В последние годы значительно выросла актуальность проблемы токсического поражения печени (ТПП), что обусловлено высокими темпами развития технического прогресса и широким внедрением продукции химической и фармацевтической промышленности во все сферы жизни человека [1, 2]. Кроме того, отмечено существенное увеличение злоупотребления алкоголем и его суррогатами.

К ТПП относится группа заболеваний, связанных с гепатотоксическим действием веществ различного происхождения, вызывающих морфологические изменения ткани печени разной степени выраженности и связанные с ними обменные нарушения. Гепатотоксическим эффектом обладают алкоголь, ряд лекарственных препаратов, химические вещества промышленного происхож­дения (продукты бытовой химии, пестициды), п­риродные гепатотропные яды (афлатоксины).

Развитие ТПП не зависит от пути проникновения токсического вещества в организм человека (ингаляционного, парентерального, внутреннего). В зависимости от воздействующего фактора и его повреждающей силы ТПП может проявляться в форме массивного некроза гепатоцитов с развитием острой печеночной недостаточности либо в форме хронической интоксикации с постепенным нарастанием дегенеративных изменений в печени.

Острое ТПП протекает с ярко выраженной клинической картиной и характеризуется слабостью, лихорадкой, отсутствием аппетита, тошнотой, рвотой, нарушением гемостаза, желтухой, энцефалопатией, болезненностью в правом подреберье. В случаях развития веноокклюзионной болезни быстро формируются портальная гипертензия, асцит и наступает смерть [3].

Хроническое ТПП, как правило, в начальном периоде характеризуется бессимптомным или малосимптомным течением и медленно прогрессирует до развития печеночной недостаточности или даже цирроза печени с длительно сохранным ее функциональным состоянием или незначительными изменениями биохимических показателей. Желтуха, нарушения свертывания крови, энцефалопатия выявляются лишь спустя несколько месяцев или даже лет от момента воздействия токсического фактора. Такие поражения бывают обусловлены длительным приемом этанола, некоторыми лекарственными препаратами, такими, в частности, как витамин А, метотрексат, амиодарон, метилдофа и др.

Алкогольное поражение печени

В реальной клинической практике наиболее часто встречаются алкогольные поражения печени, риск развития которых увеличивается при приеме 40–80 г чистого этанола в день. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), допустимый уровень употребления абсолютного алкоголя в год на душу населения составляет 8 л. В 2011 г. Россия занимала четвертое место в мире по потреблению алкоголя (15,76 л), уступая по этому показателю только Молдавии, Чехии и Венгрии. К сожалению, ежегодно в нашей стране 75 200 человек умирает сразу же после принятия спиртного. При этом каждый литр выпитого алкоголя сверх указанного уровня уменьшает жизнь мужчин на 11 мес, а женщин – на 4. В большинстве же западноевропейских стран, в частности в Великобритании, Германии, Франции, годовое потребление спиртного достигает 13,5 л на человека [4].

Развитие алкогольной болезни печени (АБП) не зависит от типа спиртных напитков, и при расчете суточной дозы необходимо учитывать только общую концентрацию этанола. Факторами, способствующими развитию АБП, являются: пол (большая чувствительность женщин к этанолу), генетические факторы (высокая активность алкогольдегидрогеназы и низкая активность ацетальдегиддегидрогеназы), дефицит питания и микроэлементов (в частности цинка, селена), инфицирование гепатотропными вирусами (В и С), одновременный прием некоторых лекарственных препаратов (парацетамола, изониазида, ацетаминофена и др.), гепатотоксический эффект которых усиливается алкоголем [5, 6].

Основными клиническими формами алкогольного поражения печени являются [6]:

• стеатоз;
• острый алкогольный гепатит;
• хронический алкогольный гепатит;
• цирроз печени.

