Metformin: updated guidance and pleiotropic potential


I.V. Druk, Ye.A. Ryapolova

Omsk state medical university, Department of internal diseases and family medicine, Omsk
Metformin is one of the most prescribed and effective anti-diabetic drugs in the world, which provides additional benefits for patients with type 2 diabetes for the control of certain risk factors for cardiovascular diseases, reduce cardiovascular morbidity and mortality, reduce the risk of some forms of cancer. There is increasing evidence of a variety of biological pleiotropic effects of metformin (antioxidative, hypolipidemic, anti-inflammatory, anorectic effect, anti-atherosclerotic, antiproliferative), the clinical significance of which requires further study.

История метформина может быть прослежена от насчитывающего несколько веков использования в традиционной медицине растения Galega officinalis. G. officinalis (син. – козлятник, французская сирень) – первое описанное лекарственное растение с четким антидиабетическим действием [1]. Попытки клинического применения гуанидина (1918), которым богато растение, позже – изоамилена гуанидина (галегин), дигуанидина (синтолин А, синтолин Б) (1920-е гг.) оказались неудачными из-за сочетания очевидного сахароснижающего эффекта с выраженной токсичностью. С конца 20-х гг. вплоть до 50-х гг. прошлого века независимыми исследователями Германии и Франции синтезировались и активно изучались первые бигуаниды. В 1957–1958 гг. впервые были опубликованы результаты исследования эффектов метформина, буформина и фенформина. Фенформин и буформин, войдя в клиническую практику, обнаружили наиболее мощное сахароснижающее действие, но с конца 1970-х гг. их применение было прекращено в связи с очевидным риском развития лактацидоза [2]. С этого времени единственным клинически применяемым бигуанидом стал метформин (диметилбигуанид).

ПРИМЕНЕНИЕ МЕТФОРМИНА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА

Во всем мире метформин уже более 50 лет широко используется в качестве препарата первой линии для лечения пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа [3, 4]. Это эффективный пероральный антидиабетический препарат с эффектом снижения инсулинорезистентности (ИР) в печени и скелетных мышцах, угнетающий продукцию глюкозы печенью, повышающий периферический захват глюкозы, корректирующий гиперинсулинемию. Оптимально эффективная доза метформина составляет ≥1500 мг. Метформин адсорбируется в основном в 12-перстной и тощей кишке, его биодоступность при пероральном приеме составляет 50–60%. Метформин накапливается в печени в концентрации, примерно в 10 раз превышающей плазменную. Выводиться метформин через почки, не метаболизируясь; период полужизни препарата составляет около 5 ч.

Помимо антидиабетического, метформин имеет множество биологических эффектов: антиагрегационный, антиоксидативный, гиполипидемический (влияние на общий холестерин, холестерин липопротеидов высокой и низкой плотности, триглицериды), противовоспалительный, анорексигенный, антиатеросклеротический, эффект снижения уровня конечных продуктов гликирования, антипролиферативный и др. Механизм его действия до сих пор не вполне ясен. Общепризнано, что антигипергликемическое действие метформина – комплексное и многофакторное и, вероятно, в основном связано с преходящим ингибированием комплекса I митохондриальной дыхательной цепи, что ведет к повышению коэффициента АМФ/АТФ и активации АМФ-киназы. Последнее сопровождается множеством эффектов на уровне клетки, ткани, органа и организма в целом, учитывая биологические последствия снижения активности АМФ-киназы (табл. 1).

Метформин-ассоциированная активация АМФ-киназы переводит клетку из анаболического в катаболическое состояние с угнетением синтеза глюкозы, липидов и белка, увеличением окисления жирных кислот и глюкозы [5]. Хотя АМФ-киназа на сегодняшний день – основная мишень клеточного действия метформина, метаболические эффекты препарата могут быть независимы от АМФ-киназного механизма [6].

