The ability of torasemide from the standpoint of evidence-based medicine


M.Ye. Statsenko, S.V. Turkina

Volgograd State Medical University, Department of Internal Medicine of Pediatric and Dental Faculties, Volgograg
Torasemide – loop diuretic has high favorable pharmacodynamic properties. The article presents data on the clinical efficacy of torasemide in patients with chronic heart failure, arterial hypertension and patients with cirrhosis and ascites.

Каждый терапевт в ежедневной клинической практике сталкивается с необходимостью назначения препарата из группы диуретиков для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), артериальной гипертензией (АГ), а также отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени и почечной недостаточностью. Безусловно, диуретики – это гетерогенная группа препаратов, различающихся по механизму действия, фармакологическим свойствам и соответственно показаниям к назначению. При этом наиболее выраженным диуретическим эффектом обладают петлевые диуретики, поэтому именно их применение рекомендовано у пациентов с клинически выраженными проявлениями ХСН [1]. Хотя использование мочегонных препаратов не замедляет прогрессирование ХСН, оно способствует устранению симптомов, связанных с задержкой жидкости (периферические отеки, одышка, застой в легких). Согласно современным клиническим рекомендациям, применение торасемида при ХСН считается наиболее обоснованным по сравнению с другими диуретиками этого класса [1]. Что же позволило выделить этот препарат среди других петлевых диуретиков?

Эффективность торасемида подтверждена в крупных многоцентровых исследованиях [2–4]. Так, результаты сравнительного исследования эффективности торасемида и фуросемида с участием 234 пациентов с ХСН свидетельствовали о существенном снижении частоты повторных госпитализаций как по поводу ХСН (17% – торасемид, 32% – фуросемид), так и по причине других сердечно-сосудистых заболеваний (44% – торасемид, 59% – фуросемид). Длительность госпитализаций по поводу ХСН была ниже в группе торасемида (106 и 296 дней соответственно) [5]. В одном из самых крупных до настоящего времени исследований TORIC (TORasemide In Chronic heart failure), в которое были включены 1377 больных ХСН II–III функционального класса (ФК; NYНА), рандомизированных к приему торасемида (10 мг/ сут) или фуросемида (40 мг/ сут), а также других диуретиков, было показано, что терапия торасемидом была достоверно эффективней и позволяла улучшить ФК у пациентов с ХСН. Также в ходе исследования в группе пациентов, принимавших торасемид, была выявлена достоверно более низкая общая смертность (2,2 против 4,5% в группе фуросемида и других диуретиков; p<0,05). В целом исследование TORIC показало, что у больных ХСН терапия торасемидом по сравнению с фуросемидом или другими диуретиками ассоциируется со снижением общей, сердечно-сосудистой и внезапной смертности на 51,5, 59,7 и 69,9% соответственно [4]. Результаты исследования TORIC чрезвычайно важны с клинических позиций, поскольку демонстрируют способность торасемида положительно влиять на долгосрочный прогноз больных ХСН.

Обращает на себя внимание тот факт, что в группах пациентов, принимающих торасемид, значительно реже отмечалась гипокалиемия (например, в исследовании TORIC 12,9 против 17,9% в группе фуросемида и других диуретиков; р=0,013), что объясняется его способностью блокировать альдостероновые рецепторы в почечных канальцах. Антиальдостероновый потенциал торасемида столь высок, что, по данным H.A. Friedel и M.M. Buckley [6], даже длительное применении тиазидных диуретиков в комбинации с торасемидом не изменяет концентрацию калия, магния и кальция в плазме крови. А наблюдение за пациентами в исследованиях с титрованием дозы торасемида сопровождалось линейным повышением натрийуреза и диуреза, не приводя при этом к повышению экскреции калия [4, 6].

В многоцентровом рандомизированном сравнительном открытом исследовании ДУЭЛЬ-ХСН (Диувер против фУросемида: Эффектвность при лечении боЛЬных декомпенсированной Хронической Сердечной Недостаточностью) с участием 470 пациентов с декомпенсированной ХСН II–IV ФК показано, что торасемид в сравнении с фуросемидом лучше выводил ионы натрия, реже вызывал гипокалиемию и другие нежелательные явления [7].

