Влияние пробы с дозированной физической нагрузкой на функцию синусового узла и реполяризацию у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QT

Врожденный синдром удлиненного интервала QT (СУИQT) — наследуемое по аутосомно-доминантному типу заболевание с высоким риском развития повтор­ных обмороков и внезапной сердечной смерти, обус­ловленных полиморфной желудочковой тахикардией (torsade de pointes) [1]. Для этого синдрома характерно увеличение длительности реполяризации желудочков [1, 2]. Основной диагностический критерий — удлине­ние корригированного интервала QT (QTc), вычисля­емого по формуле Базетта [3], более 440 мс. P. Schwartz и соавт. разработали дополнительные диагностические критерии СУИQT [4, 5]. Доказана клинико-генетичес­кая неоднородность синдрома, что легло в основу раз­личного подхода к лечению [6—9]. Дифференциальная диагностика вариантов СУИQT основана на методах генетического анализа. По мере накопления информа­ции в области молекулярно-генетических исследований этого синдрома выявляется большое количество новых мутаций и их комбинаций. В то же время применение генетического анализа в широкой клинической прак­тике нередко затруднено высокой стоимостью и недо­статочной доступностью [10].

В настоящее время разработаны клинические и элек­трокардиографические критерии предварительной диа­гностики трех наиболее распространенных молекулярно­генетических вариантов СУИQT, что позволяет до полу­чения результатов генетического исследования сориен­тироваться в подборе антиаритмической терапии [1, 10]. Однако точность догенетической неинвазивной диффе­ренциальной диагностики вариантов СУИQT все еще недостаточно высока, что обусловливает необходимость дополнительных исследований, в том числе в области разработки электрокардиографических критериев. Так, даже в относительно генетически однородной популяции больных с 1-м вариантом синдрома (LQT1), обусловлен­ном специфической мутацией гена, кодирующего кали­евый канал, длительность интервала QT на электрокар­диограмме (ЭКГ) значительно варьирует.

Оценка длительности интервала QT на ЭКГ покоя не всегда позволяет отличать больных от здоровых лиц с пограничными значениями этого показателя [11]. Дополнительную информацию в спорных случаях дает оценка морфологии зубца Т [12, 13] и адаптации длитель­ности интервала QT к повышению частоты сердечных сокращений (ЧСС) при проведении пробы с дозирован­ной физической нагрузкой [10, 14, 15].

Клинические исследования позволили выявить, что неадекватное укорочение интервала QT при повышении ЧСС достоверно отличает больных с СУИQT от осталь­ной популяции [16, 17]. В ряде работ, проводившихся с целью изучения реакции длительности интервала QT на нагрузку, не учитывавших генетическую неоднород­ность популяции больных с СУИQT, получены неод­нозначные результаты [18—22]. С момента открытия генетической гетерогенности синдрома были поставлены задачи дифференцированной оценки динамики интерва­ла QT на фоне нагрузки при различных вариантах заболе­вания. В 1995 г. P. Schwartz и соавт. впервые показали, что пациенты с мутацией гена HERG (LQT2) характеризуются меньшей степенью укорочения интервала QT, чем у боль­ных с мутацией SCN5A (LQT3) в ответ на повышение ЧСС [23]. H. Swan и соавт. [24] показали, что укорочение интервала QT на фоне нагрузки существенно более выра­жено при LQT2, чем при LQT1. Кроме того, у пациентов с LQT1 был выявлен сниженный прирост ЧСС в ответ на физическую нагрузку по сравнению с таковым у боль­ных с LQT2.

Исследования по оценке влияния изменения ЧСС на длительность интервала QT у детей пока еще малочис­ленны и не включают дифференцировку по генетическим вариантам синдрома [18, 25—28]. В настоящем исследова­нии мы оценили влияние физической нагрузки на часто­ту синусового ритма и состояние процесса реполяризации у детей с вариантами синдрома LQT1 и LQT2.

Материал и методы

В 1-ю группу (LQT1) вошли 15 детей с СУИQT с выяв­ленными мутациями в гене KCNQ1, у 6 из них в анамнезе имелись повторные обморочные состояния. Обмороки были связаны с физической нагрузкой или провоциро­вались эмоциями (83%) и в одном случае — звуковым раздражителем. Возраст пациентов составил 14,3+3,2 года (от 6 до 17 лет), возраст первого обморока — 6,5+4,4 года (от 11 мес до 14 лет). В группе было 9 (60%) мальчиков.