Традиционно печень рассматривается как ключевой орган в противодиабетическом действии метформина. Вместе с тем последнее время все больше обсуждаются кишечные эффекты препарата, именно им, возможно, принадлежит главенствующая роль в реализации его гипогликемического действия, тем более что основным «резервуаром» метформина является именно кишечник, где концентрация препарата в 300 раз выше, чем в плазме крови [7]. Установлено, что метформин опосредованно повышает глюкозозависимую секрецию инсулина через повышение секреции глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) L-клетками кишечника и, возможно, также путем снижения деградации ГПП-1 [7–9]. Кроме того, в экспериментах на животных было показано, что метформин снижает абсорбцию глюкозы в кишечнике, увеличивает продукцию лактата энтероцитами, усиливает метаболизм желчных кислот и влияет на состав кишечной микробиоты [10, 11].

Выраженность сахароснижающего эффекта метформина сопоставима с таковой препаратов сульфонилмочевины, но в отличие от последних применение метформина характеризуется низким риском гипогликемии, снижения функции почек, развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и гепатоцеллюлярной карциномы [12–14].

Сердечно-сосудистые плейотропные эффекты метформина в группе пациентов с СД 2 типа впервые были обнаружены при анализе результатов исследования UKPDS (n=342): у пациентов с СД 2 типа и ожирением метформин достоверно снижал частоту случаев инфаркта миокарда на 39%, коронарной смерти на 50% и смерти от всех причин на 36%. Десятилетний период наблюдения после завершения исследования показал, что среди пациентов, получавших метформин, частота инфаркта миокарда и смерти от всех причин была достоверно ниже (на 33%). В исследовании PRESTO также было показано, что метформин достоверно снижает частоту любых клинически значимых неблагоприятных событий (на 28%), инфаркта миокарда (на 69%) и смертность от всех причин (на 61%). В дальнейшем множество рестроспективных анализов баз данных, как и некоторые небольшие проспективные исследования, подтвердили потенциал метформина в отношении снижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 типа с различным (низким или высоким) сердечно-сосудистым риском, ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью [15, 16]. Недавно опубликованный мета-анализ также продемонстрировал, что лечение метформином пациентов с СД 2 типа ассоциировано со снижением сердечно-сосудистой смертности в сравнении с любыми другими антидиабетическими средствами и плацебо [17]. Метформин показал способность достоверно снижать риск развития фибрилляции предсердий у пациентов с СД 2 типа [18].

На сегодняшний день широко обсуждаемые потенциальные плейотропные (не связанные со снижением уровня глюкозы крови) механизмы кардиопротективных эффектов метформина включают: снижение уровня метилглиоксаля (гликирующий реагент), секреции липопротеидов очень низкой плотности, уровня триглицеридов и постпрандиальной липемии; коррекцию эндотелиальной дисфункции; снижение уровня ингибитора активатора плазминогена I; улучшение фибринолиза; снижение массы тела (на 2–3 кг); уменьшение продукции моноцитами ФНО-α и тканевого фактора, ингибирование дифференцировки моноцитов в макрофаги (компонент противовоспалительного и антиатеросклеротического эффекта); обратимое снижение агрегации тромбоцитов; снижение продукции активных форм кислорода вследствие ингибирования протеинкиназы С; повышение активности супероксиддисмутазы [15, 19–21].

Таким образом, можно уверенно говорить о том, что метформин не имеет неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов у пациентов с СД 2 типа, может позитивно влиять на некоторые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и способен снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [15].

Согласно результатам недавних исследований, помимо кардиопротективных эффектов у пациентов с СД 2 типа, метформин может оказывать долгосрочный защитный эффект против нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона [22], снижать риск развития глаукомы [23] и некоторых форм рака [20].