Благодаря наличию свойств антагониста альдостерона, торасемид может оказывать существенное тормозящее действие на процессы, лежащие в основе дезадаптивного ремоделирования миокарда. Результаты 6-месячного рандомизированного исследования, в котором сравнивали эффекты торасемида и фуросемида у 50 больных ХСН II–III ФК, в группе пациентов, получавших фуросемид, гемодинамические, эхокардиографические и биохимические показатели не изменились, в то время как в группе больных, получавших торасемид, отмечалось достоверное уменьшение конечного диастолического размера левого желудочка (ЛЖ) и индекса массы миокарда ЛЖ [8]. При лечении торасемидом улучшились также допплерографические показатели диастолической функции ЛЖ, снизились плазменные концентрации мозгового натрийуретического пептида и альдостерона. Благоприятные эффекты торасемида зависели от дозы препарата и были более выраженными при его назначении в дозе 8 мг/сут по сравнению с дозой 4 мг/сут.

Антиальдостероновое действие торасемида является особенно важным, поскольку в соответствии с современными представлениями альдостерону отводится ключевая роль не только в развитии электролитных расстройств, но и в прогрессировании фибротических процессов в миокарде, в снижении его податливости, что приводит к появлению и прогрессированию как диастолической, так и систолической дисфункции сердца. Именно этот факт позволяет объяснять превосходство торасемида перед другими диуретиками по влиянию на течение заболевания и, возможно, прогноз больных ХСН. По данным Ф.Т. Агеева и соавт. (2013), сравнительная оценка клинической эффективности торасемида (Тригрим®, Польфарма АО, Польша) и фуросемида (ОАО «Мосхимфармпрепараты им. Н. А. Семашко») и их влияния на маркеры фиброза миокарда [9] показала безопасность и эффективность применения петлевых диуретиков торасемида и фуросемида в плане снижения среднего ФК и тяжести клинического состояния, повышения качества жизни пациентов с умеренной компенсированной ХСН (все р<0,05). При этом лишь прием торасемида сопровождался достоверным увеличением дистанции 6-минутного теста ходьбы, ростом сократимости ЛЖ, улучшением допплеровских показателей, тесно связанных с давлением наполнения ЛЖ (Е/ e') в сочетании со значительным снижением уровней мозгового натрийуретического пептида и альдостерона (все р<0,05). Терапия же фуросемидом ассоциировалась с достоверным ростом уровней маркера синтеза коллагена I типа, С-терминального пропептида проколлагена I типа, а также соотношения С-терминального пропептида проколлагена I типа и С-терминальный телопептида коллагена I типа (р<0,05). Улучшение механических свойств миокарда, в т.ч. за счет влияния на баланс миокардиального коллагена, приводит к дополнительному снижению давления наполнения ЛЖ. Для петлевых диуретиков способность прямо улучшать механические свойства миокарда описана только для торасемида. Исследование B. Lopez и соавт. (2004) с применением метода эндомиокардиальной биопсии показало способность торасемида уменьшать объемную фракцию миокардиального коллагена и уровня С-концевого пептида проколлагена I типа [10]. В последующем авторами было установлено, что прием торасемида сопровождается угнетением карбокситерминальной протеиназы проколлагена I типа – фермента, непосредственно участвующего в метаболическом каскаде, обусловливающем внеклеточное накопление коллагена I типа в миокарде, активируемое в т.ч. избытком альдостерона. На одной из экспериментальных моделей ХСН P. Veeraveedu и соавт. (2007) [11] показали уменьшение площади индуцируемого избытком альдостерона миокардиального фиброза, экспрессии профиброгенного моноцитарного хемоаттрактантного протеина I типа, коллагена III типа и альдостеронсинтазы в миокарде ЛЖ под действием торасемида.

В ряде исследований было показано, что в отличие от фуросемида торасемид не только уменьшает выработку альдостерона, но также препятствует его связыванию с соответствующими рецепторами [12], в т.ч. локально на уровне кардиомиоцитов [13].