Во 2-ю группу (LQT2) вошли 9 больных с мутациями в гене KCNH2, у 6 из которых в анамнезе имелись повтор­ные обморочные состояния. Обмороки провоцировались физической нагрузкой (22%), эмоциями (33%), громким звуком (33%), а также развивались во время отдыха (33%). Возраст пациентов составил 12,8+3,5года (от 7 до 17 лет), возраст первого обморока — 8,8+4,0 года (от 2 до 14 лет). В группе было 4 (44%) мальчика.

Специфическую антиаритмическую терапию на момент исследования получали 9 из 15 (60%) пациентов группы LQT1 и 8 из 9 (89%) пациентов группы LQT2. Группу кон­троля составили 15 детей в возрасте 12,3+2,3 года (от 8 до 16 лет), из них 11 (73%) мальчиков. Всем больным прове­дено полное кардиологическое клинико-инструментальное обследование, включая стандартную электрокардиографию в покое и при различных функциональных состояниях, допплер-эхокардиографию, 24-часовое холтеровское мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ). Как в группах больных, так и в группе контроля эхокардиография позво­лила исключить структурные изменения в сердце.

Тредмил-тест проводили с использованием системы CardioSoft (General Electric Healthcare). Пробу осущест­вляли по стандартному протоколу Bruce [29, 30] до дости­жения ЧСС 170 уд/мин (PWC170) или появления уста­лости. После этого ЭКГ регистрировали в течение 5 мин в положении стоя (фаза восстановления).

В ходе исследования применяли стандартную ЭКГ в 12 отведениях на скорости 50 мм/с с усилением 0,1 мВ/мм. У всех пациентов исследования проводили на фоне синусового ритма, в условиях нормально­го предсердно- и внутрижелудочкового проведения. Интервал QT измеряли в покое и на фоне нагрузке во II отведении. В случае затруднений при оценке окончания зубца Т интервал QT измеряли в левых грудных отведениях. Интервал QT измеряли эксперты от начала комплекса QRS до окончания зубца Т, опре­делявшегося как пересечение изолинии с касательной, построенной в области наиболее выраженного сниже­ния зубца Т [31]. Параметр QTc определяли по фор­муле Базетта [3]: QTc=QT (мс)/ √ RR (с); параметр [delta QT] определяли по формуле: delta QT=QT нагруз­ка — QT преднагрузка [32]. Расчетную максимальную ЧСС (уд/мин) определяли по формуле: ЧССмакс = 205 — (0,5 возраст в годах) [33].

Динамику интервала QT в различных фазах исследо­вания и группах обследованных сравнивали с исполь­зованием t-критерия Стьюдента для зависимых и неза­висимых переменных. Сравнение 3 групп проводили с использованием апостериорных (post hoc) критериев LSD-метода Фишера. Статистический анализ выполняли в программе Statistica. Данные представлены в виде сред­него + стандартное отклонение (mean+SD). Различие считали статистически значимым при p<0,05.

Проведен мета-анализ 23 основных работ, посвящен­ных нагрузочным пробам у больных с СУИQT.

Результаты

Клиническая и электрокардиографическая характерис­тика пациентов и группы контроля представлена в табл. 1. Средние ЧСС, а также длительность интервалов QT и QTсв покое у больных с СУИQT достоверно были увеличе­ны по сравнению с контролем, при этом длительность интервала QT у пациентов с LQT2 были больше, чем при LQT1. Длительность интервалов QT и QTсу пациентов не различалась в зависимости от пола. У 67% пациентов с СУИQT длительность QTc не превышала максимальное значение QTсв группе контроля (410—448 мс).

Таблица 1. Клиническая и электрокардиографическая характеристика пациентов c СУИQT и детей группы контроля.

Примечание. * — данные представлены в виде абсолютного числа больных (%). * — p<0,001 — LQT1 и LQT2 по сравнению с группой контроля; ** — p<0,01 — LQT1 и LQT2 по сравнению с группой контроля; ***— p<0,01 — LQT1 по сравнению с LQT2.

Максимальная ЧСС на фоне нагрузки составила 167 уд/мин как в группе LQT1, так и в группе LQT2, что соответствовало 85 и 90% от максимальной ЧСС для соответствующего возраста и было достоверно ниже, чем в группе контроля, в которой максимальная ЧСС соста­вила 181 уд/мин (p<0,05).