Диагностика АБП основывается на оценке анамнеза, клинической картины, данных лабораторных и морфологических исследований печени:

1. Тщательный сбор анамнеза, при анализе которого учитываются частота, количество и вид употребляемых алкогольных напитков. Для практического применения были предложены различные анкеты, наиболее известными из которых являются CAGE и AUDIT.
2. Клиника АБП зависит от формы и тяжести поражения печени. Заболевание может проявляться выраженной слабостью, анорексией, болевым синдромом, диспепсией, похуданием, желтухой, зудом кожи, потемнением мочи, обес­цвечиванием кала, лихорадкой. При тяжелых формах поражения могут развиться геморрагический синдром, почечная недостаточность, выраженная энцефалопатия. При осмотре больного нередко выявляются «малые» печеночные знаки (телеангиэктазии, пальмарная эритема), гинекомастия, контрактура Дюпюитрена, отечно-асцитический синдром, расширение подкожных вен брюшной стенки, гепатоспленомегалия.
3. При лабораторных исследованиях обнаруживают нейтрофильный лейкоцитоз, ускорение СОЭ, повышение показателей билирубина (в основном за счет прямой фракции), гипертранс­аминаземию (коэффициент де Ритиса превышает 2), увеличение активностей ферментов холестаза – γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение концентрации иммуноглобулина А. При тяжелом течении заболевания нарастают гипербилирубинемия, выявляются изменения в белковом спектре крови, увеличиваются показатели мочевины и креатинина. Однако каждый из этих парамет­ров изменяется с различной степенью выраженности, что зависит от формы и тяжести течения заболевания.
4. Для морфологической картины печени при АБП характерны: наличие баллонной и жировой дистрофии, тельца Мэллори, признаки фиброза с перисинусоидальным расположением волокон, лобулярной инфильтрации полиморфноядерными лейкоцитами, участки фокального некроза. Отмечается усиление отложения железа в печени, выявляемого при окраске по Перлсу. Цирроз печени, развивающийся сначала как микронодулярный, в дальнейшем может приобретать черты макронодулярного поражения.

Токсические повреждения печени, вызванные промышленными и бытовыми ядами

К бытовым и промышленным ядам, вызывающим поражение печени относят [1]:

• хлорированные углеводороды (хлористый метил, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан и др.);
• хлорированные нафталины и дифенилы (галовакс);
• бензол и его производные (нитробензол, толуол, тринитротолуол, анилин и др.);
• металлы и металлоиды (свинец, ртуть, золото, фосфор, мышьяк и др.).

Печень является основным органом детоксикации, где все эти вещества биотрансформируются гепатоцитами путем окисления (I фаза метаболизма).

С целью своевременного выявления этиологии заболевания печени и идентификации токсического фактора следует на основании анализа производственного процесса установить гепатотоксическое вещество, выявить аналогичные симптомы ТПП у других работников, тщательно проанализировать предшествующий анамнез больного, а также оценить клиническую картину и результаты лабораторного обследования.

Только учитывая все вышеуказанные факторы, можно установить причину заболевания и оказать эффективную помощь пациенту с ТПП.

Лекарственные поражения печени

Гепатотоксический эффект лекарственных средств (ЛС) может быть дозозависимым, т.е. проявляющимся при приеме большого количества того или иного препарата, и дозонезависимым, обусловленным идиосинкразией [7, 8]. Дозозависимый эффект характерен для лекарственного поражения печени, вызванного антидепрессантами, транквилизаторами, седативными, противоязвенными, гормональными препаратами, антибиотиками, туберкулостатиками, цитостатиками. Идиосинкразия развивается при применении нестероидных противовоспалительных средств, а также противодиабетических, диуретических, тиреостатических и антипаразитарных препаратов.

При токсическом действии ЛС может наблюдаться стеатоз или некроз гепатоцитов, а при поражении желчных протоков и канальцев – повреждение эпителия с развитием холестаза различной степени выраженности.

