Эплеренон при инфаркте миокарда


И.Г. Гордеев, Е.О. Таратухин, Е.Т. Разумова

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», кафедра госпитальной терапии № 1 лечебного факультета, г. Москва
Статья посвящена вопросу применения антагонистов альдостерона у больных после острого инфаркта миокарда (ИМ). Проблема состоит в том, что, несмотря на явные показания к назначению, существует тенденция не применять эту группу препаратов. Среди них эплеренон – средство выбора, показавшее свое преимущество в многоцентровых рандомизированных исследованиях, в т.ч. по сравнению со спиронолактоном. Приводится обзор исследований, а также рассматриваются патофизиологические предпосылки применения эплеренона у больных ИМ.

Сердечная недостаточность (СН), по современным данным, встречается у 1–2% взрослого населения. Она представляет собой многофакторное патофизиологическое состояние, началом которого обычно является повреждение сердца. Это состояние неуклонно прогрессирует ввиду формирования «порочных кругов» патогенеза – повреждения и ремоделирования сердца, уже вне основного причинного события [1]. Роль альдостерона в развитии СН, включая повреждение миокарда, не вызывает сомнений [2]. Будучи компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, он оказывает мощное влияние на задержку жидкости и образование отеков, на выведение калия и задержку натрия, на ремоделирование и склероз миокарда и сосудов; он действует на уровне генома клетки, как и другие стероидные гормоны. Альдостерон является медиатором т.н. кардиоренального синдрома, при котором ухудшение функции почек и сердца взаимоусиливается [3]. Данные современных исследований (А.А. Kritis и соавт., 2016) добавляют к известным патологическим эффектам альдостерона также быстрые негеномные механизмы [4]. Предположительно, G-белок-связанный негеномный рецептор альдостерона через протеинкиназу Сξ опосредует повышение проницаемости мембраны клеток сердца для натрия, приводя к отсрочиванию реполяризации и замедлению потенциала действия. Показана положительная связь концентрации альдостерона в плазме и длительности сокращения сердца. Кроме того, альдостерон способствует окислительному повреждению в клетках [4]. Подобные патофизиологические особенности делают альдостерон важнейшей мишенью терапии больных с инфарктом миокарда (ИМ) – событием, угрожающим развитием застойной СН.

Долгое время единственным блокирующим эффекты альдостерона препаратом был неселективный «калий-сберегающий диуретик» спиронолактон. В 2002 г. был одобрен к применению селективный антагонист рецепторов к альдостерону эплеренон. Основное его отличие от спиронолактона состоит в более высокой селективности к минералокортикоидным рецепторам по отношению к глюкокортикоидным, прогестероновым и андрогеновым. После перорального приема 100 мг в виде таблетки (независимо от приема пищи) биодоступность эплеренона составляет 69%, максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч и не зависит от дозы в диапазоне 10–100 мг; равновесная концентрация устанавливается через 2 дня. Выводится препарат на 2/3 через почки и на 1/3 через кишечник. Время полувыведения составляет 3–5 ч [5]. Одобренными официальными показаниями для применения эплеренона являются ИМ, с целью снижения сердечно-сосудистой смертности при снижении сократимости миокарда и клинических признаках застоя крово­обращения, и собственно хроническая СН (ХСН) с низкой систолической функцией [6]. В исследовании F. Zannad и соавт. (2011) показана роль эплеренона в лечении систолической ХСН. 2737 пациентов с ХСН II функционального класса по NYHA и фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) не более 35% были включены в группы плацебо и эплеренона 50 мг/сут [7]. Исследование пришлось прекратить досрочно ввиду явных преимуществ препарата перед плацебо: в течение 21 мес в среднем конечная точка (смерть или госпитализация в связи с СН) была достоверно чаще достигнута в группе плацебо [8].

Основным этиологическим фактором развития ХСН является ИМ. Альдостерон вносит основной вклад в эту взаимосвязь, ведя к дисфункции эндотелия коронарных артерий, дисфункции и фиброзу миокарда желудочков, способствуя, в том числе, внезапной смерти или повторным коронарным событиям [9]. Эплеренон интенсивно изучается у этой категории больных. Так, B.R. Palmer и соавт. (2008) измеряли уровень альдостерона в плазме после ИМ с подъемом сегмента ST. Образцы крови собирались в течение 24–96 ч после события. Медиана уровня альдостерона была 108 пмоль/л, только у 0,9% пациентов он был выше границы нормального диапазона (800 пмоль/л). Уровень альдостерона был достоверно взаимосвязан с уровнями адреналина, эндотелина-1, мозговых натриуретических пептидов – NT-proBNP и BNP (p<0,01). У пациентов с уровнем альдостерона в нижнем терциле был достоверно лучше прогноз жизни в течение 5-летнего наблюдения, чем при уровне в среднем и верхнем терцилях (p=0,023). Многофакторный анализ показал, что альдостерон был достоверным предиктором выживаемости. Особенно высокая летальность в сравнении с другими подгруппами больных наблюдалась среди пациентов с повышенными уровнями (больше медианы) альдостерона и NT-proBNP (39,8 против 4,8–25,3%; p=0,026). Авторы делают вывод, что уровень альдостерона после ИМ является достоверным предиктором выживания и госпитализаций по поводу СН в 5-летний период [10].

