Сердечная недостаточность (СН), по современным данным, встречается у 1–2% взрослого населения. Она представляет собой многофакторное патофизиологическое состояние, началом которого обычно является повреждение сердца. Это состояние неуклонно прогрессирует ввиду формирования «порочных кругов» патогенеза – повреждения и ремоделирования сердца, уже вне основного причинного события [1]. Роль альдостерона в развитии СН, включая повреждение миокарда, не вызывает сомнений [2]. Будучи компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, он оказывает мощное влияние на задержку жидкости и образование отеков, на выведение калия и задержку натрия, на ремоделирование и склероз миокарда и сосудов; он действует на уровне генома клетки, как и другие стероидные гормоны. Альдостерон является медиатором т.н. кардиоренального синдрома, при котором ухудшение функции почек и сердца взаимоусиливается [3]. Данные современных исследований (А.А. Kritis и соавт., 2016) добавляют к известным патологическим эффектам альдостерона также быстрые негеномные механизмы [4]. Предположительно, G-белок-связанный негеномный рецептор альдостерона через протеинкиназу Сξ опосредует повышение проницаемости мембраны клеток сердца для натрия, приводя к отсрочиванию реполяризации и замедлению потенциала действия. Показана положительная связь концентрации альдостерона в плазме и длительности сокращения сердца. Кроме того, альдостерон способствует окислительному повреждению в клетках [4]. Подобные патофизиологические особенности делают альдостерон важнейшей мишенью терапии больных с инфарктом миокарда (ИМ) – событием, угрожающим развитием застойной СН.

Долгое время единственным блокирующим эффекты альдостерона препаратом был неселективный «калий-сберегающий диуретик» спиронолактон. В 2002 г. был одобрен к применению селективный антагонист рецепторов к альдостерону эплеренон. Основное его отличие от спиронолактона состоит в более высокой селективности к минералокортикоидным рецепторам по отношению к глюкокортикоидным, прогестероновым и андрогеновым. После перорального приема 100 мг в виде таблетки (независимо от приема пищи) биодоступность эплеренона составляет 69%, максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч и не зависит от дозы в диапазоне 10–100 мг; равновесная концентрация устанавливается через 2 дня. Выводится препарат на 2/3 через почки и на 1/3 через кишечник. Время полувыведения составляет 3–5 ч [5]. Одобренными официальными показаниями для применения эплеренона являются ИМ, с целью снижения сердечно-сосудистой смертности при снижении сократимости миокарда и клинических признаках застоя крово­обращения, и собственно хроническая СН (ХСН) с низкой систолической функцией [6]. В исследовании F. Zannad и соавт. (2011) показана роль эплеренона в лечении систолической ХСН. 2737 пациентов с ХСН II функционального класса по NYHA и фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) не более 35% были включены в группы плацебо и эплеренона 50 мг/сут [7]. Исследование пришлось прекратить досрочно ввиду явных преимуществ препарата перед плацебо: в течение 21 мес в среднем конечная точка (смерть или госпитализация в связи с СН) была достоверно чаще достигнута в группе плацебо [8].

Основным этиологическим фактором развития ХСН является ИМ. Альдостерон вносит основной вклад в эту взаимосвязь, ведя к дисфункции эндотелия коронарных артерий, дисфункции и фиброзу миокарда желудочков, способствуя, в том числе, внезапной смерти или повторным коронарным событиям [9]. Эплеренон интенсивно изучается у этой категории больных. Так, B.R. Palmer и соавт. (2008) измеряли уровень альдостерона в плазме после ИМ с подъемом сегмента ST. Образцы крови собирались в течение 24–96 ч после события. Медиана уровня альдостерона была 108 пмоль/л, только у 0,9% пациентов он был выше границы нормального диапазона (800 пмоль/л). Уровень альдостерона был достоверно взаимосвязан с уровнями адреналина, эндотелина-1, мозговых натриуретических пептидов – NT-proBNP и BNP (p<0,01). У пациентов с уровнем альдостерона в нижнем терциле был достоверно лучше прогноз жизни в течение 5-летнего наблюдения, чем при уровне в среднем и верхнем терцилях (p=0,023). Многофакторный анализ показал, что альдостерон был достоверным предиктором выживаемости. Особенно высокая летальность в сравнении с другими подгруппами больных наблюдалась среди пациентов с повышенными уровнями (больше медианы) альдостерона и NT-proBNP (39,8 против 4,8–25,3%; p=0,026). Авторы делают вывод, что уровень альдостерона после ИМ является достоверным предиктором выживания и госпитализаций по поводу СН в 5-летний период [10].