ПЕРЕНОСИМОСТЬ, БЕЗОПАСНОСТЬ, ОГРАНИЧЕНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ МЕТФОРМИНА

Наиболее распространенными побочными эффектами метформина являются гастроинтестинальные – диарея, тошнота, рвота, металлический привкус во рту, вздутие живота, метеоризм и анорексия. Длительная терапия метформином дозозависимо ассоциирована с развитием дефицита витамина В12 у 5,6–36% пациентов [24]. Предположительные механизмы развития метформин-ассоциированного дефицита В12: индуцированное препаратом снижение секреции желчных кислот, приводящее к избыточному бактериальному росту в тонкой кишке, что в свою очередь ведет к увеличению связывания бактериями комплекса «внутренний фактор–В12» и снижению кишечной абсорбции В12; уменьшение секреции внутреннего фактора; снижение кишечной абсорбции В12 вследствие антагонизма метформина и кальций-зависимых рецепторов к комплексу «внутренний фактор–В12» на клетках подвздошной кишки [25].

Наиболее серьезным побочным эффектом метформина считается молочнокислый ацидоз (лактацидоз). Ранее, учитывая риск лактацидоза, применение метформина значительно ограничивалось у пациентов со снижением функции почек, сердечной недостаточностью, при применении контрастных веществ. Сегодня взгляд на эту проблему существенно изменился. В актуальном систематическом обзоре 347 исследований не было выявлено различий в частоте развития фатального и нефатального лактацидоза на фоне приема метформина и препаратов сравнения с компараторами [26]. Более того, в наиболее «угрожаемых» подгруппах больных СД 2 типа (пациенты палат интенсивной терапии, с хронической болезнью почек) не было обнаружено участия метформина в развитии лактцидоза [27, 28]. Также метформин продемонстрировал значимое снижение смертности среди пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) 30–60 мл/мин/1,73 м2 без повышения уровня лактата [29]. В итоге совокупность имеющихся на сегодняшний день данных касательно метаболической безопасности метформина существенном образом изменила тактику его назначения. В частности, Американская диабетическая ассоциация, Европейская ассоциация по изучения диабета, как и FDA, имеют единую обновленную позицию относительно применения метформина у пациентов с хронической болезнью почек:

  • перед началом терапии оценить рСКФ (допустимый нижний порог для старта терапии метформином – 45 мл/мин/1,73 м2);
  • не рекомендуется начинать применение метформина у пациентов с рСКФ 30–45 мл/мин/1,73 м2;
  • метформин противопоказан при рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2;
  • метформин надо отменить, если на фоне терапии рСКФ снизилось <30 мл/ мин/1,73 м2;
  • при снижении рСКФ <45 мл/мин/1,73 м2 на фоне приема метформина необходимо оценить преимущества и риск продолжения лечения [30].

Установлено также, что частота контраст-индуцированной нефропатии у пациентов с СД, получающих метформин, достаточно низкая: от 0% у лиц без предшествующей почечной недостаточности до 4,7% у пациентов с почечной недостаточностью [31]. В этой связи с 2015 г. Американский колледж радиологии рекомендует новые подходы к применению метформина на фоне процедур с использованием контрастных веществ (табл. 2).

Вне контекста безопасности метформина следует отметить, что при осуществлении визуализирующих процедур препарат интенсивно увеличивает поглощение фтордезоксиглюкозы (ФДГ) в толстой и, в меньшей степени, тонкой кишке, что ограничивает диагностические возможности позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии с применением ФДГ и может маскировать первичные или метастатические желудочно-кишечные злокачественные опухоли. В связи с этим у онкологических больных рекомендуется прекращать прием метформина за 48 ч до начала сканирования (ФДГ-ПЭТ/КТ) с целью оптимизации чувствительности метода для обнаружения злокачественных новообразований [33].

Очевидно, что у пациентов с сердечной недостаточностью применение метформина также безопасно и может предоставлять дополнительные преимущества в виде снижения смертности и риска повторных госпитализаций [16]. Данные о повышении риска лактацидоза на фоне приема метформина не подтверждаются, он безопасен в т.ч. у пациентов со сниженной фракцией выброса и должен быть препаратом первого выбора при условии сохраненных функций почек и печени [34, 35].

На сегодняшний день метформин по-прежнему противопоказан кормящим и беременным женщинам, при кетоацидозе, печеночной недостаточности или злоупотреблении алкоголем, в условиях тяжелой тканевой гипоксии (например, при инфаркте миокарда или сепсисе).