Торасемид в низких дозах является эффективным антигипертензивным препаратом, который при приеме 1 раз в день вызывает длительное и равномерное снижение артериального давления (АД) на протяжении суток, что было продемонстрировано в нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [14–16]. В 12-недельном двойном слепом исследовании у 147 больных АГ торасемид в дозах 2,5–5 мг/сут по антигипертензивной активности достоверно превосходил плацебо [15]. Диастолическое АД нормализовалось у 46–50% больных, получавших торасемид, и у 28% больных группы плацебо. В сравнительных исследованиях торасемид, принимавшийся в дозе 2,5–5 мг 1 раз в день, по эффективности в лечении АГ не уступал хлорталидону и индапамиду [14, 16]. Следует отметить, что по данным суточного мониторирования АД антигипертензивное действие торасемида, который назначают 1 раз в день, сохранялось на протяжении всего интервала дозирования. Предполагается, что антигипертензивный эффект торасемида опосредуется, прежде всего, его влиянием на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Препарат блокирует индуцированную ангиотензином II продукцию альдостерона, уменьшает связывание альдостерона в тубулярных клетках почек, способствует уменьшению концентрации ионов кальция в гладких мышечных клетках сосудистой стенки через активацию Na+/Ca2+-насоса, обеспечивающего выведение ионов кальция в обмен на вход ионов натрия. В конечном итоге это приводит к расслаблению мышечных клеток, снижению чувствительности к вазоконстрикторным факторам (в первую очередь к ангиотензину II 1 типа). Кроме того, установлено, что торасемид ингибирует образование тромбоксана А2 и увеличивает высвобождение простациклина сосудистой стенкой [17, 18]. Доказаны прямые сосудистые эффекты торасемида, выражающиеся в достоверном увеличении вазодилатации как у здоровых волонтеров, так и у пациентов с АГ с помощью механизма, связанного с высвобождением оксида азота (NO), а также с блокирующим воздействием в отношении вазоконстрикторного действия эндотелина-1 [19].

Применение тиазидных диуретиков при нарушении функции почек ограничено из-за их низкой эффективности в качестве антигипертензивного средства в случае снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин (по клиренсу креатинина). Поэтому использование торасемида в лечении пациентов с АГ и хронической болезнью почек (ХБП) IIIa, IIIб и IV стадий может стать альтернативным методом, т.к. диуретическое и натрийуретическое действие данного препарата в меньшей степени зависит от СКФ, поскольку его транспорт к восходящей части петли Генле осуществляется в основном с током крови. Установлено, что фармакокинетические параметры торасемида не меняются не только при сохранной СКФ (ХБП I–II стадии), но и при значимом ее снижении. При ХБП препарат назначается в дозах до 100–200 мг/сут. Диуретический эффект торасемида при лечении больных с почечной недостаточностью является дозозависимым.

Важно отметить, что наличие антиальдостеронового эффекта у торасемида позволяет не только строго контролировать АД, но и замедлять прогрессирование поражений органов-мишеней, во многом опосредуемых именно избытком альдостерона, наблюдающимся при АГ.

У пациентов с АГ торасемид, в отличие от гидрохлоротиазида, является метаболически нейтральным препаратом. В исследовании G. Brunner и соавт. [20] применение торасемида в дозах 5–10 мг/сут в течение 6 мес у 3074 пациентов с АГ не приводило к изменению уровней глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, холестерина липопротеидов высокой плотности и калия. Это делает возможным использование торасемида у пациентов с АГ и сопутствующими сахарным диабетом (в стадии компенсации), гиперурикемией (но не подагрой), дислипидемиями под контролем соответствующих показателей в плазме крови и является существенным преимуществом перед другими, особенно тиазидными диуретиками.

В литературе имеются данные по сравнению фуросемида и торасемида у больных циррозом печени в стадии декомпенсации с развитием асцита. Анализ этих исследований показал, что препарат может служить более эффективной и безопасной альтернативой фуросемиду при лечении отечно-асцитического синдрома у больных декомпенсированным циррозом печени [21], что связано с тем, что торасемид индуцирует большие натрийурез и диурез в первый час после приема, чем фуросемид [22]. Сопоставление результатов 6-недельной терапии торасемидом (20 мг/сут) и фуросемидом (50 мг/сут) у больных с асцитом показало, что оба препарата оказывали сопоставимое влияние на массу тела, диурез и экскрецию мочевой кислоты, натрия и хлоридов, в то время как экскреция калия, кальция, неорганических фосфатов и магния была ниже в группе торасемида [23]. Начальной дозой торасемида для лечения больных циррозом печени с асцитом следует считать 10 мг/сут, но у некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 40 мг/ сут. Хотя торасемид метаболизируется преимущественно в печени, его фармакокинетические параметры при печеночной недостаточности существенно не изменяются, возможно лишь небольшое удлинение периода полувыведения препарата. Торасемид метаболизируется цитохромом Р450, чем объясняется отсутствие изменений его фармакокинетических свойств у пациентов с сердечной недостаточностью или хронической почечной недостаточности. При этом 75–80% торасемида выводится в виде метаболитов с мочой или другими путями, а оставшаяся часть выделяется в неизмененном виде. Наличие двух путей клиренса (почечного и печеночного) снижает риск кумуляции торасемида в случае нарушения функции почек (выводится печенью), а при циррозе печени повышается его выделение почками.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Клинические наблюдения и результаты рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что у больных ХСН длительно действующий петлевой диуретик торасемид более эффективно, чем короткодействующий диуретик фуросемид, ослабляет клинические проявления сердечной недостаточностью, улучшает функциональный статус, уменьшает потребность в повторных госпитализациях в связи с декомпенсацией ХСН и снижает общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых причин. Фармакоэкономический анализ показывает, что применение торасемида вместо фуросемида для длительного лечения больных ХСН не только более эффективно, но и более экономично.