Исследование A.N. Rassi и соавт. (2013) было посвящено временным трендам использования антагонистов альдостерона после острого ИМ. Эти препараты рекомендованы к применению медицинскими ассоциациями. Так, в Европейских рекомендациях по ведению больных острым ИМ с подъемом сегмента ST эплеренон имеет показания уровня IB для назначения при фракции выброса ЛЖ ≤40% и наличии сахарного диабета (СД)/СН, отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности [11]. На практике, однако, их назначают недостаточно. Авторы проанализировали данные 81 570 пациентов после ИМ, из которых 13,8% была показана терапия антагонистами альдостерона. Из них препараты были назначены только 9,1% больным, причем степень назначения варьировала между 219 включенными в исследование стационарами от 0 до 40%. Факторами, которые способствовали назначению антагонистов альдостерона, были анамнез СД, СН, реваскуляризации коронарного русла, а также больший размер самого лечебного учреждения. Напротив, при анамнезе дисфункции почек и табакокурении наблюдалась тенденция к более редкому назначению препаратов этой группы. Важно отметить, что в период с 2006 г. по 2009 г. назначаемость антагонистов альдостерона достоверно выросла с 6,0 до 13,4% [12].

Собственно, показания к применению эплеренона после ИМ были сформулированы еще в 2003 г., после публикации результатов EPHESUS. Это наиболее известное исследование: проверка гипотезы о том, что раннее назначение эплеренона после острого ИМ будет полезно с точки зрения предотвращения развития СН. Всего в EPHESUS были включены 6632 пациента, рандомизированных на 3–14-й день после ИМ в группы эплеренона или плацебо+стандартная терапия в соотношении 1:1. Показано, что чем раньше был назначен препарат (<7 дней), тем ниже был риск смерти от общих причин (на 31%; p<0,0001) и внезапной сердечной смерти (на 34%; p<0,0001) по сравнению с группой плацебо. Более позднее начало приема эплеренона (≥7 дней) не влияло значимым образом на исходы. После многофакторного анализа эти данные были подтверждены [13].

Для изучения значения блокирования альдостерона в терапии ИМ в 2010 г. было запланировано исследование ALBATROSS. В качестве блокатора использовалась внутривенная инъекция 200 мг калия канреноата с последующим приемом спиронолактона по 25 мг/сут в течение 6 мес. Критерием включения в исследование был острый ИМ с подъемом сегмента ST в течение 72 ч от появления симптоматики вне зависимости от наличия симптомов СН [14]. На Европейском конгрессе кардиологов в Лондоне G. Montalescot (2015) представил результаты этого исследования. Согласно его докладу, несмотря на подведенную под исследование рациональную базу, в нем не удалось доказать преимуществ блокирования альдостерона при остром ИМ, когда еще не появились признаки СН [15]. Эти данные чрезвычайно важны при сопоставлении с результатами EPHESUS, поскольку ставят эплеренон при ИМ в положение препарата выбора вместо спиронолактона или другого блокатора рецепторов альдостерона.

По данным EPHESUS Р. Rossignol и соавт. (2012) провели анализ влияния эплеренона на функцию почек. Данные динамики расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) были доступны для 5792 пациентов за 24 мес наблюдения. Установлено, что в группе, получавшей эплеренон, снижение рСКФ составило -1,4±0,3, а в группе плацебо -1,3±0,4 мл/мин/1,73м2 (p<0,0001). В целом у 914 пациентов произошло снижение рСКФ на 20% в первый месяц: у 16,9 и 14,7% в группах эплеренона и плацебо соответственно (отношение шансов 1,15; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,02–1,30; р=0,017). При проведении многофакторного анализа было показано, что детерминировали ухудшение женский пол, возраст ≥65 лет, курение, фракция выброса ЛЖ <35%, сочетание эплеренона с петлевым диуретиком. Кроме того, вне зависимости от исходного уровня рСКФ и наличия в терапии эплеренона, само по себе снижение >20% было прогностически хуже. Авторы заключают, что эплеренон не ухудшает клинических исходов в связи с изменениями рСКФ [16].