ПРИМЕНЕНИЕ МЕТФОРМИНА У ПАЦИЕНТОВ БЕЗ Сахарного диабета

Клинические применение метформина у пациентов без СД наиболее обсуждаемо при ожирении, СПКЯ, НАЖБП и раке.

Ожирение. Общеизвестно, что у пациентов с СД 2 типа метформин может способствовать снижению массы тела на 2–3 кг за счет жировой ткани [36]. Несколько исследований было посвящено изучению эффекта снижения массы тела при использовании метформина у пациентов с избыточной массой тела без нарушений углеводного обмена. Результаты систематического анализа 5 нерандомизированных клинических исследований без плацебо-контроля (первичная конечная точка – снижение массы тела) показали ассоциацию терапии метформином со снижением массы тела на 2,9–9,0 кг [37]. В 6-месячном исследовании случай–контроль среди пациентов с индексом массы тела ≥27 кг/м2 и уровнем гликированного гемоглобина 5,6% снижение массы тела составило в среднем 5,8±7,0 кг при отсутствии развития случаев гипогликемии. При этом около 20% пациентов, получавших метформин, не отметили снижения массы тела [38]. Безусловно, необходимы дополнительные исследования, чтобы достоверно подтвердить влияние (умеренное) метформина на массу тела у пациентов без СД 2 типа.

Синдром поликистозных яичников. СПКЯ – наиболее распространенная эндокринная патология, имеющая репродуктивные, метаболические и психологические проявления и поражающая 6–21% женщин репродуктивного возраста [39]. Несмотря на фенотипическую гетерогенность СПКЯ, большинство женщин имеют ту или иную степень ИР, избыточную массу тела и, в части случаев, СД 2 типа. Точный патогенез СПКЯ до сих пор в точности не установлен, и, как следствие, нет единого долгосрочно эффективного метода лечения заболевания. Метформин используется в лечении СПКЯ с 1994 г. Позитивные эффекты метформина при СПКЯ (снижение продукции андрогенов яичниками, улучшение секреции лютеинизирующего гормона, метаболической функции эндометрия и репродуктивных исходов) связывают с его способностью повышать экспрессию мРНК белка транспортера глюкозы (GLUT 4), уровень которого, как показывают исследования, снижается при СПКЯ [40]. У пациенток с СПКЯ метформин уменьшает гирсутизм и акне [41], способствует снижению массы тела. По данным систематического обзора, включающего 12 рандомизированных клинических исследований женщин с СПКЯ, метформин достоверно снижает индекс массы тела в сравнении с плацебо [42]. По данным недавнего исследования, метформин в монотерапии или в сочетании с комбинированными оральными контрацептивами (КОК) снижает у пациенток с СПКЯ без СД 2 типа массу тела в отличие от монотерапии КОК: на фоне монотерапии метформином медиана снижения массы тела через 12 мес лечения составила 3 кг, при его сочетании с КОК – 1,9 кг, в то время как среди женщин, получавших монотерапию КОК, наблюдалось увеличение массы тела на 1,2 кг [43].

В соответствии с текущими рекомендациями, метформин должен применяться при СПКЯ в сочетании с СД или нарушением толерантности к глюкозе, в т.ч. у подростков. Кроме того, он может использоваться у женщин с нарушениями менструального цикла как препарат второго выбора при непереносимости гормональных контрацептивов, а также как адъювантная терапия бесплодия у женщин с СПКЯ, участвующих в процедурах экстракорпорального оплодотворения, для профилактики синдрома гиперстимуляции яичников [44].