В отличие от других петлевых и тиазидных диуретиков при длительном лечении торасемидом не требуется жесткий контроль содержания электролитов, мочевой кислоты, глюкозы и холестерина. Это позволяет значительно уменьшить стоимость антигипертензивной терапии, не проводя частых повторных биохимических исследований. Кроме того, стоимость терапии уменьшается благодаря тому, что при лечении торасемидом нет необходимости в добавлении калийсберегающих препаратов или солей калия.


Literature


  1. Mareev V.Yu., Ageev F.Т., Artyunov G.P., Koroteeva A.V., Masreev Yu.V., Ovchinnikov A.G., Belenkov Yu.N., Vasyuk Yu.A., Galyavich A.S., Garganeeva A.A., Gilyarevsky S.R., Glezer M.G., Drapkina O.M., Koziolova N.A., Kots Ya.I., Lopatin Yu.M., Martynov A.I., Moiseev V.S., Revishvili A.Sh., Sitnikova M,Yu., Skibitsky V.V., Sokolov Ye.I., Storozhakov G.I., Fomin I.V., Chesnikova A.I., Shlyakhto Ye.V. National guidelines of Society for Heart Failure, the Russian Society of Cardiology and the Russian Scientific Medical Society of Physicians about how to diagnose and treat heart failure (4th revision). Heart failure. 2013;7:379–472 (in Russian)
  2. Stauch M., Stiehl M. Controlled double blind clinical trial on the efficacy and tolerance of torasemide in patients with congestive heart failure. A multi-center study. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag Stuttgart. 1990;8:121–6.
  3. Noe L.L., Vreeland M.G., Pezzella S.M., Trotter J.P. A pharmaeco-nomical assessment of torasemide and furosemide in the treatment of patients with congestive heart failure. Clin. Ther. 1999;21:854–60.
  4. Cosin J., Diez J. TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. Eur. J. Heart Fail. 2002;4:507–13.
  5. Murray M.D., Deer M.M., Ferguson J.A., Dexter P.R., Bennett S.J., Perkins S.M., Smith F.E., Lane K.A., Adams L.D., Tierney W.M., Brater D.C. Open-label randomized trial of torsemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure. Am. J. Med. 2001;111(7):513–20.
  6. Friedel H.A., Buckley M.M. Torasemide. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential. Drugs. 1991;41(1):81–103.
  7. Mareev V.Yu., Vygodin V.А., Belenkov Yu.N. Diuretic therapy is effective oral doses of diuretics torasemide (Diuver) and furosemide in treating patients with acute exacerbation of chronic heart failure. (DUEL-KHSN). Heart failure. 2011;1:3–10 (in Russian)
  8. Kasama S., Toyama T., Hatori T., Sumino H., Kumakura H., Takayama Y., Ichikawa S., Suzuki T., Kurabayashi M. Effects of torasemide on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure. Heart. 2006;92(10):1434–40.
  9. Ageev F.T., Zhubrina E.S., Gilyarevsky R.S., Mareev V.Yu., Hoseva Ye.N., Goldshmid M.V., Deev A.D., Kotkina T.I., Lukin Yu.V., Malishevsky M.V., Masenko V.P., Rogozhkin Yu.A., Seredinin Ye.M., Sinitsinf I.I., Suslikov A.V., Titov V. N. Comparative efficacy and safety of prolonged use of torasemide and furosemide in patients with compensated heart failure. Effects on markers of myocardial fibrosis. Heart failure. 2013;14(2):3–8 (in Russian)
  10. Lopez B, Querejrta R, Gonzalez A., Sánchez E., Larman M., Diez J. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2004;43(11):2028–35.