Еще один ретроспективный анализ данных EPHESUS был посвящен значению наличия у участников исследования СД. J.H. O’Keefe и соавт. (2008) рассмотрели данные 1483 пациентов, у которых было это заболевание. Показано, что применение эплеренона у пациентов с острым ИМ и СД снижает абсолютный риск достижения первичной конечной точки – смерти или госпитализации по сердечно-сосудистым причинам. Абсолютное снижение риска было выше в подгруппе СД (-5,1%), чем без СД (-3%). Среди больных СД конечная точка достигалась у 28% пациентов в группе эплеренона и 35% в группе плацебо (p=0,007). Авторы заключают, что применение эплеренона снижает частоту неблагоприятных исходов у больных СД при остром ИМ с признаками систолической дисфункции ЛЖ [17].

Уровень калия может быть причиной неназначения или отмены препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему. Эплеренон – не исключение. В. Pitt и соавт. (2008) в рамках данных протокола EPHESUS исследовали уровни калия у участников исследования. Из анализа исключались те, чей уровень калия исходно был выше 5,0 мэкв/л. При получении пациентами стандартной терапии добавление эплеренона вело к повышению встречаемости гиперкалиемии (>5,5 мэкв/л) на 4,4%, выраженной гиперкалиемии (≥6,0 мэкв/л) на 1,6%, а также к снижению частоты гипокалиемии (<3,5 мэкв/л) на 4,7%. Предпосылками развития гиперкалиемии были СД, исходный уровень калия выше среднего (>4,3 мэкв/л), рСКФ ≤60 мл/мин/1,73м2, использование антиаритмических препаратов. Ни один из этих факторов сам по себе не оказывал неблагоприятного влияния на способность эплеренона предотвращать сердечно-сосудистые события и смерть. Рекомендуя препарат к применению, авторы отмечают важность контроля калия сыворотки крови [18].

Представляют интерес совсем недавно опубликованные результаты мета-анализа исследований антагонистов альдостерона в отношении внезапной сердечной смерти. Н.Н. Le и соавт. (2016) изучали данные 19 333 пациентов из 25 исследований после ИМ и при наличии ХСН. Если у пациентов имелась клинически выраженная недостаточность кровообращения, антагонисты альдостерона снижали риск внезапной смерти на 19% (отношение рисков (ОР) 0,81; 95% ДИ 0,67–0,98; р=0,03). После перенесенного ИМ снижение риска составляло 20% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,66–0,98; р=0,03). Ниже также были показатели госпитализаций и летальности от сердечно-сосудистых причин. Авторы делают заключение о высокой важности блокирования альдостерона после перенесенного ИМ и у пациентов с ХСН [19].

Среди антагонистов альдостерона эплеренон имеет целый ряд преимуществ. Появление селективного блокатора рецепторов к альдостерону стало своего рода революцией в терапии заболеваний, связанных с активацией ренин-ангиотензиновой системы. Селективность – качество, позволяющее избежать классических для спиронолактона побочных влияний на половую функцию, развития гинекомастии и мастодинии. Острый ИМ и связанный с ним риск развития СН являются важными показаниями для блокирования альдостерона. Как показано в статье, уже в первые 3-е суток после ИМ происходит увеличение уровня этого гормона (хотя и в пределах референтных значений), которое сопряжено с неблагоприятным долгосрочным прогнозом. Блокирование альдостерона именно в этот период способно существенно улучшить прогноз; спустя 7 суток и более положительный эффект нивелируется. Собственно, поэтому эплеренон и включен в Европейские рекомендации по лечению ИМ с подъемом сегмента ST как препарат выбора (класс рекомендации I) в случае наличия СД и/или СН и снижения фракции выброса ЛЖ ниже 40%. Потенциал этого препарата еще предстоит полностью раскрыть, и такая возможность стала более доступной после регистрации в России формы эплеренона Эспиро. Биологически эквивалентный дженериковый препарат Эспиро позволяет снять ношу высокой стоимости лечения с больных, которым приходится принимать по несколько зачастую дорогих лекарственных средств. Тем самым возможности врачей по лечению СН и ИМ расширяются, создавая новые пути в терапии этих тяжелых синдромов.