Исследование A.N. Rassi и соавт. (2013) было посвящено временным трендам использования антагонистов альдостерона после острого ИМ. Эти препараты рекомендованы к применению медицинскими ассоциациями. Так, в Европейских рекомендациях по ведению больных острым ИМ с подъемом сегмента ST эплеренон имеет показания уровня IB для назначения при фракции выброса ЛЖ ≤40% и наличии сахарного диабета (СД)/СН, отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности [11]. На практике, однако, их назначают недостаточно. Авторы проанализировали данные 81 570 пациентов после ИМ, из которых 13,8% была показана терапия антагонистами альдостерона. Из них препараты были назначены только 9,1% больным, причем степень назначения варьировала между 219 включенными в исследование стационарами от 0 до 40%. Факторами, которые способствовали назначению антагонистов альдостерона, были анамнез СД, СН, реваскуляризации коронарного русла, а также больший размер самого лечебного учреждения. Напротив, при анамнезе дисфункции почек и табакокурении наблюдалась тенденция к более редкому назначению препаратов этой группы. Важно отметить, что в период с 2006 г. по 2009 г. назначаемость антагонистов альдостерона достоверно выросла с 6,0 до 13,4% [12].

Собственно, показания к применению эплеренона после ИМ были сформулированы еще в 2003 г., после публикации результатов EPHESUS. Это наиболее известное исследование: проверка гипотезы о том, что раннее назначение эплеренона после острого ИМ будет полезно с точки зрения предотвращения развития СН. Всего в EPHESUS были включены 6632 пациента, рандомизированных на 3–14-й день после ИМ в группы эплеренона или плацебо+стандартная терапия в соотношении 1:1. Показано, что чем раньше был назначен препарат (<7 дней), тем ниже был риск смерти от общих причин (на 31%; p<0,0001) и внезапной сердечной смерти (на 34%; p<0,0001) по сравнению с группой плацебо. Более позднее начало приема эплеренона (≥7 дней) не влияло значимым образом на исходы. После многофакторного анализа эти данные были подтверждены [13].

Для изучения значения блокирования альдостерона в терапии ИМ в 2010 г. было запланировано исследование ALBATROSS. В качестве блокатора использовалась внутривенная инъекция 200 мг калия канреноата с последующим приемом спиронолактона по 25 мг/сут в течение 6 мес. Критерием включения в исследование был острый ИМ с подъемом сегмента ST в течение 72 ч от появления симптоматики вне зависимости от наличия симптомов СН [14]. На Европейском конгрессе кардиологов в Лондоне G. Montalescot (2015) представил результаты этого исследования. Согласно его докладу, несмотря на подведенную под исследование рациональную базу, в нем не удалось доказать преимуществ блокирования альдостерона при остром ИМ, когда еще не появились признаки СН [15]. Эти данные чрезвычайно важны при сопоставлении с результатами EPHESUS, поскольку ставят эплеренон при ИМ в положение препарата выбора вместо спиронолактона или другого блокатора рецепторов альдостерона.

По данным EPHESUS Р. Rossignol и соавт. (2012) провели анализ влияния эплеренона на функцию почек. Данные динамики расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) были доступны для 5792 пациентов за 24 мес наблюдения. Установлено, что в группе, получавшей эплеренон, снижение рСКФ составило -1,4±0,3, а в группе плацебо -1,3±0,4 мл/мин/1,73м2 (p<0,0001). В целом у 914 пациентов произошло снижение рСКФ на 20% в первый месяц: у 16,9 и 14,7% в группах эплеренона и плацебо соответственно (отношение шансов 1,15; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,02–1,30; р=0,017). При проведении многофакторного анализа было показано, что детерминировали ухудшение женский пол, возраст ≥65 лет, курение, фракция выброса ЛЖ <35%, сочетание эплеренона с петлевым диуретиком. Кроме того, вне зависимости от исходного уровня рСКФ и наличия в терапии эплеренона, само по себе снижение >20% было прогностически хуже. Авторы заключают, что эплеренон не ухудшает клинических исходов в связи с изменениями рСКФ [16].