Максимальная нагрузка составила 2,5 Вт/кг в группе LQT1, 2 Вт/кг в группе LQT2 и 2,7 Вт/кг в группе кон­троля. Проба с физической нагрузкой позволила опре­делить соответствующую возрасту [34] толерантность к физической нагрузке у 10 (67%) из 15 обследованных в группе LQT1, у 2 (22%) из 9 в группе LQT2 и у 13 (87%) из 15 в контрольной группе. Проба была прекраще­на при достижении ожидаемой расчетной ЧСС (85% от максимальной ЧСС) у 13% больных с LQT1, у 22% больных с LQT2 и у всех обследованных в контрольной группе, что свидетельствует о сниженной адаптации ЧСС у пациентов с СУИQT на фоне снижения толерантности к физической нагрузке; это снижение адаптации особен­но выражено у больных с LQT2. Нарушений ритма сердца у обследованных с СУИQT и в контрольной группе при выполнении пробы не зарегистрировано.

Адаптация интервала QT к увеличению ЧСС на фоне нагрузки. Длительность интервала QT как на фоне нагруз­ки, так и в периоде восстановления в группах LQT1 и LQT2 была существенно выше, чем в группе контро­ля (табл. 2). ЧСС достоверно не различалась в группах LQT1 и LQT2 на всех этапах пробы. При сравнении ЧСС на фоне нагрузки в группах LQT1 и LQT2 в зависимости от терапии β-адреноблокаторами (60 и 89% обследо­ванных соответственно) также не выявлено значимых различий между подгруппами (125+15 и 128+23 уд/мин соответственно). Это позволило считать корректным сравнение длительности интервала QT и QТс при соот­ветствующей ЧСС.

Таблица 2. ЧСС и длительность интервала QT в покое и на максимуме нагрузки физической нагрузки у больных с СУИQT и в группе контроля.

Примечание. * — p<0,05 при сравнении с группой контроля; ♯— p<0,05 при сравнении между группами; $ — p<0,05 при сравнении внутри групп.

Продолжительность интервала QT при LQT2 была больше, чем при LQT1, однако с увеличением ЧСС разли­чия уменьшались. На фоне нагрузки данный показатель в обеих группах достоверно не различается. На макси­мальной нагрузке разброс значений длительности интер­вала QT у больных c СУИQT и у детей контрольной группы практически не пересекался. Верхний предел нормальных значений по нашим данным составил 254 мс (среднее + 2 стандартных отклонения). На 5-й минуте восстановления верхняя граница нормы интервала QT составила 351 мс.

Сокращение абсолютных значений интервала QT (delta QT) на фоне нагрузки у больных с LQT1 было менее выражено, чем у детей контрольной группы, тогда как в группе LQT2 оно было достоверно более значимым (рис. 1, А). Динамика интервала QT (delta QTc) на фоне нагрузки достоверно различалась у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами СУИQT (см. табл. 2). Увеличение интервала QT на фоне нагрузки ([delta QTc] >0) служит важным дифференциально­диагностическим признаком LQT1 (чувствительность 93%, специфичность 89%).

Рисунок 1. Сравнительная характеристикаΔQT иΔQTс на фоне нагрузки.

А - данные представлены в формате [Среднее]±[Ошибка среднего]±[Стандартное отклонение]; Б - значениеΔQTс в группахLQT1, LQT2 и группе контроля.

Прием β-адреноблокаторов в группе LQT1 не оказы­вал достоверного влияния на длительность интервала QT независимо от функционального состояния паци­ента (табл. 3).

Таблица 3. ЧСС, QT и delta QT у больных сLQT1 в зависимости от приемаβ-адреноблокаторов.

Примечание. Здесь и в табл. 4 * — достоверные различия между группами (p<0,05).

Дети из группы LQT1, у которых в анамнезе име­лись обмороки, достоверно отличались от детей из той же группы по следующим показателям: QT преднагрузка, QT нагрузка, QT нагрузка, QT восстановление (табл. 4). На максимуме нагрузки у детей без обмороков ЧСС была выше, чем у детей, имевших потери сознания в анамнезе, но отличия были недостоверны (140+17 и 122+16 уд/мин соответственно).

Таблица 4.ЧСС, QT и delta QT у больных с LQT1 в зависимости от наличия в анамнезе обмороков.

Анализ динамики процесса реполяризации на фоне нагрузки. В группе больных с LQT1 морфология ком­плекса QRST в состоянии покоя соответствовала ранее описанной ЭКГ при 1-м варианте синдрома (высоко­амплитудный зубец Т с широким основанием; рис. 2) [13]. У 20% детей с LQT1 имелись нарушения комплекса ST—T в виде отрицательных или двугорбых зубцов Т в грудных отведениях. В группе LQT2 типичные изме­нения комплекса ST—T (отрицательные, двугорбые или двухфазные зубцы Т преимущественно в правых груд­ных отведениях) выявлялись в 78% случаев [13].

Рисунок 2. ЭКГ больных с различными молекулярно-генетическими вариантамиСУИQT.