  11. Veeraveedu P.T., Watanabe K., Ma M., Thandavarayan R.A., Palaniyandi S.S., Yamaguchi K., Suzuki K., Kodama M., Aizawa Y. Comparative effects of torasemide and furosemide in rats with heart failure. Biochem. Pharmacol. 2007;23:143–8.
  12. Uchida T., Yamanaga K., Nishikawa M., Ohtaki Y., Kido H., Watanabe M. Antialdosteronergic effect of torasemide. Eur. J. Pharmacol. 1991;205(2):145–50.
  13. Tsutamoto T., Sakai H., Wada A., Ishikawa C., Ohno K., Fujii M., Yamamoto T., Takayama T., Dohke T., Horie M. Torasemide inhibits transcardiac extraction of aldosterone in patients with congestive heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2004;44(11):2252–3.
  14. Spannbrucker N., Achhammer I., Metz P., Glocke M. Comparative study on the hypertensive efficacy of torasemide and indapamide in patiehts with essential hypertension. Drug Res. 1988;38:1:190–3.
  15. Achhammer I., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide. Drugs. 1991;41(Suppl 3):80–91.
  16. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension. Cardiovasc. Drug Ther. 1993;7(Suppl 1):63–8.
  17. Dunn C.J., Fittion A., Broglen R.N. Torasemide. Review of its pharmacology and therapeutic use. Drugs. 1995;49:121–42.
  18. Fortuno A., Muniz P., Ravassa S., Rodriguez J.A., Fortuño M.A., Zalba G., Diez J. Torasemide inhibits angiotensin II-induced vasoconstriction and intractllular calcium increase in the aorta of spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 1999; 34:138–43.
  19. De Berrazueta J.R., Gonzalez J.P., de Mier I., Poveda J.J., García-Unzueta M.T. Vasodilatory action of loop diuretics: A plethysmography study of endothelial function in forearm arteries and dorsal hand veins in hypertensive patients and controls.J. Cardiovasc. Pharmacol. 2007;49:90–5.
  20. Brunner G., Estrada E., Plesche L. Efficacy and safety of to-rasemide (5 to 40 mg o. d.) in the treatment of oedema in patients with hydrppically decompensated liver failure. Diuretics IV: Chemistry, Pharmacology and clinical Applications. Amsterdam: Excerpta Medica. 1993;4:27–30.
  21. Gentilini P., Laffi G., La Villa G., Carloni V., Foschi M., Romanelli R.G., Marra F. Torasemide in the treatment of patients with cirrhosis and ascites. Cardiovasc. Drugs Ther. 1993;7(Suppl 1):81–5.
  22. Gentilini P., La Villa G., Marra F., Carloni V., Melani L., Foschi M., Cotrozzi G., Quartini M., Chibbaro G., Tommasi A.C., Bernareggi A., Simoni A., Buzzelli G., Laffi G. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of torasemide and furosemide in patients with diuretic resistant ascites. J. Hepatol. 1996;25(4):481–90.
  23. Fiaccadori F., Pedretti G., Pasetti G., Pizzaferri P., Elia G. Torasemide versus furosemide in cirrhosis: a long-term, double-blind, randomized clinical study. Clin. Invest.1993;71(7):579–84.


About the Autors


Statsenko Mikhail Yevgenevich, MD, Professor, Vice-Rector on Scientific Work, Head of the Department of Internal Medicine of Pediatric and Dental faculties of Volgograd State Medical University. Address: 400131, Volgograd, 1 Pavshikh bortsov sq. Tel.: +78442385357. E-mail: mestatsenko@rambler.ru

Turkina Svetlana Vladimirovna, MD, Professor of the Department of Internal Medicine of Pediatric and Dental faculties of Volgograd State Medical University. Address: 400131, Volgograd, 1 Pavshikh bortsov sq.
Tel.: +78442385357. E-mail: turkinasv@rambler.ru


Similar Articles


Бионика Медиа