Еще один ретроспективный анализ данных EPHESUS был посвящен значению наличия у участников исследования СД. J.H. O’Keefe и соавт. (2008) рассмотрели данные 1483 пациентов, у которых было это заболевание. Показано, что применение эплеренона у пациентов с острым ИМ и СД снижает абсолютный риск достижения первичной конечной точки – смерти или госпитализации по сердечно-сосудистым причинам. Абсолютное снижение риска было выше в подгруппе СД (-5,1%), чем без СД (-3%). Среди больных СД конечная точка достигалась у 28% пациентов в группе эплеренона и 35% в группе плацебо (p=0,007). Авторы заключают, что применение эплеренона снижает частоту неблагоприятных исходов у больных СД при остром ИМ с признаками систолической дисфункции ЛЖ [17].

Уровень калия может быть причиной неназначения или отмены препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему. Эплеренон – не исключение. В. Pitt и соавт. (2008) в рамках данных протокола EPHESUS исследовали уровни калия у участников исследования. Из анализа исключались те, чей уровень калия исходно был выше 5,0 мэкв/л. При получении пациентами стандартной терапии добавление эплеренона вело к повышению встречаемости гиперкалиемии (>5,5 мэкв/л) на 4,4%, выраженной гиперкалиемии (≥6,0 мэкв/л) на 1,6%, а также к снижению частоты гипокалиемии (<3,5 мэкв/л) на 4,7%. Предпосылками развития гиперкалиемии были СД, исходный уровень калия выше среднего (>4,3 мэкв/л), рСКФ ≤60 мл/мин/1,73м2, использование антиаритмических препаратов. Ни один из этих факторов сам по себе не оказывал неблагоприятного влияния на способность эплеренона предотвращать сердечно-сосудистые события и смерть. Рекомендуя препарат к применению, авторы отмечают важность контроля калия сыворотки крови [18].

Представляют интерес совсем недавно опубликованные результаты мета-анализа исследований антагонистов альдостерона в отношении внезапной сердечной смерти. Н.Н. Le и соавт. (2016) изучали данные 19 333 пациентов из 25 исследований после ИМ и при наличии ХСН. Если у пациентов имелась клинически выраженная недостаточность кровообращения, антагонисты альдостерона снижали риск внезапной смерти на 19% (отношение рисков (ОР) 0,81; 95% ДИ 0,67–0,98; р=0,03). После перенесенного ИМ снижение риска составляло 20% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,66–0,98; р=0,03). Ниже также были показатели госпитализаций и летальности от сердечно-сосудистых причин. Авторы делают заключение о высокой важности блокирования альдостерона после перенесенного ИМ и у пациентов с ХСН [19].

Среди антагонистов альдостерона эплеренон имеет целый ряд преимуществ. Появление селективного блокатора рецепторов к альдостерону стало своего рода революцией в терапии заболеваний, связанных с активацией ренин-ангиотензиновой системы. Селективность – качество, позволяющее избежать классических для спиронолактона побочных влияний на половую функцию, развития гинекомастии и мастодинии. Острый ИМ и связанный с ним риск развития СН являются важными показаниями для блокирования альдостерона. Как показано в статье, уже в первые 3-е суток после ИМ происходит увеличение уровня этого гормона (хотя и в пределах референтных значений), которое сопряжено с неблагоприятным долгосрочным прогнозом. Блокирование альдостерона именно в этот период способно существенно улучшить прогноз; спустя 7 суток и более положительный эффект нивелируется. Собственно, поэтому эплеренон и включен в Европейские рекомендации по лечению ИМ с подъемом сегмента ST как препарат выбора (класс рекомендации I) в случае наличия СД и/или СН и снижения фракции выброса ЛЖ ниже 40%. Потенциал этого препарата еще предстоит полностью раскрыть, и такая возможность стала более доступной после регистрации в России формы эплеренона Эспиро. Биологически эквивалентный дженериковый препарат Эспиро позволяет снять ношу высокой стоимости лечения с больных, которым приходится принимать по несколько зачастую дорогих лекарственных средств. Тем самым возможности врачей по лечению СН и ИМ расширяются, создавая новые пути в терапии этих тяжелых синдромов.