ЭКГ - электрокардиограмма;СУИQT - синдром удлиненного интервалаQT; I - фрагменты ЭКГ больного 17 лет с LQT1: А - преднагрузка - высокоамплитудный зубец Т с широким основанием; Б - максимальная нагрузка - нарушения комплекса ST-T; II -фрагмент ЭКГ больной 7 лет с LQT2: А - преднагрузка - нарушения комплекса ST-T; Б - максимальная нагрузка - отрицательная динамика реполяризации.

У больных с LQT1 отмечена тенденция к появлению и усугублению нарушений комплекса ST—T на фоне нагрузки (у 33%). У больных с LQT2 вновь выявленных нарушений комплекса ST—T на фоне нагрузки не заре­гистрировано. Усиление выраженности или появление таких нарушений имеет низкую чувствительность (67%) и специфичность (47%) в диагностике 2-го вариантаСУИQT.

Мета-анализ. По результатам анализа 72 источников литературы, включавших данные по динамике интер­вала QT на фоне нагрузки, были выделены 23 наиболее значимые работы за последние 20 лет, в которых уделя­лось значительное внимание анализу динамики интер­вала QT у больных с СУИQT. Исследования, включав­шие анализ случаев у детей, составили около 30%. В это число включены 2 работы, проводившиеся в нашем Центре. Остальные исследования включали смешанные группы как детей, так и взрослых. Принимая во внима­ние существенное влияние, которое оказывает ЧСС на вычисление показателя QTс сопоставление резуль­татов исследований, включающих детей со значитель­но более высокой ЧСС, с исследованиями у взрослых пациентов считаем не совсем корректным.

Важную роль играют наличие результатов молеку­лярно-генетического анализа и однородность групп исследования по вариантам синдрома. Ранние работы, посвященные анализу нагрузочных проб при СУИQT, в большинстве проводились на смешанных группах с генетически не подтвержденным диагнозом.

Нагрузочные пробы также были неоднотипными и проводились с применением различных методик: тредмил-тест, велоэргометрия, высокочастотная сти­муляция предсердий [19, 20], тесты с изопротеренолом [19], эпинефрином, фенилэфрином [35—38], менталь­ный стресс [39]. За исключением стандартных проб с дозированной физической нагрузкой (тредмил-тест и велоэргометрия), остальные методики носили экс­периментальный характер и оценка результатов была затруднена в связи с отсутствием стандартизованного протокола исследования для больных данной кате­гории.

Анализировались следующие параметры ЭКГ: ЧСС, QT, QTc, [delta QTc], лабильность зубца Т. Ряд иссле­дователей оценивали также показатель slope QT/ ЧСС — коэффициент наклона на графике соотноше­ния исходной длительности интервала QT и интер­вала QT на фоне нагрузки [24, 26, 40, 41]. В единич­ных работах встречались следующие показатели: TDR (трансмуральная дисперсия реполяризации), SDR (пространственная дисперсия реполяризации), Tpe (QT—QTpeak), гистерезис QT и ряд других [14, 28, 35, 37, 42, 43].

Впервые увеличение длительности интервала QТс у больных с СУИQT на фоне нагрузки было описано S. Lisker [16]. В анализированных нами работах анало­гичные результаты показаны в 75% исследований, оцени­вавших данный параметр.

Феномен недостаточного прироста ЧСС на фоне нагрузки у больных с СУИQT впервые описан P. Schwartz и соавт. [2], однако 10 лет спустя подвергнут сомнению [4]. В работе по данным холтеровского мониторирования не было выявлено различий по ЧСС между больными с СУИQT и здоровыми лицами [44], тогда как, по дан­ным J. Kugler, у 6 из 14 больных на фоне нагрузки имелся сниженный прирост ЧСС [25]. В работе H. Swan и соавт. показано, что прирост ЧСС на фоне нагрузки при LQT1 ниже, чем у здоровых лиц, тогда как при LQT2 аналоги­чен таковому в группе контроля [24]. В целом в 50% вклю­ченных в анализ работ сообщалось о снижении прироста ЧСС в группах больных с СУИQT. Противоречивость результатов может быть объяснена смешанным характе­ром групп пациентов, включавших больных с различны­ми молекулярно-генетическими вариантами синдрома.

Как видно из изложенного, сопоставление проанали­зированных работ довольно затруднительно, поскольку в различных исследованиях представлены неоднородные группы, как правило, небольшой численности, и оце­ниваются разнообразные показатели. Кроме того, полу­ченные результаты носили зачастую противоречивый характер.

