятно, связано с уменьшением чувствительности гладких мышечных клеток сосудов к экзогенному NO на фоне предшествующего длительного приема изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата (см. табл. 3).
Непрерывный прием никорандила до 24 нед оказывал влияние на ДПА в покое и на параметры ЗЭВД и НЭВД: отмечалось достоверное увеличение ДПА в покое, что, вероятно, связано с вазодилатирующими свойствами никорандила. Прирост ДПА в острой пробе с нитроглицерином в группе никорандила может свидетельствовать о вазодилатационном резерве эндотелия на фоне длительного приема препарата. Эти данные подтверждались отсутствием дальнейшей динамики частоты и длительности приступов стенокардии к концу 24-й недели непрерывной терапии изосорбидом динитратом и изосорбидом-5-мононитратом, что может свидетельствовать о привыкании к нитропрепаратам. В группе больных ИБС, принимавших никорандил, наблюдалось дальнейшее снижение числа приступов стенокардии до 84,6% по сравнению с исходным (р<0,01).
Нормальной реакцией ПА является ее дилатация на фоне РГ более чем на 10% от исходного диаметра. Меньшее ее значение или вазоконстрикция считаются патологическими [11]. Показатели дилатации ПА у лиц без факторов риска развития атеросклероза в ответ на увеличение кровотока остаются относительно стабильными у мужчин моложе 40 лет, затем снижаются приблизительно на 0,21% в год, у женщин после 50 лет — на 0,49% в год.
Даже нормальный процесс старения вызывает ускорение регенерации эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению ряда важных функций эндотелия [11]. Регенерированные эндотелиоциты утрачивают некоторые генетические свойства, в частности снижается их способность к высвобождению эндотелийрелаксирующего фактора — NO. При наличии таких факторов риска, как артериальная гипертония, курение, стресс ускоряется эндотелиальное старение и потенцируется регенерация эндотелия. По мере утолщения и увеличения жесткости артерий NO все сложнее достигать гладкомышечного слоя, который способен к релаксации. Кроме того, в артериях, пораженных атеросклерозом, вырабатывается повышенное количество супероксидных радикалов кислорода. Эти свободные радикалы могут вырабатываться активированными макрофагами и компонентами артериальной стенки, что позволяет объяснить резистентность к эндогенному и экзогенному NO. Взаимодействие NO с супероксидным радикалом с образованием менее активных метаболитов может объяснить резистентность к NO при атеросклерозе. Факторы риска, сниженное образование и повышенное разрушение NO помимо нарушения вазореактивности артерий также могут облегчать пролиферативные реакции и миграцию гладких мышечных клеток сосудов из мышечной оболочки в интиму.
Важным аспектом фармакотерапии любого заболевания является переносимость лекарственных препаратов. Переносимость изосорбида динитрата, изосорбида-5- мононитрата и никорандила у 79,4 и 81,8% пациентов была хорошей. В качестве нежелательных явлений следует отметить возникновение типичных для нитратов головных болей в 20,6 и 18,2% в группах изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата соответственно.
Побочные эффекты, возникшие при приеме никорандила, относились к ожидаемым, были преходящими и не требовали отмены препарата. Основным нежелательным эффектом, связанным с применением никорандила, являлась головная боль (12,5%), обусловленная дилатацией мозговых вен [11]. Данный эффект объясняется наличием в молекуле никорандила активной мобильной нитратной группы. У большинства пациентов отмечено уменьшение этого симптома через 3—5 дней регулярного приема препарата.
Заключение
Таким образом, полученные результаты позволяют предположить, что у больных ишемической болезнью сердца имеется нарушение зависимой от эндотелия вазодилатации в виде снижения его реакции на увеличение «напряжения сдвига» во время пробы с реактивной гиперемией. Зависимая от эндотелия вазодилатация плечевой артерии под влиянием длительной терапии изосорбидом динитратом, изосорбидом-5-мононитратом и никорандилом нормализуется, что выражается в увеличении реакции на стимуляцию повышенным кровотоком после кратковременной окклюзии. Модуляция функции эндотелия более выражена под влиянием длительной терапии никорандилом.
Применение никорандила отечественного производства (кординик) в дозе 20 мг 2 раза в сутки приводит у больных ишемической болезнью сердца со стенокардией II—III функционального класса к существенному уменьшению количества приступов стенокардии, выраженности ангинозных болей, повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни, по данным опросника общего здоровья, и может применяться как с целью профилактики, так и для купирования приступов стенокардии.