Совет международных научно-практических организаций (Councils for International Organizations of Medical Sciences – CIOMS) в зависимости от степени повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и ЩФ рекомендует выделять три типа медикаментозных поражений печени [9, 10]:

• гепатоцеллюлярный тип (АЛТ > 2N; ЩФ = N; АЛТ/ЩФ > 5N);
• холестатический тип (АЛТ – N; ЩФ > 2N; АЛТ/ЩФ < 5N);
• смешанный тип (АЛТ > 2N; ЩФ > 2N; АЛТ/ЩФ = 2–5N), где N – норма.

В большинстве случаев гепатотоксические эффекты реализуются изолированным повышением активности аминотрансфераз без отчетливых клинических проявлений или сопровождаются астеническим синдромом. Бессимптомное повышение уровня аминотрансфераз может наблюдаться при использовании таких ЛС, как изониазид, метилдопа, амиодарон. При повторном приеме перечисленных препаратов могут развиться тяжелые гепатиты со смертельным исходом.

Диагностика лекарственного поражения печени представляет собой сложную проблему. Предложены критерии, которые позволяют уточнить диагноз и подтвердить связь клинических проявлений с приемом ЛС. При этом следует учитывать:

• хронологию развития осложнений, поскольку время их появления после приема ЛС варьирует от нескольких дней (иногда часов) до нескольких недель и месяцев;
• регресс клинических признаков и нормализацию уровня аминотрансфераз после отмены лечения. Это довольно четкий диагностический признак. Период восстановления может быть длительным (более месяца);
• рецидив гепатотоксического эффекта после повторного введения препарата;
• исключение другой возможной этиологии поражения печени;
• мониторинг лабораторно-инструментальных исследований.

Острый и хронический гепатиты, вызываемые различными гепатотоксическими факторами, отличаются начальными проявлениями, динамикой течения и характером прогрессирования.

Патогенетические механизмы повреждения печени многообразны и универсальны, т.е. реализуются независимо от этиологического фактора. Для хронических повреждений печени, вызванных разными инициирующими агентами, характерно развитие цитолиза, воспалительной реакции с последующим прогрессированием фиброза. Конечным этапом патологического процесса в печеночной паренхиме является запуск гипоксического или свободнорадикального некробиоза с последующей клеточной гибелью [11]. К механизмам клеточной гибели в условиях гипоксии различного генеза (в т.ч. тканевой) относятся: дефицит энергии, ионный дисбаланс, накопление внутриклеточного кальция и дефицит ростовых факторов [11]. Разобщение окислительного фосфорилирования в дыхательной цепи в условиях гипоксического стресса или избыточной продукции активированных метаболитов кислорода приводит к уменьшению количества АТФ, что нарушает функционирование регуляторов ионного баланса, гарантирующих целостность мембранных структур. Накопление внутриклеточного кальция запускает ряд внутриклеточных катаболических каскадов, увеличивая образования свободных радикалов. Эти механизмы приводят к формированию мембранных пор и увеличению проницаемости в митохондриях, чему способствует и высвобождение цитохрома С из межмембранного пространства в цитозоль, что запускает митохондриальный механизм апоптоза.

Наиболее полные сведения о ТПП и степени его тяжести может дать морфологическое исследование печени.

Прогноз определяется наличием предшествующего заболевания печени, имеющего другую природу, длительностью контакта с токсическим веществом, тяжестью интоксикации, возрастом больного, наличием сопутствующих заболеваний (почек, легких, сердца).

Лечение токсических поражений печени

Основными задачами при лечении ТПП и их осложнений является выявление и устранение этиологического фактора, воздействие на основные патогенетические механизмы; конечная же цель – восстановление функциональной активности и морфологической целостности печени.