Обсуждение

В нашем исследовании не было выявлено различий по динамике ЧСС на фоне нагрузки у детей с LQT1 и LQT2, однако по сравнению со здоровыми детьми у всех пациен­тов с СУИQT обнаружен достоверно сниженный прирост ЧСС на фоне нагрузки. Включением в наше исследова­ние больных, получавших терапию β-адреноблокаторами, которые контролируют ЧСС, может быть частично объяс­нено отсутствие значимых различий по ЧСС между груп­пами больных. Это подтверждается достоверно более низ­кой ЧСС на всех этапах пробы у больных, получавших β-адреноблокаторы. Недостаточный ответ ЧСС на нагрузку у детей с СУИQT может быть обусловлен снижением сим­патической стимуляции или автоматизма синусового узла.

Длительность реполяризации (интервал QT) служит одним из основных диагностических критериев в кли­нической диагностике СУИQT. Однако в ряде случаев длительность интервала QT у пораженных и непоражен­ных членов семей с наследственным вариантом синдрома может совпадать [24]. Феномен неадекватного укоро­чения QT на фоне нагрузки позволяет внести ясность в сложных диагностических случаях. Наиболее информа­тивной является оценка интервала QTс. Этот показатель оказался наиболее достоверным в диагностике, диффе­ренциальной диагностике и прогнозе СУИQT.

Результаты нашего исследования, являющегося пер­вым систематическим исследованием нагрузочных проб у детей с СУИQT, согласуются с данными зарубежных исследований у взрослых пациентов [21, 24, 32, 39], сви­детельствующими, что для больных с СУИQT характерно уменьшение длительности желудочковой реполяризации при нагрузке.

Мы не выявили различий по длительности интер­вала QT в зависимости от варианта СУИQT (LQT1, LQT2), что частично может быть обусловлено дейс­твием β-адреноблокаторов. В то же время динамика сокращения интервала QT при нагрузке у детей с LQT1 была менее выражена, чем у детей из группы контроля, тогда как в группе LQT2 — достоверно более выраже­на (показатель [delta QT]), что согласуется с данными H. Swan (1999), показавшего, что при LQT1 сокращение интервала QT такое же, как в группе контроля, а при LQT2 — более выражено. По данным исследования P. Schwartz и соавт., реакция желудочковой реполяриза­ции на увеличение ЧСС различается при разных генети­ческих вариантах синдрома. Было продемонстрировано более выраженное укорочение интервала QT при LQT3 по сравнению с LQT1 и LQT2 [23, 45].

В нашем исследовании показана достоверно различная реакция на нагрузку интервала QТс у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами СУИQT, что согласуется с выявленными в работах других авторов закономерностями [14, 40].

По результатам нашего исследования, показатели [delta QT] и [delta QTc] служат наиболее точными, просты­ми и доступными дифференциально-диагностическими критериями.

Морфология зубца Т, по данным ряда авторов, служит дополнительным диагностическим признаком для выяв­ления больных с СУИQT и проведения дифференциаль­ной диагностики [13, 40]. В нашей работе, как и у взрос­лых, у детей с СУИQT в покое этот показатель демонс­трировал высокую диагностическую значимость, однако на фоне физической нагрузки исходные различия между молекулярно-генетическими вариантами сглаживались.

Заключение

Таким образом, наиболее распространенная форма синдрома — LQT1 — характеризуется двумя важными особенностями, выявляемыми в ходе теста с нагрузкой: неадекватным приростом частоты сердечных сокра­щений и значительным увеличением интервала QТс на фоне нагрузки. При LQT2 также снижен прирост частоты сердечных сокращений по сравнению с конт­ролем, однако сокращение интервала QТс достоверно более выражено, чем в группе контроля.

Выявленные отличия от здоровых особенно важно учитывать в сложных диагностических случаях, когда результаты измерения интервала QT и оценка состоя­ния реполяризации в покое носят сомнительный харак­тер. Удлинение интервала QТс на фоне нагрузки в этих случаях служит важным дифференциально-диагности­ческим критерием. Применение критерия [delta QTс] <0 позволяет достоверно провести дифференциальную диагностику между больными с 1-м и 2-м молекулярно­генетическими вариантами синдрома.

Для диагностики в пограничных случаях допустимо также ориентироваться на длительность интервала QT >254 мс во время нагрузки и >351 мс в период восста­новления.

Несмотря на то что применение β-адреноблокаторов влияет на взаимоотношение между длительностью интервала QT и частотой сердечных сокращений [46], по мнению ряда исследователей, это влияние не существенно, так как полностью не устраняет отли­чие от группы пациентов с аналогичным вариантом синдрома, не принимающих лекарств, и не приводит к появлению существенных различий по длительности интервала QT [11, 32, 37].