Неалкогольная жировая болезнь печени. НАЖБП поражает около 30% взрослых людей в общей популяции и до 60–80% пациентов с СД и ожирением, в течение 10 лет она в 20–25% случаев прогрессирует с развитием цирроза печени, который, в свою очередь, в некоторых случаях может приводить к развитию гепатоцеллюлярной карциномы, повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний и у пациентов без исходных нарушений углеводного обмена повышает риск СД. Четкая ассоциация НАЖБП и СД позволяет рекомендовать обязательный активный скрининг СД cреди пациентов с НАЖБП, а в группе пациентов с СД – обязательный мониторинг уровня ферментов печени для выявления прогрессирования заболевания [45]. Патогенез вирус-негативной НАЖБП мультифакториален, включает множество механизмов. Учитывая, что при этом ИР отдают ключевую роль как первому «удару» («hit»), приводящему к жировой инфильтрации печени (гипотеза «two hits»), применение инсулиносенситайзеров представляется вполне оправданным. В соответствии с текущими данными у пациентов с СД 2 типа метформин, в отличие от препаратов сульфонилмочевины и инсулина, не ассоциируется с развитием НАЖБП и/или риском ее прогрессирования [13]. Тем не менее результаты мета-анализов рандомизированных клинических исследований продемонстрировали позитивные эффекты метформина у пациентов с НАЖБП в отношении массы тела, контроля гликемии, уровня липидов, артериального давления, С-реактивного белка, ИР, но не улучшение гистологической картины печени. В целом доказательств гистологической эффективности метформина при НАЖБП недостаточно, и на сегодняшний день он, в отличие от пиоглитазона, не рекомендуется для пациентов с НАЖБП [45, 46]. В соответствие с актуальными российскими рекомендациями метформин может применяться при неалкогольном стеатогепатите у детей в дозе 1000 мг/сут [46].

Вместе с тем следует отметить накапливающиеся в группе пациентов с циррозом печени данные о безопасности препарата, его эффекте снижения смертности и профилактическом потенциале в отношении развития гепатоцеллюлярной карциномы [14, 47].

Злокачественные новообразования. Нарастает количество исследований, демонстрирующих связь лечения метформином (относительно других антидиабетических средств) со снижением риска развития различных форм рака и ассоциированной смертности. Так, применение метформина коррелировало со снижением заболеваемости несколькими типами рака, включая рак молочной железы, простаты, поджелудочной железы и гепатоцеллюлярную карциному [51]. По современным представлениям, антипролиферативная, химиопрофилактическая и химиотерапевтическая активность метформина объясняется ослаблением инсулин/ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста 1) – опосредованного сигнального пути; ингибированием митохондриального комплекса I окислительного фосфорилирования; активированием митоген-активируемой протеинкиназы, что ведет к ингибированию mTOR (протеинкиназа, регулирующая клеточный рост и пролиферацию); уменьшением продукции эпидермального фактора роста; повышением противо­опухолевого иммунитета [51, 52]. Безусловно, адъювантная роль метформина должна быть оценена в будущих рандомизированных клинических исследованиях II фазы в специфических группах больных, что позволит трансформировать новые данные об этом «старом» препарате в рекомендации для практического применения [26].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Метформин – один из самых назначаемых противодиабетических препаратов с многокомпонентным органным и системным действием, эффективно и долгосрочно контролирующий уровень глюкозы крови и предоставляющий дополнительные преимущества пациентам с СД 2 типа в отношении контроля некоторых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (избыточная масса тела, дислипидемия, ИР и состояния, ассоциированные с ней), снижения сердечно-сосудистой смертности, риска некоторых форм рака. Возможности применения метформина при СПКЯ у взрослых и подростков, при НАЖБП у детей закреплены в актуальных клинических рекомендациях. В остальном же значительный потенциал плейотропных эффектов препарата в области онкологии, неврологии, офтальмологии, антивозрастной медицины требует дальнейшего изучения.


About the Autors


Druk Inna Viktorovna, MD, associate professor, Department of internal diseases and family medicine, Omsk state medical university. Address: 644009, Omsk, 12 Lenin St. Tel.: +73812236700. E-mail: drukinna@yandex.ru

Ryapolova Yelena Aleksandrovna, PhD, assistant professor, Department of internal diseases and family medicine, Omsk state medical university. Address: 644009, Omsk, 12 Lenin St. Tel.: +73812236700. E-mail: osma-genpract@yandex.ru© Коллектив авторов, 2016


Similar Articles


Бионика Медиа