Среди ЛС, используемых для лечения заболеваний печени, можно выделить группу препаратов с гепатотропным действием, т.н. гепатопротекторов [12]. По мнению R. Preisig (2007), эти средства должны характеризоваться достаточно полной абсорбцией и наличием эффекта «первого прохождения» через печень; обладать выраженной способностью связывать или предупреждать образование высокоактивных гепатотоксических соединений; уменьшать воспаление; подавлять фиброгенез; стимулировать регенерацию печени; обладать естественным метаболизмом при патологии печени; участвовать в экстенсивной энтерогепатической циркуляции; не оказывать гепатотоксических эффектов [13].

В таблице представлена классификация ЛС с гепатопротективными свойствами.

Отдельную группу препаратов, названных «субстратами энергетического обмена» или «субстратными антигипоксантами», составляют антигипоксанты/антиоксиданты. Их действие носит неспецифический характер. Антигипоксанты восстанавливают пул внутриклеточных макроэргов (АТФ и ГТФ), уменьшают уровень активных метаболитов кислорода, что повышает эффективность терапии [14, 15].

Клиническая эффективность этих препаратов обеспечивается гепатопротекторной активностью, проявляющейся ослаблением выраженности синдрома цитолиза, холестаза, улучшением белково-синтетической функции печени, минимизацией мезенхимально-воспалительного синдрома, подав­лением процессов липопероксидации, стабилизацией ферментов первой линии антиоксидантной защиты, а также повышением физической активности, улучшением психического состояния и социальной активности больных.

Стабилизация мезенхимально-воспали­тельного синдрома обеспечивается увеличением альбуминовой фракции, снижением уровня γ-глобулинов, что минимизирует белковый дисбаланс. Подавление процессов липопероксидации и стабилизация антиоксидантного статуса реализуются нарастанием активности супероксиддисмутазы и стабилизации каталазы.

Сукцинатсодержащим антиоксидантом/антигипоксантом является Ремаксол. В его состав входят активные компоненты – янтарная кислота, рибоксин, никотинамид, метионин, а также электролиты – натрия хлорид, магния хлорид, калия хлорид и сольстабилизирующий агент N–метилглюкамин [16].

Янтарная кислота оказывает антигипоксическое (поддержание активности сукцинатоксидазного звена) и непрямое антиоксидантное действие (сохранение восстановленного глутатиона). Предполагается, что янтарная кислота может выступать как паракринный фактор, выделяемый поврежденными гепатоцитами (например, вследствие ишемии) и воздействовать на стелатные клетки (клетки Ито) через специфические G-сопряженные рецепторы (GPR91). Это приводит к их активации, что способствует усилению синтеза компонентов внеклеточного матрикса, процессов метаболизма и регенерации клеток печеночной паренхимы.

Никотинамид активирует зависимые от НАД ферментные системы, вследствие чего повышается активность синтетических процессов в гепатоцитах и улучшается их энергетическое обеспечение.

Метионин участвует в синтезе фосфолипидов – холина, лецитина и др. Кроме того, под влиянием метионинаденозилтрансферазы из метионина и АТФ в организме образуется адеметионин. Экспериментальные данные показали, что под влиянием Ремаксола увеличивается выработка эндогенного адеметионина в печени.

За счет рибоксина достигается увеличение содержания пуриновых нуклеотидов, необходимых для ресинтеза не только АТФ и ГТФ, но и вторичных мессенджеров (цАМФ и цГМФ), а также нуклеиновых кислот. Определенную роль в качестве антиоксиданта рибоксин может играть путем подавления активности ксантиноксидазы, что приводит к уменьшению синтеза высокоактивных форм и соединений кислорода.

Ремаксол в суточной дозе 400–800 мл вводится внутривенно капельно (40–60 капель в мин) в течение 3–12 дней, в зависимости от тяжести заболевания.

Клиническая эффективность Ремаксола

Активность, клиническая эффективность и безопасность компонентов, входящих в состав Ремаксола, доказаны в экспериментальных и клинических исследованиях, проведенных в нашей стране.