Литература


  1. Tanai E., Frantz S. Pathophysiology of Heart Failure. Compr. Physiol. 2016;6(1):187–214.
  2. Rocha R., Stier C.T., Kifor I., Ochoa-Maya M.R., Rennke H.G., Williams G.H., Adler G.K. Aldosterone: a mediator of myocardial necrosis and renal arteriopathy. Endocrinology. 2000;141(10):3871–8.
  3. Scabbia E.V., Scabbia L. The cardio-renal syndrome (CRS). IJC Metabolic Endocrine. 2015;9:1-4.
  4. Kritis A.A., Gouta C.P., Liaretidou E.I., Kallaras K.I. Latest aspects of aldosterone action on the heart muscle. J. Physiol. Pharmacol. 2016;67(1):21–30.
  5. Соболева В.Н., Таратухин Е.О. Антагонисты минералокортикоидов: селективность дает новые возможности терапии сердечной недостаточности. Российский кардиологический журнал. 2015;1:104–6.
  6. Pitt B., Remme W., Zannad F., Neaton J., Martinez F., Roniker B., Bittman R., Hurley S., Kleiman J., Gatlin M. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 2003;348(14):1309–21.
  7. Zannad F., McMurray J. J. V., Drexler H., Krum H., van Veldhuisen D.J., Swedberg K., Shi H., Vincent J., Pitt B. Rationale and design of the Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF). Eur. J. Heart Fail. 2010;12(6):617–22.
  8. Zannad F., McMurray J.J., Krum H., van Veldhuisen D.J., Swedberg K., Shi H., Vincent J., Pocock S.J., Pitt B. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N. Engl. J. Med. 2011;364(1):11–21.
  9. Struthers A.D. Pathophysiology of heart failure following myocardial infarction. Heart. 2005;91 (Suppl. 2):14–6.
  10. Palmer B.R., Pilbrow A.P., Frampton C.M., Yandle T.G., Skelton L., Nicholls M.G., Richards A.M. Plasma aldosterone levels during hospitalization are predictive of survival post-myocardial infarction. Eur. Heart J. 2008;29(20):2489–96.
  11. Steg P.G., James S.K., Atar D., Badano L.P., Blömstrom-Lundqvist C., Borger M.A., Di Mario C., Dickstein K., Ducrocq G., Fernandez-Aviles F., Gershlick A.H., Giannuzzi P., Halvorsen S., Huber K., Juni P., Kastrati A., Knuuti J., Lenzen M.J., Mahaffey K.W., Valgimigli M., van’t Hof A., Widimsky P., Zahger D. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur. Heart J. 2012;33(20):2569–619.
  12. Rassi A.N., Cavender M.A., Fonarow G.C., Cannon C.P., Hernandez A.F., Peterson E.D., Peacock W.F., Laskey W.K., Rosas S.E., Zhao X., Schwamm L.H., Bhatt D.L. Temporal trends and predictors in the use of aldosterone antagonists post-acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2013;61(1):35–40.
  13. Adamopoulos C., Ahmed A., Fay R., Angioi M., Filippatos G., Vincent J., Pitt B., Zannad F. Timing of eplerenone initiation and outcomes in patients with heart failure after acute myocardial infarction complicated by left ventricular systolic dysfunction: insights from the EPHESUS trial. Eur. J. Heart Fail. 2009;11(11):1099–105.
  14. Beygui F., Vicaut E., Ecollan P., Machecourt J., van Belle E., Zannad F., Montalescot G. Rationale for an early aldosterone blockade in acute myocardial infarction and design of the ALBATROSS trial. Am. Heart J. 2010;160(4):642–8.
  15. Montalescot G. ALBATROSS Trial. 2015
  16. Rossignol P., Cleland J.G.F., Bhandari S., Tala S., Gustafsson F., Fay R., Lamiral Z., Dobre D., Pitt B., Zannad F. Determinants and consequences of renal function variations with aldosterone blocker therapy in heart failure patients after myocardial infarction insights from the eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study. Circulation. 2012;125(2):271–9.
  17. O’Keefe J.H., Abuissa H., Pitt B. Eplerenone improves prognosis in postmyocardial infarction diabetic patients with heart failure: results from EPHESUS. Diabetes Obes. Metab. 2008;10(6):492–7.
  18. Pitt B., Bakris G., Ruilope L.M., DiCarlo L., Mukherjee R. Serum potassium and clinical outcomes in the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS). Circulation. 2008;118(16):1643–50.
  19. Le H.H., El-Khatib C., Mombled M., Guitarian F., Al-Gobari M., Fall M., Janiaud P., Marchant I., Cucherat M., Bejan-Angoulvant T., Gueyffier F. Impact of aldosterone antagonists on sudden cardiac death prevention in heart failure and post-myocardial infarction patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Plos One. 2016;11(2):e0145958.


Об авторах / Для корреспонденции


Гордеев Иван Геннадьевич, д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова». Адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: (495) 375-12-30. E-mail: cardio-15@yandex.ru

Таратухин Евгений Олегович, к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова». Адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: (495) 375-12-30. E-mail: cardio03@list.ru

Разумова Екатерина Титовна, к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова». Адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: (495) 375-12-30


Похожие статьи


Бионика Медиа