В 2010–2012 гг. было проведено сравнительное клиническое исследование эффективности адеметионита и Ремаксола у 130 больных с АБП и острым отравлением этанолом. Использование Ремаксола у таких пациентов приводило к улучшению клинической картины, что проявлялось в уменьшении продолжительности периода токсической энцефалопатии, снижении частоты развития и длительности алкогольного делирия. Абсолютный риск развития алкогольного делирия у больных, получавших адеметионин, составил 0,65 против 0,15 у пациентов, получавших Ремаксол, а относительный риск – 4,8 (>1). Это указывает на высокую вероятность возникновения делирия у больных, получавших адеметионин. Кроме того, на фоне терапии Ремаксолом отмечено уменьшение числа алкогольных психозов в сравнении с пациентами, принимавшими адеметионин. Начиная с 3-х суток применения Ремаксол также способствовал снижению уровня лактата в 1,4 раза, малонового диальдегида – в 1,5 раза, а отсутствие кетоновых тел в моче при его применении отмечено уже на 2-е сутки. При использовании Ремаксола наблюдается более выраженное уменьшение метаболических расстройств, что проявляется снижением уровня гипергликемии на фоне уменьшения уровня лактата, а также улучшением белковосинтетической функции печени (повышение уровней альбумина, фибриногена) и липидного обмена (снижение уровней триглицеридов, холестерина). На этом фоне зарегистрировано снижение цитолиза в 1,5 раза. В группе больных, получавших Ремаксол, выявлено значимое увеличение восстановленного глутатиона и глутатионпероксидазы – основных элементов системы антиоксидантной защиты. Положительная динамика увеличения содержания восстановленного глутатиона и глутатионпероксидазы подтверждает антиоксидантные свойства Ремаксола. Клиническая эффективность препарата проявилась и сокращением сроков пребывания больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии в 3,4 раза (с 22,3 до 6,2 сут), а также уменьшением общей продолжительности лечения [17].

Таким образом, применение Ремаксола позволяет уменьшить выраженность клинических проявлений и улучшить прогноз при острых отравлениях этанолом не только благодаря его гепатотропному действию, но и участию в коррекции метаболических расстройств.

В исследовании, проведенном в 2009 г., представлена оценка гепатопротекторной активности раствора Ремаксола у 92 больных туберкулезом органов дыхания на фоне проводимой специфической антибактериальной полихимиотерапии. В качестве препарата сравнения применяли 5% раствор глюкозы. Показано, что Ремаксол улучшает связывание непрямой фракции билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоците и увеличивает экскрецию прямого билирубина в желчь [18]. После курса терапии отмечено снижение активности АЛТ у 77,7% больных в основной группе на 45,5% от исходного уровня, а в группе сравнения – у 73,3% пациентов на 36%. Нормализация активности АСТ отмечалась у 38,8% больных в основной группе и у 33,3% пациентов в группе сравнения. Кроме того, препарат уменьшал активность ЩФ, ГГТП и содержание холестерина, что способствовало уменьшению выраженности синдрома холестаза. Таким образом, благодаря включению Ремаксола в комплексную терапию туберкулеза удалось избежать гепатотоксического воздействия и не потребовалось отмены противотуберкулезных препаратов.

Кроме того, эффективность Ремаксола была показана при проведении многоцентрового рандомизированного исследования, включавшего 494 человека с хроническими гепатитами В и С [19]. Дополнительное назначение Ремаксола позволило улучшить общее состояние больных, в 1,7 раза снизить частоту регистрации клинических симптомов в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (физиологический раствор) на фоне базовой терапии. Препарат также достоверно снижал уровень общего билирубина и его фракций.

Таким образом, в клинических исследованиях и при последующем применении в реальной практике показана и хорошая переносимость Ремаксола (частота побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, не превышала 0,3%), что позволяет расценивать препарат как высокоэффективный метаболический гепатопротектор для патогенетической терапии при различных поражениях печени.